Заняття 12

Заняття 12. Захворювання гіпоталамо-гіпофізарної системи у дітей.

 

      Недостатність кори надниркових залоз поділяють на гостру та хронічну.

     ГОСТРА НЕДОСТАТНІСТЬ КОРИ НАДНИРНИКОВИХ ЗАЛОЗ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

    Визначення.

Гостра  надниркова недостатність – тяжкий синдром, що виникає  внаслідок різкого зниження або повного виключення функції надниркових залоз.

      Етіологія та патогенез.

 Гостра недостатність кори наднирнирникових залоз може бути ускладненням первинної або вторинної хронічної недостатності внаслідок неадекватної замісної терапії, зниження дози або відміни глюкокортикостероїдів, стресових ситуацій (інфекції, травми, операції, значне фізичне навантаження, зміна клімату та ін.).

    Розвиток  аддисонічного кризу іноді може бути першим проявом захворювання при латентній або недіагностованій хворобі Адісона, синдромі Шмідта.

      Гостра  надниркова недостатність може розвиватися і без попереднього патологічного процесу в надниркових залозах.

     Первинна гостра недостатність кори надниркових залоз (синдром Уотерхауса-Фрідеріксена) може бути спричинена гострим тромбозом або емболією судин надниркових залоз, крововиливом в них під час ускладнених пологів, спостерігається при менінгококовій (класичний варіант), пневмококовій або стрептококовій бактеріємїї, скарлатині, дифтерії, ураженні вірусом поліомієліту, грипу, застосуванні антикоагулянтів.

    Синдром Уотерхауса-Фрідеріксена трапляється в будь-якому віці. У новонароджених найбільш частою причиною апоплексії надниркових залоз є пологова травма та інфекційно-токсичні фактори. Гостра недостатність надниркових залоз нерідко є причиною блискавичної смерті новонароджених.

      Гострі крововиливи в надниркові залози трапляються при різних стресах, великих операціях, травмах, септичних станах, значних опіках, лікуванні препаратами АКТГ, у хворих на СНІД. В подібних випадках можуть виникати як гострі інфаркти, так і різке зниження секреції гормонів кіркової речовини надниркових залоз.

       Згідно з теорією загального адаптаційного синдрому при тривалому впливі несприятливих факторів розвивається стадія виснаження, яка супроводжується морфологічними змінами в кірковій речовині та зниженням функції надниркових залоз (Сельє, 1960). Ці механізми розвитку гострої недостатності надниркових залоз слід враховувати при тяжких соматичних захворюваннях, септичних станах, великих травмах, складних хірургічних втручаннях та інших стресових факторах.

     Функція кори надниркових залоз знижується при тяжких гнійних захворюваннях, туберкульозі легень, виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, злоякісних пухлинах, вадах серця тощо.

     Гостра надниркова недостатність може ускладнювати деякі системні захворювання (СЧВ, вузликовий періартеріїт тощо) внаслідок крововиливу в надниркові залози або тромбозу центральної надниркової вени та емболії множинних дрібних артеріальних судин надниркових залоз.

      Гостра недостатність надниркових залоз розвивається при природженому порушенні ферментних систем в них, або зміненні чутливості до АКТГ відповідних надниркових структур. Внаслідок дефекту ферменту 21-гідроксилази, який спостерігається при природженій дисфункції кори надниркових залоз (особливо сільвтрачаючій формі), розвивається дефіцит глюко- та мінералокортикоїдів, що супроводжується вираженими метаболічними порушеннями.

     Розвиток гострої надниркової недостатності можливий при гіпоталамо-гіпофізарній недостатності, тяжких формах дифузного токсичного зоба, особливо при стресах. Досить велику групу з підвищеним ризиком її розвитку складають хворі, які тривало лікувалися кортикостероїдами з приводу неендокринних захворювань. При тривалому застосуванні глюкокортикоїдних препаратів у таких хворих функція гіпоталамо- гіпофізарно-надниркової  системи знижується, і може виникнути гостра надниркова недостатність, особливо при дії стресових факторів (інфекція, травми, операція тощо).

     Крім того, при швидкій відміні гормонів при тривалому їх застосуванні виникає синдром відміни з клінікою гострої наднирникової недостатності. Остання постійно загрожує хворим після двобічної адреналектомії з приводу хвороби Іценка-Кушинга та інших станів, особливо після тотальної адреналектомії. Гостра  недостатність  надниркових залоз розвивалася і після однобічної адреналектомії.

     Навіть старанно підібрана доза замісної терапії кортикостероїдами може виявитися недостатньою, і при незначних провокуючих факторах, тим більше операціях, травмах тощо, слід очікувати виникнення гострої надниркової недостатності. Ризик її розвитку зростає при неадекватній замісній терапії.

      Рідкісною причиною гострої недостатності надниркових залоз є природжена надниркова ареактивність. Синдром був описаний ІІІепардом та співавт. в 1959 році, розвивається у ранньому віці і   характеризується неповноцінною секреторною реакцією наднирникових залоз на ендогенну стимуляцію АКТГ. Під дією провокуючих  факторів, іноді спонтанно може розвинутися гостра надниркова недостатність.

     Іноді причиною її виникнення є закриті ушкодження нирок, печінки, селезінки в результаті тупої травми живота, поперекової ділянки тощо.

      В основі патогенезу гострої недостатності надниркових залоз  лежить декомпенсація процесів адаптації та всіх видів обміну внаслідок різкого зниження або припинення секреції їх гормонів.

     Відсутність синтезу глюко- та мінералокортикоїдів призводить до значних порушень електролітного обміну. Відбувається втрата натрію та хлоридів із сечею, одночасно зменшується усмоктування їх в кишечнику. Разом з натрієм та хлором втрачається рідина, організм зневоднюється за рахунок втрати позаклітинної рідини та переходу її в клітини.

     Невгамовне блювання, часті рідкі випорожнення посилюють дегідратацію. Наростання останньої призводить до різкого зменшення об’єму крові; розвивається шок.

     Порушення обміну калію також є результатом тяжких змін електролітного балансу. Його рівень підвищується в сироватці крові, міжклітинній рідині та клітинах. Внаслідок різкого дефіциту альдостерону, який сприяє екскреції калію дистальними канальцями нирок, виділення його із сечею зменшується. Гіперкаліємія спричинює порушення скоротливої здатності міокарда, локальні зміни в ньому, знижуються функціональні його резерви.

      Порушується синтез та метаболізм глікогену, його запаси в печінці зменшуються, рівень глюкози в крові знижується. Але у відповідь на гіпоглікемію підвищення вивільнення глюкози в печінці не настає. Може розвинутися гіпоглікемічна кома.

      Патогенетичною основою синдрому Уотерхауса-Фрідеріксена є інфекційний шок, що спричинює гострий судинний спазм, крововиливи та некрози кіркової та мозкової речовини надниркових залоз, а також їх посттравматичний інфаркт.

    Клініка.

      Для аддисонічного кризу характерний продромальний період, коли посилюються всі симптоми захворювання. Цей період, може спостерігатися і у хворих з недіагностованою формою захворювання. Частіше розвивається у тих, хто приймає неадекватну замісну терапію кортикостероїдами. Часте виникнення кризів при стресових ситуаціях характерно для латентної форми хронічної надниркової недостатності. В період передвісників наростає загальна астенізація хворого, гіпотонія, посилюється пігментація шкірних покривів, погіршується апетит, знижується маса тіла, непокоїть біль в суглобах та м’язах.

      Якщо функція надниркових залоз порушується раптово внаслідок крововиливів, некрозу і деструкції, то клінічні ознаки гострого гіпокортицизму можуть розвиватися без передвісників.

     Серед клінічних проявів гострої недостатності надниркових залоз , може спостерігатися переважання тієї чи іншої симптоматики.

     Типовим для кризу є наявність серцево-судинної недостатності, шлунково-кишкових розладів та нервово-психічної симптоматики різного ступеня тяжкості.

        При серцево-судинній формі превалюють симптоми судинної недостатності. Артеріальний тиск прогресивно знижується, серцеві тони ослаблені, пульс слабкого наповнення, профузний піт, похолодання кінцівок; за рахунок ціанозу ще більше посилюється пігментація. При наростанні цих симптомів розвивається колапс. Особливостями його є резистентність до стандартної протишокової терапії.

     Шлунково-кишкові прояви характеризуються повною втратою апетиту до відвертання від їжі, нудотою, блюванням, яке поступово стає невгамовним, частими рідкими випорожненнями. Це спричинює зневоднювання організму. З’являється біль в животі, іноді за типом “гострого живота.” Помилковий діагноз і оперативне втручання можуть призвести до летального кінця.

     Серед клінічних проявів аддисонічного кризу можуть переважати  нервово-психічні порушення: загальмованість, оглушення, затьмарення свідомості, ступор, галюцинації, менінгеальні симптоми, епілептичні судоми. Порушення ЦНС обумовлені змінами електролітного балансу, гіпоглікемією, набряком мозку. Для ліквідації судом при гострому гіпокортицизмі препарати мінералокортикоїдів (ДОКСА та ін.) мають ефект, який переважає дію протисудомних засобів.

    Гіперкаліємія при гострій наднирковій недостатності спричинює порушення нервово-м’язової збудливості (парестезії, порушення нервової чутливості та ін.). Зменшення позаклітинної рідини також зумовлює м’язові судоми.

     Перебіг аддисонічного кризу може продовжуватися від кількох годин до кількох діб. Це залежить від ступеня вираженості надниркової недостатності, її причин, загального стану організму, часу призначення замісної терапії.

      Клінічні прояви гострої надниркової недостатності, яка розвивається раптово, без попереднього захворювання надниркових залоз, мають ряд особливостей.

      При синдромі Уотерхауса-Фрідеріксена розвиток клінічних симптомів залежить від ступеня деструкції кори надниркових залоз. В дитячому віці клініка гострої надниркової недостатності розвивається швидко. Протягом кількох годин дитина стає в’ялою, відмовляється від їжі, підвищується температура, виникають судомні посмикування м’язів, біль в животі. Надалі знижується артеріальний тиск, з’являються менінгеальні симптоми і втрата свідомості.

       Гострий масивний крововилив в надниркові залози супроводжується швидким розвитком колаптоїдного стану. Прогресивно знижується артеріальний тиск, шкіра бліда, з мармуровим малюнком, петехіальний висип, підвищується температура тіла, наростають ознаки гострої серцевої недостатності (ціаноз, задишка, частий малий пульс), біль в животі. Дитина після нетривалого періоду збудження стає в’ялою, адинамічною, з’являються менінгеальні симптоми, судоми і втрата свідомості.

      В клінічній картині гострої недостатності надниркових залоз, крім загальних симптомів, властивих кризу, завжди виявляються порушення, характерні для того стану, на фоні якого вона виникла (менінгококцемія та інші інфекційні процеси, адреногенітальний синдром, сепсис, синдром Іценка-Кушинга тощо).

     Діагноз та диференціальний діагноз.

      Для діагностики гострої надниркової недостатності важливе значення надається анамнестичним даним відносно наявності захворювань надниркових залоз у дитини та станів, при яких вона може розвинутися.

      Підставою для даного діагнозу є характерна клінічна картина з урахуванням особливостей перебігу різних її форм.

       Незважаючи на те, що рівень кортизолу в крові нижче 20 мкг/ 100 мл є свідченням наявності гострої недостатності надниркових залоз, лабораторні методи діагностики останньої достатньо обмежені. Визначення вмісту кортизолу, альдостерону та АКТГ в плазмі не завжди можна здійснити досить швидко.

     Крім того, одноразовий показник рівня гормонів не зовсім точно відображує функціональний стан кори надниркових залоз.

     Діагностичні тести, які застосовують при хронічній наднирковій недостатності, при підозрі на гостру недостатність протипоказані.

    В той же час, хворі при гострій наднирковій недостатності потребують негайної допомоги.

     Велике значення для діагностики гострої надниркової недостатності мають зміни електролітного балансу. Під час кризу рівень натрію, хлоридів в крові значно знижений, рівень калію -різко підвищений, змінюється співвідношення натрій/калій.

       Токсична дія гіперкаліємії на міокард виявляється змінами на ЕКГ: високий загострений зубець Т, сповільнення провідності, подовження інтервалу S-Т та розширення комплексу QRS.

      Виявляється гіпоглікемія, навіть значна, згущення крові, підвищення гематокритного числа, рівня сечовини, залишкового азоту, різні ступені ацидозу.

       Диференціальний діагноз проводиться між різними клінічними формами гострої недостатності надниркових залоз, а також із судинним колапсом, шоком різного походження, гіпоглікемічною комою.

      Неефективність застосування судинних засобів та протишокових заходів, звичайно, вказує на надниркову природу кризу.

      Лікування.

     Основними лікувальними заходами при гострій недостатності надниркових залоз є масивна кортикостероїдна терапія та виведення хворого із шокового стану. Немає різниці в застосуванні основних лікувальних заходів при різних клінічних формах гострої надниркової недостатності.

       З  препаратів глюкокортикоїдної дії перевагу віддають гідрокортизону,  який вводять внутрішньовенно струминно та крапельно, для чого  використовують гідрокортизон-гемісукцинат або адрезон (кортизон). Для внутрішньом’язового введення застосовують гідрокортизон-ацетат у вигляді суспензії. При гострій наднирковій недостатності, як правило, використовують всі три способи введення гідрокортизону. Дози його в кілька разів перевищують вікові норми. Вони залежать від тяжкості стану, результатів підвищення артеріального тиску, нормалізації електролітних порушень.

         Внутрішньовенне введення гідрокортизону здійснюють до виведення хворого з колапсу, підвищення артеріального тиску. Надалі продовжують внутрішном’язове його введення кілька разів (4-6) на добу з поступовим зменшенням дози до 25-50 мг та збільшенням інтервалів між введеннями до 2-4 /добу протягом кількох діб. В подальшому хворого переводять на пероральне лікування (кортизон-ацетат, преднізолон).

      Введення глюкокортикоїдів поєднують із призначенням мінералокортикоїдів -ДОКСА, внутрішньом’язово 2-3 рази на добу по 5 мг (1 мл); на другий день – 1-2 рази на добу. Потім доза ДОКСА знижується до 5 мг\добу і надалі вводять через 1-2 дні.

       В поєднанні з гормональною одночасно проводять внутрішньовенну інфузійну терапію, спрямовану на боротьбу із шоком, дегідратацією організму, відновлення мікроциркуляції, ліквідацію порушень водно-електролітного балансу, вуглеводного, ліпідного та білкового обмінів.

       Використовують ізотонічний розчин натрію хлориду, 5 % розчин глюкози, поліглюкін, реополіглюкін, білкові препарати та інші розчини. Кількість розчинів залежить від віку дитини, ступеня зневоднення, показників ОЦК, гематокриту та інших параметрів. Об’ємне співвідношення розчинів залежить від динаміки клінічного статусу та даних лабораторного контролю.

     Особливу увагу слід звертати на адекватну корекцію електролітних порушень (під ретельним лабораторним контролем). Гіперкаліємія, яка має місце при гострій недостатності надниркових залоз, тим більш небезпечна, що чутливість міокарда до надлишку іонів калію підвищена. Це може спричинити тяжкі порушення збудливості та провідності. Тому лікування слід супроводжувати моніторингом ЕКГ.

     При багаторазовому блюванні рекомендують внутрішньовенне введення 10 % розчину натрію хлориду.

    Для ліквідування синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання рекомендують введення гепарину (150 ОД\кг маси  тіла 2 рази на добу) під контролем за станом системи згортання.

     В доповнення до патогенетичної гормональної та інфузійної терапії проводиться етіотропне лікування, спрямоване на усунення причини недостатності надниркових залоз (антитоксичне, антибактеріальне тощо). Симптоматичне лікування полягає у призначенні кардіотропних, седативних, вітамінних та інших препаратів за показаннями.

Своєчасна діагностика прихованої недостатності надниркових залоз  та адекватна замісна терапія кортикостероїдними гормонами під постійним контролем – найбільш ефективні засоби профілактики аддисонічного кризу.

Прогноз гострої надниркової недостатності залежить від ранньої діагностики та адекватної комплексної терапії.

 

         ПЕРВИННА ХРОНІЧНА НЕДОСТАТНІСТЬ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ: визначення, етіологія, патогенез, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.

 Розрізняють первинну та вторинну хронічну надниркову недостатність. Первинна спричинюється ураженням кіркової речовини надниркових залоз, вторинна – виникає при зниженні або припиненні секреції АКТГ гіпофізом.

    В 1885 році Аддісон описав захворювання надниркових залоз, причиною якого було туберкульозне ураження їх, у зв’язку з чим первинна хронічна недостатність надниркових залоз названа  хворобою Аддисона.

     Визначення.

 Хронічна недостатність кори надниркових залоз – патологічний стан, обумовлений зниженням секреції кортикостероїдів внаслідок їх первинного ураження.

Спостерігається в будь-якому віці, частіше у чоловіків; у дітей трапляється  досить рідко.

     Етіологія та патогенез.

   Первинна  хронічна  надниркова недостатність може бути природженою, але частіше – це набута патологія різного генезу.

Причинами надниркової недостатності можуть бути:

 • природжена гіпоплазія надниркових залоз (в основному, генетична);

природжена сімейна форма відсутності відповіді тканини кори надниркових залоз на стимуляцію АКТГ;

перинатальне ураження надниркових залоз (крововилив, інфекція тощо);

пологова травма;

інфекція, септичний процес.

При цих станах надниркова недостатність виявляється уже в періоді новонародженості.

     Найбільш частими причинами хронічної надниркової недостатності у дітей більш старшого віку та підлітків є автоімунне ураження надниркових залоз. На користь автоімунної природи захворювання свідчить виявлення у сироватці крові антитіл до тканини надниркової залози у багатьох хворих на цю патологію. Значна роль відводиться недостатності Т-супресорів або порушенню взаємодії Т-хелперів та Т-супресорів. Припускають наявність генетичної схильності при цій формі захворювання. Простежували кілька випадків даної патології в одній сім’ї та у близнюків; іноді в поєднанні з іншою автоімунною патологією.

     Автоімунне ураження кори надниркових залоз може спостерігатися як компонент автоімунного полігландулярного синдрому І та II типу.

Автоімунний полігландулярний синдром І типу частіше розвивається у дітей, характеризується гіпопаратиреозом, кандидомікозом та недостатністю надниркових залоз. Іноді гіпопаратиреоз та гіпокортицизм поєднуються з гіпогонадизмом або перніціозною анемією, алопецією, вітіліго та іншими хворобами.

    При автоімунному полігландулярному синдромі II типу спостерігається цукровий діабет, автоімунне захворювання щитоподібної залози та надниркова недостатність.

       Спостерігається група генетичних порушень метаболізму, які супроводжуються прогресуючими неврологічними розладами та наднирковою недостатністю.

     Ушкодження надниркових залоз може спричинюватися пухлинами, метастазами, інфекційними ураженнями (туберкульоз, сифіліс, бруцельоз, мікоз та ін.), гнійними процесами, амілоїдозом, гемохроматозом, гістоплазмозом, тромбозом судин, внаслідок глистної інвазії, лікування цитостатиками, адреналектомії, набутого імунодефіциту.

      Вторинна форма недостатності кори надниркових залоз є наслідком гіпоталамо-гіпофізарних порушень в результаті запальних процесів, травм, пухлин та інших уражень і характеризується зниженням секреції кортикотропіну.

     Хронічна недостатність кори надниркових залоз може виникати також при порушенні синтезу та секреції кортиколіберину.

    В патогенезі захворювання основна роль належить зниженню секреції глюко-, мінералокортикоїдів та андрогенів, що зумовлює порушення всіх видів обміну речовин.

Зменшуються запаси глікогену у м’язах та печінці, знижується рівень глюкози в крові та тканинах, що спричинює адинамію та м’язову слабкість. Характерна плоска глікемічна крива, часті гіпоглікемічні стани. Внаслідок дії глюкокортикоїдів на синтез та катаболізм білків при зниженні їх продукції пригнічується синтез білків в печінці. Послаблюються процеси ліпогенезу. Дефіцит альдостерону веде до зменшення реабсорбції натрію та хлору дистальними канальцями нирок, підвищується екскреція їх із сечею; зменшується вміст в клітинах. Одночасно відзначається затримка калію в клітинах та плазмі крові. Гіпернатрій та гіперхлорурія підвищують осмотичний тиск сечі в нефроні, зменшується реабсорбція води, збільшується втрата рідини.

Втрачають рідину і клітини внаслідок зменшення вмісту натрію та хлору в них. Виникає дегідратація, зменшується ОЦК, знижується артеріальний тиск. Крім того, зниження секреції глюко- та мінералокортикоїдів, гіпонатріємія знижують вазоконстрикторну дію норадреналіну на судини та адреналіну на серцевий м’яз, зменшується периферичний опір, серцевий викид. Внаслідок дефіциту альдостерону порушуються фізіологічні механізми регуляції артеріального тиску в системі ренін-ангіотензин-альдостерон.

Таким чином, артеріальна гіпотензія обумовлена дегідратацією, зменшенням ОЦК, серцевого викиду, зниженням тонусу судин та порушенням механізмів регуляції в системі ренін-ангіо-тензин-альдостерон, а також дефіцитом кортизолу, який разом з катехоламінами регулює тонус судин.

      Гіперкаліємія спричинює порушення серцевої діяльності. Порушення балансу електролітів зумовлюють шлунково-кишкові розлади (нудота, блювання, діарея), які посилюють зневоднення організму. Пригнічується секреція пепсину та соляної кислоти, трипсину, знижується апетит, погіршується травлення.

Пригнічується еритропоез та лейкопоез внаслідок зменшення стимулюючого впливу кортизолу на кровотворні органи.

      Послаблення катаболічного ефекту глюкокортикоїдів на лімфоїдну тканину зумовлює підвищення вмісту лімфоцитів в крові. Зниження продукції андрогенів послаблює анаболічні процеси, синтез білків, призводить до зменшення маси тіла, в основному, за рахунок м’язової тканини. Тонус м’язів знижується. Порушується розвиток вторинних статевих ознак.

     В результаті зниження продукції кортикостероїдів, передусім кортизолу, за типом зворотного зв’язку, підвищується активність аденогіпофізу, збільшується секреція кортикотропіну.

Гіперпродукція АКТГ в поєднанні зі збільшенням викиду меланоцитостимулювального гормону призводять до посилення пігментації шкіри та слизових оболонок. Надлишок АКТГ впливає також на психоемоційні процеси в ЦНС.

Клініка.

 Клінічні ознаки хронічної надниркової недостатності визначаються етіологічним фактором, ступенем гормональної недостатності, віковими особливостями організму.

В період новонародженості надниркова недостатність часто має гострий перебіг за типом синдрому Уотерхауса-Фрідеріксена. Якщо хворого удається вивести з цього тяжкого стану, ознаки порушення функції надниркових залоз залишаються і потребують замісної терапії. Клініка у таких дітей має хвильоподібний перебіг: клінічне благополуччя може змінюватися кризами різного ступеня тяжкості.

У дітей більш старшого віку частіше спостерігається клінічна форма набутої надниркової недостатності, яка розвивається, як правило, повільно.

   Для дітей з хворобою Аддисона характерною є астенізація. Спостерігається загальна психічна та фізична в’ялість, слабкість, запаморочення, нудота, неможливість вести активний спосіб життя. Втомлюваність, м’язова слабкість поступово наростають і набувають характеру адинамії. У тяжких випадках хворому тяжко говорити, ходити, приймати їжу, голос стає тихим. Іноді слабкість може виявлятися під час інтеркурентних захворювань.

Ранньою ознакою хронічного гіпокортицизму є зниження маси тіла, що пов’язано з погіршенням або втратою апетиту, дегідратацією, зниженням анаболічних процесів.

Шлунково-кишкові порушення різноманітні: біль в животі чіткої локалізації, нудота, блювання, яке не приносить полегшення, схильність до діареї. Характерні прояви у вигляді гіпоацидного гастриту, спастичного коліту, виразкового ураження шлунка  та дванадцятипалої кишки, захворювань печінки і жовчного  міхура та інші. При декомпенсації захворювання біль в животі має характер “гострого живота”.

Така  різноманітність гастроентерологічних скарг може призводити до помилкового діагнозу і бути причиною пізньої діагностики.

Одним з ранніх та обов’язкових проявів хронічної недостатності надниркових залоз є гіпотонія. Систолічний тиск складає 90-80, діастолічний – 60 мм рт.ст. та нижче, в тяжких випадках та наближенні кризу артеріальний тиск різко знижується. При зміні положення тіла виникають запаморочення, навіть до непритомності. Тони серця ослаблені, тахікардія; пульс малий, повільний.

Характерною ознакою хронічної надниркової недостатності є гіперпігментація шкіри та слизових оболонок. Посилена пігментація відкритих ділянок тіла (обличчя, шия, кисті), місць тертя одягу, долонних складок, сосків, статевих органів, шкірних рубців, слизової оболонки рота, облямівки на яснах та язиці у вигляді окремих плям. Відзначається симптом “брудних ліктів.” Пігментація шкіри має бронзовий, золотисто-коричневий, рідше – землистий відтінок, поступово поширюється на всю поверхню тіла.

 

Гіперпігментація пов’язана, в основному, із значним підвищенням секреції АКТГ і ніколи не спостерігається при вторинній наднирковій недостатності.

Швидке посилення пігментації шкіри та слизових є симптомом наближення аддисонічного кризу. Іноді на фоні гіперпігментації шкіри виявляються ділянки депігментації – вітіліго.

У значної частини хворих спостерігаються нервово-психічні порушення у вигляді апатії, дратівливості, байдужості до оточуючого, депресії, втрати інтересу до життя, погіршення пам’яті, сну. У дітей знижується успішність в школі, ініціатива, концентрація уваги. Нервово-психічні зміни пов’язані не тільки з надлишком АКТГ, але й з порушенням метаболізму в тканинах головного мозку, спричиненим хронічною гіпоглікемією.

Гіпоглікемічні стани є характерною ознакою хвороби Аддисона. Гіпоглікемія розвивається в результаті зниження секреції глюкокортикоїдів, запасів глікогену в печінці, глюконеогенезу і виявляється у вигляді нападів, які супроводжуються слабкістю, дратівливістю, пітливістю, відчуттям голоду, головним болем та іншими симптомами. Гіпоглікемія, як правило, виникає уранці натще або в тривалих перервах між прийманнями їжі.

Затримується ріст та статевий розвиток дітей.

Такі діти дуже сприйнятливі до інфекційних захворювань, погано переносять фізичні та психічні навантаження, які можуть спричинити розвиток аддисонічного кризу.

Діагноз та диференціальний діагноз.

 Діагноз хронічної надниркової недостатності встановлюють на підставі анамнезу, характерної клініки та лабораторного дослідження.

Для первинної надниркової недостатності характерна клінічна тріада симптомів: адинамія, артеріальна гіпотензія та гіперпігментація шкіри.

Лабораторними діагностичними критеріями хронічної надниркової недостатності є зниження рівнів кортизолу, альдостерону в крові, екскреції 17-оксикортикостероїдів та 17-кетостероїдів із сечею.

       Важливою діагностичною ознакою первинної надниркової недостатності є підвищення рівня кортикотропіну в плазмі; порушується його ритм секреції.

 

Але одноразове визначення вмісту кортикостероїдів в плазмі та добової екскреції 17-ОКС із сечею не завжди є показниками функції кори надниркових залоз.

Для оцінки функціонального стану кіркової речовини наднирникових залоз, ступеня порушення секреції кортикостероїдів застосовують різні проби.

ІІроба з АКТГ. Використовують короткочасну та тривалу пробу з  АКТГ.

Короткочасний АКТГ-стимулюючий тест проводять з метою оцінки реакції кіркової речовини надниркових залоз на гострий стрес. Вранці натще беруть кров, після чого внутрішньовенно струминно вводять 25 ОД (0,25 мг) синактену, розчиненого в 5 мл фізіологічного розчину. Через 30 та 60 хвилин знову беруть кров. В пробах крові визначають вміст кортизолу та альдостерону. У здорових показники кортизолу та альдостерону крові чероз 30  та 60 хвилин підвищуються більш, ніж у 2 рази.

    Якщо рівні кортизолу та альдостерону в крові після проби не підвищуються, це свідчить про відсутність функціональних гриж  кіркової речовини надниркових залоз. Підвищення рівня кортизолу та альдостерону крові менше ніж удвічі свідчить про наявність знижених резервів кори надниркових залоз.

Але навіть нормальна відповідь на введення синактену не виключає надниркової недостатності, тому що одноразове введення АКТГ не дозволяє виявити потенціальні резерви кіркової речовини  надниркових залоз.

З метою виявлення потенціальних резервів кори надниркових залоз та диференціальної діагностики первинного та вторинного гіпокортицизму застосовують пробу із тривалою стимуляцією надниркових залоз з використанням пролонгованих препаратів АКТГ (синактен-депо).

    Визначають базальний рівень екскреції із сечею 17-ОКС або добовий рівень  вільного кортизолу, після чого одноразово внутрішньом’язово вводять суспензію синактен-депо (1 мл активної речовини). На 1-, 3-, та 5-й день після введення в добовій сечі оцінюють показники екскреції 17-ОКС та/або вільного кортизолу.

У здорових рівень екскреції із сечею 17-ОКС (та/або вільного кортизолу) підвищується на 300-800 % порівняно з початковими. Відсутність підвищення цих показників у відповідь на стимуляцію підтверджує явну первинну надниркову недостатність. В цих випадках рівень показників буде низьким та однаковим до та після стимуляції.

Можлива і така відповідна реакція, при якій рівень екскреції із сечею 17-ОКС (та або   вільного кортизолу) за першу добу стимуляції збільшується, і показники можуть не відрізнятися від таких у здорових, але на 3-й день та в наступні дні не відзначається приросту екскреції 17-ОКС та вільного кортизолу, тобто вони залишаються на одному рівні. Таким чином, при збереженні наявних резервів секреції гормонів кіркової речовини надниркових залоз відсутні потенціальні резерви. Це свідчить про наявність первинної латентної (субклінічної) фази надниркової недостатності.

При вторинній (або третинній) наднирковій недостатності в перші дні після стимуляції АКТГ рівень екскреції даних показників підвищується незначно, а в наступні 3-5 діб вони виявляються підвищеними до величин, які визначаються у здорових.

Пробу із синактеном можна поєднувати з використанням замісної терапії, зокрема, дексаметазоном в добовій дозі 0,5-1,0 мг, яка не здійснює суттєвого супресорного ефекту щодо секреції ендогенного АКТГ та не впливає на результати дослідження.

З метою визначення функціональних можливостей кіркової речовини надниркових залоз проводять також пробу Торна. Хворий не приймає їжу з 18-ти годин попереднього дня до закінчення проби. Уранці натще у венозній крові підраховують абсолютну кількість еозинофілів. Після цього вводять внутрішньом’язово 25 ОД кортикотропіну (АКТГ). Через 4 години після ін’єкції знову визначають кількість еозинофілів. Зменшення абсолютної кількості еозинофілів на 50 % і більше після введення кортикотропіну вважається позитивною пробою і свідчить про достатню функціональну активність кіркової речовини надниркових залоз.

Негативна проба Торна (зниження числа еозинофілів менше, ніж на 50 %) указує на надниркову недостатність.

Для діагностики гіпоальдостеронізму визначають концентрацію альдостерону в плазмі, екскрецію його із сечею, як одноразово, так і з допомогою тестів.

Специфічним стимулятором секреції альдостерону є ангіотензин. Вводять 0,5 мг препарату в 50-100 мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно крапельно протягом 50-60 хвилин  під контролем артеріального тиску.

Відсутність підвищеної концентрації альдостерону після інфузії свідчить про гіпоальдостеронізм.

Проба з інсуліном. Порушення вуглеводного обміну у зв’язку з недостатньою продукцією глюкокортикоїдів зумовлює підвищену чутливість хворих з хворобою Аддисона навіть до малих доз інсуліну. Введення простого інсуліну підшкірно або внутрішньом’язово в дозі 0,1 ОД/кг маси тіла знижує цукор крові більше, ніж на 50 % через 60-120 хвилин. Навіть через 3 години глікемія залишається нижчою від початкового рівня.

Протипоказанням до проведення проби з інсуліном є зниження рівня кортизолу в крові нижче 170 нмоль/л (6 мкг/100 мл), тобто при підозрі на гостру недостатність надниркових залоз. Проба з інсуліном дозволяє віддиференціювати, наприклад, туберкульозне ураження надниркових залоз, яке супроводжується деструкцією не тільки кіркової, а й мозкової речовини, від автоімунного процесу. При останньому зміни відбуваються тільки в кірковій речовині надниркових залоз. Тому під час проведення інсулінового тесту одночасне визначення не тільки глюкокортикоїдів, а й вмісту катехоламінів в сироватці крові допоможе в установленні причини виникнення хронічної недостатності надниркових залоз.

Важлива правильна оцінка результатів тестів, тому що у помилкових випадках призначена постійна замісна терапія кортикостероїдами не може бути відмінена внаслідок пригнічення секреції АКТГ і розвитку вторинної надниркової недостатності.

Діагностичне значення мають додаткові методи дослідження. До них належать показники стану всіх видів обміну речовин. Порушення вуглеводного та білкового обмінів полягають у зниженні рівня глікемії, низькій глікемічній кривій після навантаження глюкозою, частих гіпоглікеміях, збільшенні вмісту в крові сечовини, залишкового азоту, креатиніну. Зміни водно-електролітного обміну виявляються підвищенням виділення натрію та хлору із сечею, зниженням їх вмісту у крові (натрію — до 110 ммоль/л, хлоридів – нижче 95 ммоль/л). Характерним є підвищення рівня калію в сироватці крові, іноді до 5 ммоль/л і більше.

Вміст кальцію в сироватці крові підвищений, що виявляється спрагою, гіперкальціурією, поліурією та гіпостенурією.

 

В крові визначають стійкий лімфоцитоз та еозинофілію на фоні гіпохромної анемії.

Внаслідок недостатності продукції глюко- та мінералокортикоїдів при хворобі Аддисона підвищується секреція антидіуретичного гормону, що спричинює затримку води в організмі хворих. Позитивна проба Робінзона-Пауера-Кеплера з водним навантаженням може бути підтвердженням наявності хронічної надниркової недостатності при відсутності захворювань нирок, серцево-судинної системи, печінки. Запобігти затримці рідини можна попереднім призначенням кортикостероїдів.

Порушення функцій нирок при хронічній наднирковій недостатності виявляються зниженням клубочкової фільтрації, ниркового кровотоку, канальцевої реабсорбції, концентраційної здатності.

Зменшення вмісту натрію та хлору в клітинах та позаклітинному просторі спричинює зниження кислотності шлункового соку, навіть до ахлоргідрії.

На ЕКГ – ознаки дифузного ураження міокарда: зниження вольтажу зубців, порушення провідності та ритму серцевої діяльності, ознаки гіперкаліємії.

Рентгенологічно виявляють зменшення розмірів серця.

Іноді можна виявити кальцифікацію надниркових залоз та лімфатичних вузлів черевної порожнини при рентгенологічному дослідженні.

Для більшості хворих на гіпокортицизм характерні зміни електричної активності кори головного мозку. На ЕЕГ немає специфічних змін; виявляються сповільнені хвилі у всіх відведеннях, зменшення числа альфа- та бета-хвиль.

Виявлення надниркових автоантитіл в крові хворих свідчить на користь хвороби Аддисона автоімунного характеру. Автоантитіла до клітин кори надниркових залоз виявляють також у хворих на ЦД І типу та їх родичів. Причому, при нормальних рівнях в крові кортизолу та альдостерону визначався підвищений вміст АКТГ в крові. Це свідчить про наявність прихованої надниркової недостатності у хворих з іншими автоімунними порушеннями.

Використовують туберкулінові проби, обстеження на наявність вогнищ туберкульозного ураження інших органів.

 

За допомогою комп’ютерної томографії та ехографії можна діагностувати пухлини, метастази, туберкульозний процес, кальцинати та інші ураження надниркових залоз. При необхідності уточнення характеру ураження застосовують аспіраційну біопсію надниркових залоз.

При вторинній хронічній наднирковій недостатності виявляється знижений рівень АКТГ в крові, що і зумовлює зменшення секреції гормонів кірковою речовиною надниркових залоз.

Диференціальну діагностику слід проводити між первинною та вторинною наднирковою недостатністю, в основі якої лежить зниження секреції АКТГ гіпофізом при різних його ураженнях; захворюваннями, що супроводжуються гіперпігментацією, гіпотонією, шлунково-кишковими розладами.

        Гіперпігментація спостерігається при гемохроматозі, пелагрі, хронічному отруєнні важкими металами, дерматоміозиті, склеродермії, дифузному токсичному зобі, метастазах меланоми, цирозі печінки, лікуванні деякими лікарськими препаратами, що містять золото, срібло, вісмут тощо. Місцева пігментація може спостерігатися при виразковому коліті, цирозі печінки, пігментно-сосочковій дистрофії шкіри, нейрофіброматозі тощо. Слід враховувати належність до різних рас, можливість сонячного загару.

Анорексія та шлунково-кишкові розлади відзначаються при хронічних інфекціях, синдромі мальабсорбції, злоякісних новоутвореннях, лейкемії, захворюваннях шлунка, кишечника, кишкових інфекціях, нервовій анорексії, неврастенії, глистовій інвазії, нефриті.

Гіпоглікемії потребують диференціальної діагностики з функціональним та органічним гіперінсулінізмом, гіпотонія – з вегетосудинною дистонією.

Порушення електролітного балансу спостерігаються при хронічному гломерулонефриті, пієлонефриті, полікістозі нирок.

У немовлят хворобу Аддисона диференціюють з пілороспазмом, пілоростенозом, диспептичними розладами, токсикоінфекціями. Іноді помилково діагностують менінгіт, апендицит, ентерит, коліт, харчову токсикоінфекцію.

      Лікування хронічної надниркової недостатності спрямоване на ліквідацію процесу, що спричинив ураження надниркових залоз, та на заміщення гормональної недостатності.

Замісна терапія синтетичними гормонами, що мають глюко- та мінералокортикоїдну активність, здійснюється протягом життя. Препаратом вибору є гідрокортизон, доза якого підбирається індивідуально (від 10 до 30 мг і більше на добу, 2 рази на день, уранці та вдень або увечері). Для внутрішньом’язового та внутрішньовенного застосування призначають також солукортеф. Перорально використовують кортизон-ацетат (від 20 до 50 мг на добу 2 рази на день). Інші синтетичні глюкокортикоїди (преднізолон, дексаметазон, тріамцинолон та ін.) менш бажані, тому що вони не мають мінералокортикоїдної активності.

При середній тяжкості захворювання, тяжкій формі та після адреналектомії необхідно призначати також препарати з мінералокортикоїдним ефектом. З цією метою використовують дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА) по 1 мл 0,5 % розчину на добу або через день внутрішньом’язово залежно від стану. Таблетки ДОКСА по 5 мг використовують сублінгвально.

Високу мінералокортикоїдну активність має флудрокортизон (кортинеф, флорінеф). Препарат призначають в дозі від 0,1 мг до  0,2 мг 1 раз на добу, або через день, починаючи з невеликих доз (0,025 – 0,05 мг).

Дози гормональних препаратів підбирають індивідуально залежно від ступеня хронічної надниркової недостатності, віку дитини.

Лікування контролюється вимірюванням артеріального тиску, дослідженням електролітів плазми крові, рівня кортизолу крові. До об’єктивних показників адекватності замісної терапії належать збільшення маси тіла, зникнення шлунково-кишкових розладів, зменшення пігментації шкіри та слизових оболонок, підвищення артеріального тиску, рівня натрію і хлору в плазмі крові та зниження вмісту калію, нормалізація співвідношення натрій/калій.

Визначення рівнів АКТГ, кортизолу, альдостерону, активності реніну в плазмі вважається малоінформативним для систематичної оцінки ефективності замісної терапії хвороби Аддисона.

Призначення терапії кортикостероїдами здійснюється з урахуванням їх добового ритму секреції: 2/3 добової дози – уранці та 1/3 – у другій половині дня.

При стресах, інфекціях, операціях, травмах доза кортикостероїдів повинна бути підвищена у 2-3 рази для попередження розвитку гострої надниркової недостатності. При появі у хворих на хронічний гіпокортицизм шлунково-кишкових розладів пероральні препарати замінюють на парентеральне введення гідрокортизону, ДОКСА з підвищенням їх дози до досягнення компенсації стану.

Крім замісної терапії призначають полівітаміни, додатково аскорбінову кислоту, загальнозміцнюючі препарати. При підтвердженні туберкульозної, мікозної та іншої етіології проводять специфічне лікування.

 При м’язовій атрофії застосовують лікувальну фізкультуру, яка проводиться на фоні замісної терапії. При автоімунному характері ураження надниркових залоз показана терапія імуномодуляторами (Т-активін, тималін та ін.), що спрямована на ліквідацію дефіциту Т-супресорів. Але цей вид терапії застосовується рідко.

 Дієта при гіпокортицизмі повинна бути повноцінною щодо кількості калорій, білків, жирів, вуглеводів, вітамінів з деяким збільшенням хлориду натрію до 3-10 г/добу (залежно від потреби) та обмеженням продуктів, що містять калій.

Дітям з хронічним гіпокортицизмом протипоказані профілактичні щеплення (тільки за життєвими показаннями), значні фізичні навантаження.

Такі діти повинні перебувати під ретельним диспансерним спостереженням з метою проведення необхідних реабілітаційних заходів, попередження розвитку гострої надниркової недостатності.

При малих оперативних втручаннях хворим на гіпокортицизм протягом кількох днів призначають гідрокортизон парентерально, після чого переводять на їх звичайну дозу пероральних препаратів.

При проведенні хворим на хронічну надниркову недостатність хірургічних втручань в плановому порядку напередодні гідрокортизон вводять внутрішньом’язово кожні 8 годин, в день операції гідрокортизон вводять внутрішньом’язово, в ході операції – внутрішньовенно крапельне на фізіологічному розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози, в перші 1-2 доби після операції – внутрішньом’язово, кожні 6 годин. Дозу для цих введень збільшують порівняно із звичайною дозою хворого. Після операції дозу гідрокортизону та кратність введення поступово зменшують. З 5-6-ої доби внутрішньом’язове введення поєднують із пероральними препаратами; з 8-9-ої доби переводять на замісну пероральну терапію згідно з індивідуальною дозою хворого. Одночасно призначають препарати мінералокортикоідів парентерально, а надалі — перорально.

Дози, спосіб, кратність застосування кортикостероїдів та тривалість парентерального введення залежить від стану хворого, тяжкості оперативного втручання, ускладнень.

При екстреному оперативному втручанні безпосередньо перед операцією вводять гідрокортизон (75-100 мг) внутрішньом’язово, а надалі – як зазначено вище.

Лікування хворих після адреналектомії з приводу хвороби Іценка-Кушинга та інших захворювань має деякі особливості. Після вилучення однієї надниркової залози інша надниркова залоза компенсує потреби організму в гормонах, і гормональна терапія може не призначатися. Після двобічної адреналектомії хворим призначають гідрокортизон внутрішньовенно та внутрішньом’язово, надалі поступово переводять на пероральні кортикостероїди. В цих випадках спочатку глюкокортикоїди вводять кілька разів на добу; обов’язковим є поєднання їх з препаратами мінералокортикоїдної дії (ДОКСА, кортинеф та ін.). У таких хворих може зберігатися підвищений артеріальний тиск, який не впливає на дозу замісної терапії, при цьому також призначають препарати мінералокортикоїдів. Замісна терапія поєднується у них хворих з гіпотензивними засобами.

      Прогноз.

 При адекватній замісній терапії хвороби Аддисона з ретельним контролем дози препаратів, їх комбінацій, кратності приймання компенсацію захворювання можна підтримувати  протягом багатьох років.

Небезпечним для перебігу захворювання є ризик розвитку гострої надниркової недостатності. Прогноз визначає також інша патологія, яка обтяжує хронічну недостатність надниркових залоз.

 

                  ПРИРОДЖЕНА ДИСФУНКЦІЯ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ (ПДКН)

(АДРЕНОГЕНІТАЛЬНИЙ СИНДРОМ): визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, диференціальна діагностика, лікування.       

         Визначення.

       (ПДКН) – клінічний симптомокомплекс, в основі якого лежить первинне порушення синтезу кортикостероїдів у кірковій речовині надниркових залоз внаслідок природженого дефекту ферментів, які відповідають за біосинтез цих гормонів. Це найбільш часта патологія надниркових залоз у дітей. За даними різних авторів, її частота коливається від 1:5000 до 1: 67000 новонароджених дітей, а частота гетерозиготного носійства мутантного гена складає від 1: 35 до 1: 128.

Розрізняють 2 варіанти ПДКН: жіночий (більш частий, каріотип 46,XX) та чоловічий (каріотип 46, ХУ).

 Андреногенітальний синдром у дівчинки 6 років: гіпертрофований клітор.

 

Етіологія та патогенез.

 Причина хвороби – дефект гена, який відповідає за активність того чи іншого ферменту, що забезпечує біосинтез кортикостероїдів.

Доведена генетична обумовленість природженої дисфункції кори надниркових залоз, що успадковується за автосомно-рецесивним типом, коли обидва батьки хворої дитини є практично здоровими гетерозиготними носіями дефектного гена. В таких сім’ях у 25 % потомства буде спостерігатися гомозиготність, що виявить характерну клінічну картину.

Таким чином, наявність патологічного рецесивного гена в обох батьків визначає високу імовірність народження хворої дитини (25-100 %). Захворювання часто повторюється у родичів однієї сім’ї.

Приховані зміни біосинтезу гормонів кори надниркових залоз були виявлені у деяких батьків хворих дітей при введенні АКТГ.

Патогенез захворювання обумовлений дефіцитом ферментів, необхідних для нормального стероїдогенезу. Залежно від генетичного дефекту ферментної системи, ступеня вираженості (частковий або повний блок) формується і клінічна картина захворювання.

Найчастіше (близько 90 %) спостерігається дефіцит 21-гідроксилази (частковий або повний блок) – класична форма ПДКН.

Передчасне статеве дозрівання у хлопчика 6 років.

Мутантний ген локалізується на короткому плечі 6-ї хромосоми (6 р). Приблизно у 2/3 випадків захворювання виявляється помірний дефіцит 21-гідроксилази, що призводить до порушення утворення кортизолу і розвитку простої вірильної форми ПДКН. Рівень кортизолу крові знижується або знаходиться на нижній межі норми. Мінералокортикоїдна функція в цих випадках зберігається. За типом зворотного зв’язку низький рівень в крові кортизолу призводить до підвищення секреції АКТГ гіпофізом, стимуляції кори надниркових залоз та її гіперплазії. Внаслідок стимуляції АКТГ значно підвищується утворення андрогенів, тому що їх синтез зберігається, а глюко- та частково мінера-локортикоїдний шляхи блоковані генетичним дефіцитом даного ферменту. Крім того, накопичуються попередники кортизолу – прогестерон та 17-гідроксипрогестерон (17-ОПГ), які пригнічують активність альдостерону в канальцях нирок. Підвищення рівня реніну в плазмі посилює секрецію альдостерону.

Компенсаторні механізми, які сприяють нормалізації секреції кортизолу та альдостерону, в той же час спричинюють надлишкове утворення андрогенів. Субстратом для останніх є також попередник кортизолу – 17-ОПГ, який в крові хворих визначається у великій кількості.

Таким чином, рівень андрогенів в крові значно перевищує норму, дія яких і визначає появу вірилізації у дівчаток та гіперандрогенізації у хлопчиків.

Порушення процесу біосинтезу кортикостероїдів починається у внутрішньоутробному періоді. Незважаючи на це, у хворих з каріотипом 46, XX завжди є матка та яєчники, тому що на диференціювання внутрішніх геніталій андрогени не впливають, їх маскулінізація можлива тільки при наявності яєчок, які виділяють особливу антимюллерову субстанцію. Крім того, закладання та формування внутрішніх статевих органів у дівчаток відбувається до виникнення надлишку андрогенів. Вірилізація охоплює лише зовнішні статеві органи.

При частковому дефіциті 21-гідроксилази гіперплазована кора надниркових залоз здатна синтезувати адекватну кількість кортизолу та альдостерону, і надниркова недостатність не розвивається. Але тривала стимуляція кіркової речовини надниркових залоз кортикотропіном призводить до вичерпання функціональних резервів, і в стресових ситуаціях може розвинутися надниркова недостатність.

Внаслідок глибокого дефекту, навіть повного блоку 21-гідроксилази розвивається сільвтрачаюча форма ПДКН. Дефіцит цього ферменту спричинює як виражену глюко-, так і мінералокортикоїдну недостатність. Виникають виражені електролітні порушення: значна втрата натрію та хлоридів із сечею.

       Відзначається підвищення рівня реніну в сироватці крові, гіпертрофія юкстагломерулярного апарату нирки. Підвищення рівня ангіотензину в крові також сприяє втраті натрію із сечею.

 

Якщо при простій вірильній формі вплив надлишкової кількості попередників кортизолу (прогестерону та 17-ОПГ) на втрату натрію компенсується секрецією альдостерону, то при сільвтрачаючій формі утворення альдостерону знижене.

Вміст калію в сироватці крові значно зростає.

Сільвтрачаючий синдром виявляється вже з перших днів життя. Ця форма ПДКН трапляється приблизно у 30 % хворих.

При дефіциті 11-в-гідроксилази виникає гіпертензивна форма, яка складає 5 % від загальної кількості хворих на ПДКН. 11-в-гідроксилаза необхідна для синтезу глюко- та мінералокортикоїдів. Недостатність її призводить до зростання кількості 11-дезоксикортикостерону, що має високу мінералокортикоїдну активність, спричинює затримку натрію та хлоридів і розвиток артеріальної гіпертензії. Збільшується об’єм циркулюючої крові, виявляються гіпокаліємія, зниження рівня реніну в сироватці крові. При дефіциті 11-в-гідроксилази зменшується перетворення 11-дезоксикортизолу на кортизол.

Як і при інших формах ПДКН, недостатнє утворення кортизолу за принципом зворотного зв’язку зумовлює гіперсекрецію АКТГ, гіперплазію кори надниркових залоз, підвищення секреції андрогенів і вірилізацію різного ступеня.

      Класифікація.

      Виділяють 3 основні клінічні форми ПДКН:

проста вірильна,

 сільвтрачаюча,

 гіпертонічна (гіпертензивна).

Клініка.

Вірильна форма. У дівчаток з ПДКН при народженні виявляється вірилізація зовнішніх статевих органів.

За А.М. Ргаder, розрізняють 5 ступенів вірилізації:

I – незначна гіпертрофія клітора з нормальним входом до піхви;

 

– вірилізація клітора – формуються голівка, кавернозні тіла; малі статеві губи недорозвинені, вхід до піхви звужений, лійкоподібний;

– клітор за будовою нагадує статевий член, є урогенітальний синус, що відкривається біля кореня клітора;

IV – пенісоподібний клітор і урогенітальний синус, що відкривається на нижній поверхні клітора, великі соромітні губи зрощені і нагадують мошонку;

V– зовнішні геніталії цілком подібні до статевих органів хлопчика, сечовипускний канал відкривається на голівці клітора, мошонка порожня.

Наявність матки та яєчників при такій будові зовнішніх статевих органів дає змогу розглядати жіночий варіант як жіночий псевдогермафродитизм. Іноді в пологовому будинку такій дитині помилково визначають чоловічу стать. Якщо захворювання не діагностовано, надалі розвиток продовжує відбуватися під дією надмірної кількості андрогенів, тобто, у дівчаток – за гетеросексуальним типом. Явища вірилізації прогресують – чоловічий тип  тілобудови, голос стає низьким, рано виникає оволосіння за чоловічим типом. Внутрішні жіночі статеві органи (матка, яєчники, піхва) гіпоплазовані, часто виявляють кістозне переродження оваріальної тканини; в пубертатному віці молочні залози не розвиваються, менструацій немає, тому що підвищена кількість андрогенів кори надниркових залоз гальмує утворення та виділення гонадотропінів гіпофізом.

Внаслідок анаболічної дії андрогенів значно прискорюється ріст та осифікація, добре розвиваються м’язи, особливо плечового поясу. При відсутності лікування в результаті раннього закриття епіфізарних зон росту ріст хворих припиняється в 9- 13 років, і вони залишаються низькорослими, непропорційної тілобудови (подовженим тулубом, короткими кінцівками), з широким плечовим поясом та вузьким тазом, добре розвиненою мускулатурою. Зріст звичайно не перевищує 150 см.

Сексуальна орієнтація у таких підлітків-дівчаток чоловіча.

Вірильна форма ПДКН у хлопчиків виявляється передчасним фізичним та статевим розвитком за ізосексуальним типом. В пологовому будинку такі хлопчики можуть привертати увагу тільки гіперпігментацією мошонки. Надалі з 2-4 років у хлопчиків починається бурхливий фізичний та статевий розвиток. Відзначається раннє оволосіння на лобку, у пахових ямках, згодом – на обличчі (вуса, борода, бакенбарди), тулубі, нижніх кінцівках; акне, гіпертрофія статевого члена. Але у хлопчиків, як і у дівчаток, внаслідок пригнічення надлишком андрогенів гонадотропної функції гіпофіза, яєчка гіпоплазовані, процес сперматогенезу порушений. В пубертатному віці або пізніше у деяких хворих виникають пухлинні утворення яєчок.

Прискорюється ріст та скостеніння скелета, розвиток м’язової системи. Спочатку хлопчики випереджують в рості своїх однолітків, надалі відзначається передчасне закриття епіфізарних зон росту, і його зупинка.

У дітей обох статей при простій вірильній формі є ознаки прихованої хронічної недостатності надниркових залоз, що виявляються періодичною слабкістю, втомлюваністю, гіперпігментацією шкіри в ділянках суглобів, сосків, білої лінії живота та іншими проявами. При дії будь-якого провокуючого фактора (травма, стрес, операція, інтеркурентні захворювання) може виникати гостра надниркова недостатність, що необхідно враховувати підвищенням дози кортикостероїдів.

 Сільвтрачаюча форма (синдром Дебре-Фанконі). При сільвтрачаючій формі ПДКН, крім клінічних ознак, характерних для простої вірильної форми, у дитини з перших днів життя виявляється млявість, поганий апетит, відсутність наростання маси тіла. Невдовзі з’являються блювання, діарея, біль у животі, зневоднення організму. Останнє виявляється сухістю шкіри та слизових, западанням великого тім’ячка, зниженням тургору тканин, тахікардією, глухістю тонів серця.

Відзначаються втрата маси тіла, гіпотонія, гіперпігментація шкіри. Виявляються порушення електролітного балансу: гіпонатріємія, гіпохлоремія та гіперкаліємія, втрата натрію та хлору із сечею.

Розвивається типова клінічна картина дегідратації та гострої недостатності надниркових залоз (ексикоз, ціаноз, судоми, порушення серцевого ритму, колапс).

При несвоєчасній діагностиці та лікуванні внаслідок різкої дегідратації, гіперкаліємії, шоку дитина може загинути.

Гіпертензивна форма. При даній формі ПДКН, що обумовлена підвищеним утворенням 11-дезоксикортикостерону внаслідок недостатності 11-b-гідроксилази, спостерігається артеріальна гіпертензія. У дітей раннього віку вона може бути незначною, або навіть відсутньою. Недостатнє утворення кортизолу призводить до стимуляції кори надниркових залоз АКТГ, гіперплазії кори надниркових залоз і підвищення секреції андрогенів. Останнє спричинює  той чи інший ступінь вірилізації.

Таким чином, при даній формі ПДКН поряд з вірилізацією відзначається підвищення артеріального тиску. Можуть також бути ознаки прихованої хронічної недостатності надниркових залоз, як при простій вірильній формі. Виявляються симптоми, характерні для гіпертонічної хвороби: розширені межі серця, зміни судин очного дна, білок в сечі. Прогресуюча артеріальна гіпертензія може спричинити серцеву та ниркову недостатність.

Діагностика та диференціальна діагностика.

 Особливо важливим є якомога раніше діагностувати захворювання та правильно визначити стать дитини. Для цього при народженні дитини з неправильною будовою зовнішніх геніталій одразу після народження визначають статевий хроматин та при необхідності каріотип.

При всіх формах ПДКН рівень тестостерону та 17-оксипрогостерону (17-ОПГ) в крові, екскреція із сечею 17-КС, прегнандіолу, прегнантріолу, етіохоланолону перевищують норму у 5-10 разів. Вміст кортизолу в крові та екскреція 17-ОКС із сечею можуть виявлятися на нижніх межах норми і не мають діагностичного значення. При гіпертонічній формі ПДКН сумарні 17-ОКС можуть навіть бути підвищеними за рахунок фракції 11-дезоксикортизолу (попередника кортизолу).

Рівень АКТГ в крові значно перевищує норму. У відповідь на стимуляцію АКТГ (синактен або кортросин) відзначається значне збільшення рівня 17-ОПГ; тест може використовуватися як скринінг-тест для виявлення прихованих форм.

     Діагностичне значення має проба з дексаметазоном. У хворих на ПДКН екскреція 17-КС та рівень 17-ОПГ в крові на фоні проби з дексаметазоном різко зменшуються. Проба вважається позитивною, якщо екскреція 17-КС знижується більше, ніж на 50%.

При сільвтрачаючій формі визначається зниження рівнів альдостерону та кортизолу в крові та сечі, гіпонатріємія, гіпохлоремія, гіперкаліємія. На ЕКГ – ознаки гіперкаліємії.

При гіпертензивній формі ПДКН виявляється підвищення рівнів 11-дезоксикортизолу та дезоксикортикостерону в крові. Зміни електролітного обміну полягають у гіпернатріємії, гіпокаліємії. Ренінова активність знижується. На ЕКГ – ознаки гіпертензії.

При УЗД виявляється двобічна гіперплазія надниркових залоз; комп’ютерна та ЯМР – томографія виключають пухлинний процес.

При всіх формах ПДКН при рентгенологічному дослідженні зон росту виявляється значне прискорення “кісткового віку” відносно паспортного. Визначається передчасне обвапнування реберних хрящів, схильність до ущільнення структури кісткової тканини, іноді – відкладання кальцію в сухожиллях м’язів, вушних раковинах.

УЗД внутрішніх статевих органів (або пневмопельвіографія) у хворих генетичної жіночої статі виявляє матку, розміри та форму придатків, що особливо важливо для визначення статі та диференціальної діагностики з вірилізуючою пухлиною яєчників.

Диференціальну діагностику ПДКН проводять з іншими формами інтерсексуалізму, передчасним статевим розвитком (пухлини епіфізу, надниркових залоз, яєчок), захворюваннями, які супроводжуються блюванням та дегідратацією (пілороспазм, пілоростеноз, кишкові інфекції, сепсис, спадкові ферментопатії, пухлини мозку тощо). Гіпертонічну форму диференціюють з природженими захворюваннями, що супроводжуються підвищенням артеріального тиску (коарктація аорти, вазоренальні аномалії, недостатність аортального клапана тощо).

ПДКН диференціюють з таким рідкісним захворюванням, як ідіопатична природжена вірилізація зовнішніх геніталій. Передбачають, що в її основі лежить своєрідна форма природженої дисфункції фетальної кіркової речовини надниркових залоз з подальшою нормалізацією її функції. У таких осіб немає подібних ПДКН лабораторних показників, розвинені молочні залози, менструації регулярні, їм потрібна лише хірургічна корекція зовнішніх геніталій.

Лікування ПДКН полягає в усуненні дефіциту глюко- та мніералокортикоїдів та гіперпродукції кортикостероїдів, що мають анаболічну та вірилізуючу дію.

Глюко- та мінералокортикоїди призначаються з метою замісної терапії. Відновлюється регуляція системи гіпофіз – кора надниркових залоз, гальмується посилена стимуляція АКТГ гіпофізом, пригнічується виділення андрогенів корою надниркових залоз. В результаті зменшується вірилізація. При тривалому лікуванні в пубертатному або постпубертатному віці у дівчаток настає фемінізація, розвиваються молочні залози, відновлюється менструальний цикл. У хлопчиків відбувається справжній статевий розвиток, з’являється сперматогенез.

Із глюкокортикоїдних препаратів використовують гідрокортизон, кортизонацетат, дексаметазон, преднізолон та ін. Дозу підбирають індивідуально під контролем за рівнем екскреції 17-КС із сечею. Так, доза преднізолону може складати 10-15 мг на добу за 2-3 прийоми.

У разі дефіциту мінералокортикоїдів призначають дезоксикортикостеронацетат (ДОКСА), флудрокортизон, кортинеф.

Замісна терапія триває протягом усього життя. Контролем адекватності замісної терапії є нормалізація екскреції 17-КС в добовій сечі, рівнів АКТГ та кортизолу в крові.

Використовують вітамінні препарати, підсолюють їжу.

При сільвтрачаючій формі ПДКН усувають порушення електролітного обміну, зневоднення, дефіцит глюко- та мінералокортикоїдів. Разом з преднізолоном призначають мінералокортикоїди – флудрокортизон (0,1 мг/добу) або кортинеф (50-100 мкг/ добу) щоденно, або через день (100-200 мкг/добу). Зникнення диспептичних проявів, збільшення маси тіла, усунення дегідратації, нормалізація електролітного балансу є показниками адекватності терапії.

При вираженій дегідратації з ексикозом здійснюють інфузійну терапію з фізіологічним розчином, 5 % розчином глюкози до усунення дефіциту рідини, корекції електролітного балансу. Глюко- та мінералокортикоїди в даному стані вводять парентерально.

Замісна терапія глюкортикоїдами при гіпертонічній формі призводить до нормалізації АКТГ, дезоксикортикостерону та андрогенів. Внаслідок цього нормалізується артеріальний тиск, зменшуються або зникають симптоми вірилізації.

Патогенетично обумовленим є призначення також препаратів альдостерону для пригнічення накопичення дезоксикортикостерону (попередника альдостерону), який і спричинює гіпертензію. Можливе застосування гіпотензивних засобів.

На відміну від простої вірильної форми лікування гіпертонічної форми ПДКН не проводять під контролем за рівнем екскреції 17-КС із сечею, які можуть бути не дуже високими. Адекватність лікування доцільніше оцінювати за результатами дослідження фракційної екскреції 17-ОКС із сечею, зокрема, дезоксикор-тизолу.

 

При лікуванні даної форми ПДКН слід враховувати ступінь вираженості гіпертензії і можливість розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи та нирок, особливо при запізнілій діа­гностиці, які, у свою чергу, спричинюють стійку гіпертонію.

Для стимуляції пригніченої надлишком андрогенів гонадотропної функції гіпофіза при лікуванні дітей з ПДКН разом з глю-кокортикоїдами застосовують аналоги гонадоліберину.

Для попередження розвитку гострої надниркової недостатності всім дітям з ПДКН в стресових ситуаціях (інтеркурентні захворювання, психічні та фізичні травми, операції тощо) необхідно підвищити дозу кортикостероїдів у 3-4 рази.

Неправильна будова зовнішніх геніталій у дівчаток потребує їх хірургічної корекції, яку здійснюють на фоні замісної терапії не менше одного року. Здійснення терапії глюкокортикоїдами протягом деякого часу полегшує проведення операції.

Діти, хворі на ПДКН, потребують постійного диспансерного спостереження з метою корекції дози глюко- та мінералокортикоїдів для підтримання оптимальної компенсації захворювання та запобігання розвитку гострої надниркової недостатності. Адекватність лікування простої вірильної та сільвтрачаючої форми оцінюється за результатами екскреції 17-кетостероїдів із сечею та показників електролітного обміну.

Огляд ендокринологом здійснюється 2-3 рази на рік. Критеріями ефективності диспансерного спостереження є нормалізація загального стану, статевого та фізичного розвитку, екскреції 17- КС та 17-ОКС із сечею, електролітного обміну.

ОЖИРІННЯ: визначення, етіологія, патогенез, класифікація, клініка, діагностика, лікування.

Ожиріння – клінічний симптомокомплекс, який характеризується надлишковим відкладанням жиру в організмі і збільшенням маси тіла на 10 % і більше.

Кількість дітей та підлітків з ожирінням складає в різних країнах від 5 до 27 %, в середньому 10 – 15 %.

 

Ожиріння спостерігається у будь-кому віковому періоді, навіть на першому році життя, але найчастіше в шкільному віці, особливо у дівчаток. Частіше ожиріння трапляється у мешканців міст. Крім того, відзначається постійне зростання кількості як дорослих, так і дітей з ожирінням.

Етіологія та патогенез. Виділяють первинні та вторинні форми ожиріння. До первинних форм належать аліментарне та екзогенно-конституційне ожиріння. Як самостійна аліментарна форма ожиріння, при якій відсутня сімейна схильність до нього, спостерігається рідко.

Найбільш поширеною є екзогенно-конституційною формою, при якій має місце спадкова схильність до ожиріння, частіше по жіночій лінії. Ожиріння у дітей, батьки яких мають надлишкову масу тіла, трапляється майже у 80 % випадків. Малюки з надлишковою масою тіла при народженні та в ранньому віці схильні до неї і в більш старшому віці. В той же час, ожиріння виникає не обов’язково з раннього дитинства, ймовірність його розвитку зберігається протягом життя. Характерним є стабільно помірне перевищення маси тіла без швидкого прогресування.

Однією з основних причин, що зумовлює первинне ожиріння є енергетичний дисбаланс, що полягає у невідповідності між кількістю калорій, що надходять з їжею, та енергетичними затратами організму. Найчастіше це відбувається внаслідок порушення харчування: надлишкового надходження енергії за рахунок кількісного переїдання або незбалансованого за якісним складом  харчування з переважанням у добовому раціоні вуглеводів і  жирів та порушення режиму вживання їжі. Надлишок енергії при цьому у вигляді тригліцеридів відкладається в жирових клітинах-адипоцитах, спричинює збільшення їх розмірів та наростання маси тіла.

До розвитку ожиріння призводить не тільки надлишкове або неправильне харчування, а й знижені витрати енергії у зв’язку з недостатнім фізичним навантаженням, тривалим постільним режимом, конституційними низькими витратами енергії. Останнє може бути зумовлене ферментативними, метаболічними дефектами, порушеннями окисних процесів, станом симпатичної  інервації.

При ожирінні, на відміну від здорових, не відбувається збільшення швидкості метаболізму при надлишковому харчуванні. Порушується жировий обмін: утворення, утилізація, накопичення жиру в тканинах.

Вторинне ожиріння розвивається після інфекцій, в тому числі енцефаліту, інтоксикацій, черепно-мозкової травми, млявих септичних процесів, органічного ураження ЦНС (церебральне, гіпоталамічне, гіпофізарне ожиріння). До вторинних форм належить ожиріння, яке є синдромом первинної патології ендокринних залоз (гіпотиреозу, гіперкортицизму, гіпогонадизму та ін.) і спадкових захворювань (синдроми Барде-Бідля, карликовості Ларона, Прадера-Віллі, Альстрема тощо).

Патогенез різних форм ожиріння має свої особливості. Основним проявом порушення обміну речовин при ожирінні є недостатня утилізація глюкози м’язами, тому що більша кількість глюкози захоплюється жировою тканиною і перетворюється на її резервні ліпіди. Утворюється порочне коло: чим більше жирової тканини, тим менше глюкози надходить у м’язи.

Харчова глюкоза перетворюється на жир під дією інсуліну. Характерна гіперінсулінемія, яка відіграє значну роль в патогенезі ожиріння. Спочатку гіперінсулінізм має функціональний характер, надалі розвиваються важкі порушення вуглеводного обміну.

 При тривалому ожирінні, особливо більшого ступеня (III-IV), зростає частота розвитку цукрового діабету.

Одночасно з високим рівнем інсуліну в крові показники глікемії не тільки не знижені, а нормальні або підвищені. В генезі гіперінсулінемії при ожирінні має значення порушення гіпоталамічної регуляції, можливе підвищення активності контрінсулярних гормонів (СТГ, глюкагону та ін.), а також зниження чутливості тканин до інсуліну. Передбачають, що при ожирінні зменшується кількість рецепторів до інсуліну на поверхні клітин, внаслідок чого знижується зв’язування і тим самим ефект гормону.

Але єдиної думки щодо первісної причини інсулінорезистентності немає. Більшість авторів віддають перевагу первинній гіперінсулінемії.

Гіперінсулінізм сприяє підвищенню апетиту, посиленню відкладання жиру в підшкірно-жировій клітковині, виснажує інсулярний апарат.

В патогенезі ожиріння велику роль відіграє порушення ліпідного обміну. Посилюється кетогенез, розвивається метаболічний ацидоз, з’являється гіперліпідемія.

При всіх формах ожиріння, особливо вторинному, порушуються центральні механізми регуляції. В гіпоталамусі відбувається інтеграція багатьох імпульсів, що надходять з кори головного мозку, підкіркових утворень, по симпатичній та парасимпатичній нервовій системі, гормональних та метаболічних. Порушення будь-якої ланки цього регуляторного механізму призводить до змін у кількості їжі, яку вживає дитина, відкладання та мобілізації жиру і розвитку ожиріння. Важливе значення мають нейропептиди та моноаміни ЦНС та периферичні медіатори насичення, до яких належать пептиди шлунково-кишкового тракту. Одні з них збільшують, інші – зменшують уживання їжі. Кінцевий результат залежить від їх взаємодії в певних ділянках ЦНС.

Велику роль в розвитку ожиріння відіграє ендокринна система. У хворих на ожиріння, особливо ПІ-ІV ступеня, прискорюється швидкість продукції кортизолу, його метаболізм, екскреція із сечею. Підвищується продукція кортикотропіну гіпофізом, за рахунок чого підтримується нормальний рівень кортизолу. Підвищення секреції кортикотропіну спричинює прискорення продукції андрогенів наднирковими залозами.

Велике значення в регуляції ліпідного обміну надається тиреоїдним гормонам. Так, загальний калораж їжі, співвідношення вуглеводів, білків та жирів визначають рівні тиреоїдних гормонів у крові. Зміни вмісту останніх у крові залежно від кількості їжі, яку вживає дитина або доросла людина, спрямовані на підтримання стабільності маси тіла.

Значну роль в патогенезі виникнення, розвитку та підтримання надлишкової маси тіла відіграє соматотропна функція гіпофіза.

Крім порушення центральних регулюючих механізмів, відзначаються зміни метаболізму статевих гормонів на периферії, цю зумовлює порушення статевої функції при ожирінні.

Первинною ланкою патогенезу гіпоталамічного та церебрального ожиріння є ураження гіпоталамічних центрів регуляції.                                                                                                                                                         Клінічні форми ожиріння

Для первинного ожиріння – аліментарного та екзогенно-конституціонального, характерне рівномірне відкладання жиру. Може спостерігатися з раннього дитинства.

 Ступінь ожиріння буває різним – від І до Ш-ІV ступенів. На початкових стадіях захворювання відзначається помірний надлишок маси тіла, скарг немає, самопочуття не порушено.

Більш сприятливою формою первинного ожиріння є аліментарна, при якій спадкової схильності до надлишкової маси немає, зустрічається досить рідко (2 %).

Екзогенно-конституціональне ожиріння має сімейний характер, є найбільш поширеним – до 80 % всіх випадків ожиріння. Для нього характерний більш стабільний перебіг без швидкого прогресування, але з частим поступовим формуванням ускладнень (серцево-судинних, метаболічних та ін.).

При прогресуванні ожиріння та більшій його тривалості самопочуття погіршується, з’являються скарги на слабкість, підвищену втомлюваність, головний біль, запаморочення, спрагу, порушення сну, задишку, тахікардію, біль в ділянці серця, у правому підребер’ї, шкірні зміни (сухість, фолікуліт тощо), що свідчить про ускладнення ожиріння. Крім серцево-судинних, метаболічних та інших ускладнень, може розвиватися вторинний гіпоталамічний синдром. Останній характеризується швидким збільшенням маси тіла, підвищенням артеріального тиску, вегетативними порушеннями, появою стріїв на грудях, животі, стегнах, попереку, ділянок гіперпігментації шкіри, гірсутизму; затримкою або прискоренням росту, синдромом нецукрового сечовиснаження, дисфункцією статевих залоз. У дівчаток виявляються різні порушення менструального циклу. У дітей з ожирінням  спостерігається більш ранній статевий розвиток. Часто відзначається біль у суглобах, хребті внаслідок підвищеного навантаження на опорно-руховий апарат та обмінних порушень. При ожирінні ІП-ІV ступенів нерідко розвиваються запальні процеси в печінці, жовчному міхурі, знижується опірність до різних інфекцій. Непокоять печія, нудота, біль в ділянці правого підребер’я.

Гіпоталамічне ожиріння (нейроендокринне) характеризується швидким прогресуванням, маса тіла збільшується до значного ступеня, відкладання жиру на животі (у вигляді “фартуха”), стегнах, грудях, плечах. В цих же ділянках виникають яскраві червоні стрії. Шкіра суха з мармуровим малюнком, трофічні порушення, ділянки гіперпігментації, акне, гірсутизм. З’являються головний біль, запаморочення, вегетативні порушення, підвищена втомлюваність, розсіяна неврологічна симптоматика (без грубих вогнищевих змін), зміна настрою, сонливість, спрага, значно підвищений апетит.

Артеріальний тиск підвищений, характерна його асиметричність. Часто спостерігаються ознаки цукрового діабету, гіпотиреозу, порушення росту, функції статевих та надниркових залоз.

При вираженому ожирінні відзначаються симптоми серцево-легеневої недостатності, лімфостаз нижніх кінцівок.

   Церебральне ожиріння виникає внаслідок первинного органічного ураження ділянок головного мозку. Ожиріння має вторинний характер. Клініка церебрального ожиріння, як і гіпоталамічного, характеризується швидкістю наростання маси тіла, значним ступенем ожиріння. Клінічна картина багато в чому схожа з гіпоталамічним ожирінням. Відзначаються різноманітні скарги та симптоми. Діти відстають у психічному та статевому розвитку.

Ендокринне ожиріння – група вторинних форм ожиріння.

При ендокринному ожирінні надлишкова маса тіла є одним із симптомів таких ендокринопатій, як гіпотиреоз, хвороба та синдром Іценка-Кушинга, синдром Моріака при цукровому діабеті, гіпогонадизм тощо.

Рідкісні форми ожиріння

Адипозогенітальна дистрофія (хвороба Пехкранца-Бабинського-Фреліха) – симптомокомплекс, який включає ожиріння та затримку статевого розвитку. Трапляється частіше у хлопчиків, ніж у дівчаток. Причинами захворювання є порушення гіпоталамо-гіпофізарної ділянки інфекційного, травматичного та пухлинного генезу. Початок захворювання частіше припадає на препубертатний та пубертатний періоди. Характеризується прогресуючим ожирінням з переважним відкладанням жиру в ділянках таза, стегон, грудей, живота. Тілобудова євнухоїдна. Обличчя округле. Спостерігається плоскостопість, рухливість у суглобах. Відзначається гіпогеніталізм, нерідко крипторхізм. Вторинні статеві ознаки практично відсутні. Інтелект в нормі, іноді знижений. Затримка росту. При лабораторному дослідженні вміст гонадотропних та статевих гормонів в крові знижений.

Лікування, насамперед, визначається причиною, яка призвела до захворювання. Призначається також терапія ожиріння та гіпогонадизму.

Ожиріння нерідко супроводжує спадкові синдроми.

Синдром Барде-Бідля – це спадковий синдром множинних аномалій розвитку, для якого характерні, крім ожиріння, пігментна дегенерація сітківки, розумова відсталість, полідактилія та гіпогонадизм. Значно частіше хворіють хлопчики. Тип наслідування – автосомно-рецесивний.

Пігментний ретиніт спричинює в подальшому сліпоту. Внутрішні та зовнішні статеві органи недорозвинені. У хлопчиків відзначається крипторхізм, гіпоспадія, розщеплення мошонки; у дівчаток – порушення менструального циклу. Характерна патологія нирок (кісти, нефросклероз, дисплазія тощо) та вади серця (дефекти перегородок та ін.).

Лікування симптоматичне.

Синдром Лоуренса-Муна, для якого характерні ожиріння, ретинопатія, розумова відсталість, гіпогеніталізм, вади розвитку мозку (гідроцефалія, агенезія мозолистого тіла та ін.), спастична параплегія.

Диспансерне спостереження та лікування у ендокринолога, окуліста та психоневролога.

Синдром Прадера—Віллі – спадковий синдром множинних аномалій розвитку, який включає ожиріння, розумову відсталість, м’язову гіпотонію, гіпогонадизм, маленькі кисті та стопи.

Однаково часто хворіють хлопчики та дівчатка. Це патологія автосом (15 або 13-ої ) – делеції, транслокації. Тип наслідування невідомий. Затримка росту. Апетит підвищений, що і призводить до значного ступеня ожиріння.

Уже в неонатальному періоді спостерігається виражена м’язова гіпотонія, знижуються рефлекси (Моро, сухожильний, смоктальний, ковтальний). Діти малоактивні. Надалі з’являється підвищений апетит, розвивається ожиріння, затримка розумового розвитку. Відзначаються множинні стигми дисембріогенезу (синдактилія, клінодактилія, патологія вушної раковини, зубів тощо). Нерідкі косоокість, судоми. Порушується толерантність до вуглеводів, може виникати цукровий діабет. Виражене недорозвинення статевих органів.

Лікування симптоматичне.

Альстрема синдром – спадковий синдром множинних аномалій: пігментна дегенерація сітківки, ожиріння, нейросенсорна глухота, цукровий діабет та нефропатія. Тип наслідування – автосомно-рецесивний.

    Уже з перших місяців життя відзначається очна патологія -ністагм, світлобоязнь, ретиніт, катаракта, зниження зору, яке прогресує, і рано настає сліпота. Прогресуюче зниження слуху. Нефропатія призводить до ниркової недостатності. Може розвиватися цукровий діабет. Інтелект не порушений.

Рівень гонадотропінів в крові підвищений внаслідок порушення метаболізму статевих стероїдів на периферії.

Лікування симптоматичне. Постійне диспансерне спостереження у ендокринолога, окуліста, отоларинголога, нефролога.

Карпентера синдром (Акроцефалополісиндактилія II типу) – спадковий синдром множинних аномалій розвитку. Характерні акроцефалія (передчасне заростання черепних швів), симетричне ураження кінцівок (синдактилія, подвоєння пальців, полідактилія та ін.), інші скелетні аномалії, епікант, плоске перенісся, низько розміщені вуха, грижі, природжені вади серця, додаткова селезінка, гіпогеніталізм. Як правило, спостерігається ожиріння.

Тип наслідування автосомно-рецесивний.

Лікування симптоматичне.

Діагноз та диференціальний діагноз.

Диференціальну діагностику проводять з різними клінічними формами ожиріння та спадковими синдромами, при яких ожиріння є лише симптомом основного захворювання. Важливого значення при цьому набуває анамнез та характерна клінічна картина.

Лабораторні дослідження включають: загальний аналіз крові, сечі, рівень глікемії, тест толерантності до глюкози, рівні гормонів гіпофіза та периферичних залоз (при необхідності), УЗД залоз внутрішньої секреції, рентгенографія турецького сідла, за показаннями комп’ютерна та МР-томографія, “кістковий вік”, ЕКГ, електроенцефалограма, генетичні методи дослідження, показники ліпідного обміну та інші (за показаннями).

Лікування.

Основним напрямком в лікуванні ожиріння є суворе і тривале дотримання гіпокалорійної дієти та дозоване фізичне навантаження.

Використовують розвантажувальні дні (1-2 рази на тиждень).

Існують спеціально розроблені дієти для дітей, хворих на ожиріння.

 

Медикаментозна терапія є лише допоміжним засобом. Як жиромобілізуючий засіб призначають адипозин, тиреоїдні препарати, ліпотропні, вітаміни групи В. Призначення тиреоїдних трмонів вирішується індивідуально.

При гіпоталамічних та ендокринних формах застосовують дегідратаційні засоби, десенсибілізуючу та розсмоктуючу терапію. Іноді вдаються до застосування анорексигенних засобів (дезопімон, фепранон та інші групи), що діють на гіпоталамічні центри голоду й насичення, зменшують потребу в їжі.

У багатьох випадках показане санаторно-курортне лікування на спеціальних курортах (Євпаторія, Єсентуки, П’ятигорськ, Кисловодськ та інші), фізіотерапевтичні методи лікування (ЛФК, масаж, сауна, велотренажери, душ Шарко тощо).

Призначають сліпі зондування (1-2 рази на тиждень), іноді проносні препарати. Використання діуретичних засобів також вирішується індивідуально. Обмежують вживання рідини, призначають симптоматичне лікування.

 

Передчасний статевий розвиток (pubertas praecox) – симптомокомплекс, що характеризується появою вторинних статевих ознак до 9 років у хлопчиків та до 8 років у дівчаток.

 Розрізняють істинний (церебральний) та хибний (периферичний) передчасний статевий розвиток.

 

Класифікація передчасного статевого розвитку (І.І. Дєдов, Т.В. Семічева, 2006)

 1. Істинний передчасний статевий розвиток

· Ідіопатичний

 · Церебральний:

 – пухлини ЦНС (гамартоми гіпоталамуса, гліоми зорового тракту та третього шлуночка, пінеаломи);

 – ураження ЦНС непухлинного генезу (арахноїдальні кісти третього шлуночка, гідроцефалія, пологова травма, енцефаліт, менінгіт, токсоплазмоз, опромінення ЦНС, хірургічне втручання).

 · Вроджені синдроми:

 – нейрофіброматоз 1 типу;

 – туберозний склероз;

 – синдром Рассела-Сільвера;

 – синдром ВанВайк-Грумбаха (у разі некомпенсованого первинного гіпотиреозу).

 · Істинний статевий розвиток за довготривалої дії статевих стероїдів (пізнє лікування ВДКН, після видалення стероїдних пухлин).

2. Хибний передчасний статевий розвиток

У хлопчиків:

 · Пухлини краніальної та екстракраніальної локалізації, секретуючі ХГЛ.

 · Пухлини яєчок (лейдігоми).

 · Пухлини наднирників (андростероми).

 · Вроджена дисфункція кори наднирників (дефіцит 21b- та 11b-гідроксилази).

 У дівчаток:

 · Пухлини яєчників (гранульозоклітинні, оваріальні карциноми).

 · Пухлини наднирників (кортикоестроми).

 · Оваріальні фолікулярні кісти.

3. Гонадотропіннезалежні форми

· Синдром Мак-К’юна-Олбрайта-Брайцева.

 · Тестотоксикоз.

4. Неповні форми передчасного статевого розвитку

· Прискорене пубархе.

 · Прискорене телархе.

 

 Істинний передчасний статевий розвиток (ПСР) зумовлений передчасною активацією імпульсної секреції гіпоталамічного пульсового генератора гонадотропін-рилізинг гормону (гонадотропін-РГ), що збільшує секрецію гонадотропних гормонів – лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулстимулюючого (ФСГ). Істинна (церебральна) форма спостерігається у 90% дівчаток і 47% хлопчиків з ПСР.

 Хибні форми ПСР виникають унаслідок наявності стероїдсекретуючої пухлини статевих чи надниркових залоз або є результатом вроджених ферментативних дефектів надниркового стероїдогенеза. Якщо пухлина секретує гормони, відповідні статі дитини, статевий розвиток іде за ізосексуальним типом; гетеросексуальний тип статевого розвитку відмічається, якщо пухлина продукує гормони, характерні для протилежної статі.

 До хибного ПСР відносять стан, що виникає у разі пухлин, секретуючих хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), який зустрічається переважно у хлопчиків (хоріонепітеліома, гепатома, тератома, гермінома).

 Окремо виділяють гонадотропіннезалежні форми ПСР, за яких автономна активація функції статевих залоз зумовлена генетичними порушеннями.

 Істинний ПСР зумовлений ураженням ЦНС та гіпоталамо-гіпофізарної системи (черепно-мозкові травми під час пологів, менінгоенцефаліт, токсикоінфекція, пухлинний процес – пухлина заднього відділу діенцефальної ділянки, пухлина епіфіза; гідроцефалія). У 50-75% випадків у хворих з істинним ПСР виявляють пухлини або доброякісні вроджені об’ємні утворення ЦНС. Найбільш характерні пухлини, що локалізуються в ділянці заднього гіпофіза, дна третього шлуночка, сірого горба. У дітей у віці до трьох років причиною ПСР найчастіше є гіпоталамічні гамартоми (варіант вродженої вади порушення формування мозку – ектопія гіпоталамічної тканини, яка містить нейрони, що секретують рилізинг-гормон гонадотропних гормонів). Пухлинний генез захворювання зустрічається приблизно однаково часто у дівчаток і хлопчиків.

 У 80-90% дітей навіть за повного клінічного обстеження не вдається знайти чинник захворювання та якого-небудь ураження гіпоталамуса або гіпофіза. У таких випадках говорять про ідіопатичну форму передчасного статевого розвитку. У дівчат така форма захворювання зустрічається у 7-8 разів частіше, ніж у хлопців.

 Основну роль у патогенезі церебрального передчасного статевого розвитку відіграє передчасна зупинка гальмуючого впливу гіпоталамуса на аденогіпофіз, що веде до посилення секреції гонадотропінів та подальшої активації статевих залоз. 75% хворих з істинним (гонадотропінзалежним) ПСР становлять дівчата. Припускають, що це повя’зано з тим, що у дівчат для стимуляції гормоногенеза оваріальним фолікуліном достатньо невеликої спільної дії ЛГ та ФСГ, у той же час для виникнення гормональної відповіді у клітинах Лейдіга необхідна значно сильніша та більш тривала стимуляція ЛГ. Крім того, у дівчат секреція ЛГ-РГ гіпоталамусом у перші роки життя має незрілий характер, що може призводити до частіших порушень у гіпоталамо-гіпофізарній системі.

 Гамартома гіпоталамуса – найбільш часта причина виникнення істинного ПСР пухлинного генезу. У разі гамартоми гіпоталамуса має місце патологія міграції у ранньому ембріогенезі нейронів, які секретують гонадотропін-РГ. Ці нейрони знаходяться поза межами гіпоталамуса, не підпадають під вплив фізіологічних факторів, інгібуючих секрецію гонадотропін-РГ у допубертатний період, тому функціонують як ектопічний генератор імпульсної секреції гонадотропін-РГ. Унаслідок цього виникає передчасна активація секреції гонадотропних і статевих гормонів та розвивається клінічна картина істинного ПСР. Характерною ознакою для гамартоми є відсутність швидкого росту та стиснення прилеглих тканин.

 Оптичні гліоми невеликих розмірів маніфестують тільки симптомами ПСР, великі пухлини супроводжуються явищами нецукрового діабету, дефіциту гормону росту, зоровими порушеннями, загальномозковими симптомами, що пов’язані з підвищенням внутрішньочерепного тиску. Гліоми оптичного тракту – також один з проявів нейрофіброматозу 1 типу (хвороба Реклінгаузена) – захворювання, зумовленого мутацією гена, який кодує синтез нейрофіброміну (білок, що супресує проліферацію клітин). Можливий регрес пухлини у хворих віком до 6 років.

 Треба підкреслити, що гліоми та арахноїдальні кісти супроводжуються симптомами істинного ПСР тільки в разі однотипової локалізації в ділянці третього шлуночка та хіазмально-оптичній ділянці. Патогенетичні механізми ПСР можуть бути реалізовані через механічне подразнення ядер заднього гіпоталамуса цими утвореннями, а також через вплив на гіпоталамічні ядра внутрішньочерепної гіпертензії. Сьогодні існує теорія про первинну роль астрогліальних клітин у розвитку ПСР – стимуляція або подразнення клітин астроглії здатна значно підвищити секрецію проліферативного пептиду – трансформуючого ростового фактора a (ТРФa). ТРФa, у свою чергу, має здатність стимулювати нейрони преоптичних ядер гіпоталамуса, секретуючі гонадотропін-РГ. Однак патогенетичні механізми центральних форм ПСР до кінця не вивчені.

 Першим клінічним симптомом захворювання є прискорений ріст дитини – за фізичним розвитком пацієнт випереджає однолітків. Однак до лікаря звертаються тільки у разі появи ознак раннього статевого дозрівання – вторинного статевого оволосіння, акне, менструацій, частих ерекцій та збільшення статевих органів у хлопчиків.

 Зазвичай істинний ПСР маніфестує у віці 3-5 років, у разі гамартоми гіпоталамуса – до трирічного віку, астроцитоми або субарахноїдальної кісти – у 6-7 років. У дітей обох статей прискорюється швидкість росту (10-15 см на рік), за 6-12 місяців з’являється вторинне оволосіння. Значно прискорюється диференціація кісткової тканини (рентгенівський вік випереджає хронологічний), відбувається передчасне закриття зон росту, тому кінцевий ріст пацієнта низький (у дівчат не більше 146-150 см, у хлопчиків – 150-156 см). У багатьох пацієнтів порушена послідовність виникнення ознак статевого дозрівання, прискорений пубертатний період.

 У хлопчиків збільшуються статеві органи, виникають ерекції, відмічається специфічне потовиділення, збільшується м’язова маса, грубіє голос, швидко прогресують вторинні статеві ознаки, збільшується об’єм яєчок. У дівчат з’являються надмірні слизові або геморагічні виділення з вагіни, збільшуються молочні залози. Менструації можуть мати регулярний характер. За наявності гамартоми характерним є ранній початок менструацій. Андрогензалежні симптоми (акне, себорея, пітливість та ін.) у дівчат з ПСР з’являються після 6-7 років (під час фізіологічної активації андрогенової функції наднирників).

 Характер відповіді ЛГ на стимуляцію екзогенним ЛГ-РГ відповідає пубертатному та післяпубертатному віку. Інколи спостерігається зниження секреції соматотропного гормону, зокрема за супраселярної локалізації новоутворення.

 Психологічний стан дитини порушений, спостерігається органічний психосиндром (рухлива та емоційна розгальмованість, ейфоричність, агресивність, афективна поведінка). Загальний рівень інтелекту не страждає.

 Психоневрологічні порушення спостерігаються за умов органічного ураження ЦНС – характерні зміни на електроенцефалограмі, підвищення внутрішньочерепного тиску, порушення функції зорових нервів, з боку рефлекторної та моторної сфери, зміни поведінки та психіки дитини, різні невротичні та неврологічні реакції. Спостерігаються пароксизмальні стани так званого вимушеного сміху, приступи якого фіксуються від 2-3 разів на тиждень до кількох разів на добу (за наявності гіпоталамічної гамартоми). Пухлина гіпоталамуса, що росте, супроводжується неврологічною симптоматикою, поліурією, полідипсією, порушенням терморегуляції, булімією та ін. Неврологічна симптоматика більш притаманна для хворих з субарахноїдальними кістами та астроцитомою (головний біль, нудота, блювота, судоми, сонливість, ністагм, зниження гостроти зору).

 ПСР центрального непухлинного генезу в 10 разів частіше зустрічається у дівчаток, виникає у віці 8 міс-8 років та характеризується гетерогенністю клінічних проявів. Загальною ознакою всіх варіантів ПСР центрального непухлинного генезу у дівчат є незалежність процесів дозрівання систем гонадархе та адренархе (Т.В. Семічева, 2001).

 Процеси дозрівання кісткової тканини випереджають процеси прискорення лінійного росту, внаслідок чого ріст дітей залишається низьким. У багатьох дівчат телархе може бути єдиним проявом захворювання, але супроводжується значним зростанням кісткового віку та збільшенням об’єму яєчників.

 Неповні форми ПСР можуть проявлятися як ізольоване телархе (збільшення молочних залоз у дівчаток раніше за 7 років без інших ознак ПСР), ізольоване адренархе/пубархе (рання поява лише вторинного статевого оволосіння у дівчат раніше за 8 років, у хлопчиків – до 9 років, без інших ознак ПСР).

 Окрема форма ПСР – це передчасний статевий розвиток у дитини з пізно діагностованим нелікованим первинним гіпотиреозом (синдром Ван-Вайк-Грумбаха). У дівчат збільшуються молочні залози, з’являється лакторея, виявляються збільшені кістозно змінені яєчники. Статеве оволосіння відсутнє. Перші менструації з’являються раніше звичайних термінів, але регулярний менструальний цикл не встановлюється. У хлопчиків відсутні або слабо визначені ознаки андрогенізації, яєчки збільшені. Кістковий вік у дітей обох статей затриманий. Рівні тиреотропного гормону, пролактину, ЛГ та ФСГ значно підвищені. Проведення тесту з ЛГ-РГ не виявляє підвищення рівня гонадотропінів. Призначення адекватної терапії препаратами тиреоїдних гормонів призводить до зниження рівня ТТГ та регресу вторинних статевих ознак.

 Передчасний статевий розвиток спостерігається у 15% хворих на синдром Бурневіля (туберозний склероз), патогномонічною ознакою якого є численні гамартоми головного мозку, сітківки та внутрішньошлуночкова гігантська астроцитома, яка розташована субепідермально в ділянці міжшлуночкового отвору, що викликає обструктивний тип гідроцефалії. Клінічно на перший план виступають неврологічні симптоми (численні поліморфні епілептичні припадки, різке зниження інтелекту).

 Гонадотропінзалежний передчасний статевий розвиток є одним з симптомів синдрому Рассела-Сільвера (внутрішньоутробна та постнатальна затримка росту, порушення формування скелета).

 До розвитку істинного ПСР може призвести пізній початок лікування вродженої дисфункції кори наднирників та стан після видалення стероїдпродукуючої пухлини наднирників та гонад, блокада андрогенової продукції при тестотоксикозі (за досягнення кісткового віку 11-12 років у дівчат та 13-19,5 у хлопчиків).

 Обов’язкова оцінка статевого розвитку (по Tanner). У дівчат оцінюють ступінь розвитку молочних залоз та аксилярного і лобкового оволосіння, тип тілобудови, стан зовнішніх геніталій, менструальну функцію. У хлопчиків визначають об’єм яєчок, їх консистенцію, розмір статевого члена, наявність та частоту ерекцій, ступінь розвитку м’язів, зміни голосу, наявність acne vulgaris, ступінь розвитку аксилярного та лобкового оволосіння.

 Визначають показники росту та маси тіла, коефіцієнт стандартного відхилення (SDS) росту, динаміку швидкості росту.

 Основними лабораторними та інструментальними критеріями діагностики ПСР є:

 · У дівчаток

 – ЛГ, ФСГ;

 – естрогени, прогестерон;

 – ТТГ, Т4;

 – рентгенографія скелета та черепа;

 – МРТ/КТ головного мозку;

 – андрогени (за гетеросексуального ПСР).

 · У хлопчиків

 – ЛГ, ФСГ;

 – тестостерон, дигідроепіандростерона сульфат (ДГЕА-С), андростендіол;

 – 17-дигідроксипрогестерон;

 – рентгенографія скелета та черепа;

 – МРТ/КТ головного мозку;

 – естрогени (за гетеросексуального ПСР).

 Визначення кісткового віку є важливим критерієм оцінки стану хворого з ПСР, оскільки відображає ступінь впливу статевих стероїдів на кісткову тканину.

 Необхідне визначення рівнів ЛГ та ФСГ у крові (базальні значення та на тлі стимуляційних тестів). Найбільш інформативним є проведення тесту з ЛГ-РГ – у разі введення ЛГ-РГ відмічається чітке підвищення рівнів ЛГ та ФСГ до пубертатних значень. Головним гормональним маркером ПСР є характер відповіді ЛГ на стимуляцію ЛГ-РГ. У випадку істинного ПСР стимульований рівень ЛГ перевищує 10 мОД/мл.

 Для проведення тесту використовують препарат природного люліберину (ЛГ-РГ) у вигляді одноразового внутрішньовенного введення в дозі 50-100 мкг або недовгоживучі аналоги люліберину. Зразки крові беруть до та через 30-60-90-120 хв після введення препарату. Максимальний підйом ЛГ фіксується на 30-й хв, ФСГ- на 60-90-й хв тесту. Якщо використовується аналог ЛГ-РГ, зразки крові беруть до та через 1 та 4 год після введення препарату. У більшості пацієнтів підйом ЛГ та ФСГ відбувається через 1 год.

 Також необхідне визначення рівня тестостерону та естрадіолу у крові (підвищені відносно хронологічного віку); ДГЕА та ДГЕА-С (при істинному ПСР до 7-8-річного віку відповідає хронологічному віку, у старшому віці – відповідність рівнів адреналових андрогенів кістковому віку). У разі підозри на ХГЛ-секретуючу пухлину – визначення рівнів ХГЛ (підвищується в десятки разів) та ЛГ, що не змінюється на тлі стимуляційного тесту.

    Ультразвукове дослідження дозволяє оцінити ступінь збільшення матки та яєчників, виявити великі фолікулярні кісти та пухлини яєчників у дівчат; у хлопчиків – пухлини яєчка, аденоматоз.

     Комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) обов’язкові для виключення об’ємних утворень ЦНС. Гіпоталамічні гамартоми візуалізуються тільки у разі застосування МРТ. Для ХГЛ-секретуючих герміном характерне значне накопичення контрастуючих речовин.

     Усі хворі потребують консультації невролога, гінеколога, нейрохірурга, офтальмолога, у разі потреби – генетика (з визначенням статевого хроматину, каріотипу), психолога.

       Загальні принципи диференційної діагностики ПСР: визначення форми захворювання (повна, неповна); характеру активації гонадної функції (гонадотропінзалежне або гонадотропіннезалежне); джерела підвищенної секреції гонадотропних та статевих гормонів (табл. 1, 2).

      Вірогідні причини виникнення кров’янистих виділень з піхви:

· Кров’янисті виділення з піхви притаманні всім формам передчасного статевого розвитку та з’являються на тлі пубертатного прискорення росту, розвитку молочних залоз та лобкового оволосіння.

 · Інфекційний вагініт (стрептококи, гонококи, Shigella spp., Candida spp.).

 · Гельмінтози.

 · Травма (стороннє тіло, згвалтування та ін.).

 · Випадіння уретри, піхви.

 · Пухлини (аденокарцинома піхви, шийки матки, рабдоміосаркома).

 · Ендокринні порушення: синдром Мак-К’юна-Олбрайта, ідіопатичний ПСР, ураження ЦНС, вроджена гіперплазія кори наднирників, естрогенсекретуючі пухлини яєчників або наднирників, екзогенні естрогени.

 

 Найбільш оптимальним для лікування гонадотропінзалежного ПСР є застосування депонованих аналогів ЛГ-РГ, зокрема триптореліну (синтетичний аналог, у якому в позиції 6 амінокислота L-гліцин замінена на D-триптофан). Отримана молекула у 100 разів активніша, ніж натуральний пептид, та діє тривалий час. Лікарська форма препарату (мікросфери) забезпечує повільні вивільнення триптореліну та підтримку його постійної концентрації протягом 4 тижнів. Диферелін вводять в/м 1 раз на 28 днів у середній дозі 100 мкг/кг. Дітям з масою тіла до 30 кг призначають трипторелін у дозі 1,8 мг; за маси тіла більше 30 кг – 3,75 мг.

Критерії призначення агоністів ЛГ-РГ (Т.В. Семічева, 2001):

· підтвердження гонадотропінзалежної форми ПСР (викид ЛГ на тлі стимуляційного тесту з ЛГ-РГ > 10 ОД/л);

 · швидке прогресування клінічних проявів захворювання (збільшення кісткового віку, який випереджає паспортний на 2 роки і більше; прискорення щвидкості росту >2SD за попередній рік);

 · наявність повторних менструацій у дівчат до 7 років та збільшення об’єму яєчок >8 мл до 8 років у хлопчиків.

 Форми ПСР, що прогресують повільно, у дівчат у віці після 5-6 років лікування не потребують.

        Вірогідне зниження рівнів ЛГ та ФСГ підтверджується результатами тесту з недовгоживучими аналогами ЛГ-РГ (зниження рівнів ЛГ та ФСГ у крові порівняно з вихідними показниками). Дуже важливим є швидка зворотність гонадотропної супресії та відновлення процесів статевого дозрівання через 3-12 міс після зупинки терапії.

      Препарат переноситься добре, але інколи спостерігаються вегетативні прояви («припливи»), які проходять через 2-3 міс лікування, збільшення маси тіла, зниження щільності кісткової тканини (у таких випадках призначають препарати кальцію та вітаміну D3).

     З метою гальмування симптомів ПСР для всіх типів гліом показане призначення триптореліну.

     У разі виражених неврологічних симптомів, судом та інтрагіпоталамічної локалізації новоутворення застосовують високотехнологічні методи (радіохірургічний, стереотаксичної радіочастотної термокоагуляції).

      Хірургічне та променеве лікування гліом хіазмально-оптичної ділянки та дна третього шлуночка проводять за нейрохірургічними показаннями.

      При гермінативно-клітинних пухлинах будь-якої локалізації ефективним є застосування променевої терапії. Опромінення інтракраніальної пухлини деколи призводить до розвитку гіпофізарної недостатності, яка потребує відповідної медикаментозної корекції.

      Повільно прогресуючі форми істинного ПСР у дівчат у віці після 5-6 років не потребують медикаментозного лікування.

     Критерії ефективності лікування: стабілізація та регрес статевого розвитку; стабілізація або мінімальний прогрес диференціювання кісток скелета; зниження швидкості росту (до відповідних фізіологічних норм), нормалізація рівнів гонадотропних та статевих гормонів у крові, нормалізація неврологічного та психологічного стану хворого.

        Дитина потребує регулярного нагляду ендокринолога та гінеколога (1 раз на 6-12 міс), у разі пухлинного процесу – контроль з боку нейрохірурга, окуліста, невролога за показаннями. Проводяться гормональне та інструментальне дослідження: визначення рівнів ЛГ, ФСГ, пролактину, естрадіолу/тестостерону,17-ОПГ – на тлі лікування – 1 раз на 3-6 міс, за стабілізації процесу – 1 раз на рік; МРТ/КТ головного мозку, ЕЕГ, ЕхоЕЕГ, рентгенографія кисті (кістковий вік), УЗД органів малого тазу та надниркових залоз, клінічний аналіз крові, сечі, печінкові проби – 1 раз на рік.

       Пацієнти з ідіопатичними формами ПСР та гліомами гіпоталамуса у переважній більшості випадків за адекватної терапії не мають гормональних та репродуктивних порушень, добре адаптовані в суспільстві. За своєчасної (рентгенівський вік не перевищує 12 років) та адекватної терапії прогноз для росту також сприятливий.

      Хірургічне видалення гліальної пухлини третього шлуночка та променева терапія у багатьох випадках призводять до випадіння низки гіпофізарних функцій, що потребує призначення відповідної замісної терапії.