Заняття 12

Заняття 12

Стерильні та асептично виготовлені лікарські nпрепарати. Очні лікарські засоби. Лікарські форми з антибіотиками

Очні лікарські nформі виділяють в особливу групу у зв’язку зі способом їх застосування.

Слизова nоболонка ока найбільш чутлива з усіх слизових організму. Вона різко реагує на nзовнішні подразники – механічні включєння, не відповідність осмотичного тиску і nзначення рН лікарських препаратів щодо слизової оболонки. Сльозова рідина – nзахисний бар’єр від мікроорганізмів. У здорового ока вона бактерицидна, що nпояснюється наявністю лізоциму – антибіотичної речовини. При більшості nзахворювань очей вміст лізоциму у сльозовій рідині значно зменшується.

Другий nзахисний бар’єр від впливу мікроорганізмів – епітелій рогової оболонки. Якщо nвін пошкоджується, то деякі мікроорганізми швидко розмножуються, викликаючи nважкі захворювання. У зв’язку з цим всі очні лікарські форми готують в nасептичних умовах.

Очні nлікарські форми застосовуються безпосередньо на очне яблуко, або повіки з nлікувальною, профілактичною або діагностичною метою.

Недоліки очних nлікарських форм:

– nвідносно короткий період терапевтичної дії;

– nподразнення, пов’язане з основами, які використовуються, і частим введенням nліків;

– nнеточність дозування лікарських речовин при застосуванні ліків;

– nможливість розвитку алергічних реакцій на ЛЗ при багаторазовому використанні.

В nумовах аптек найчастіше готують очні краплі, примочки та мазі. З очних nлікарських форм найбільш розповсюджені очні краплі.

 

Очні nлікарські засоби

Очні nлікарські засоби являють собою стерильні рідкі, м’які або тверді лікарські засоби, nпризначені для нанесення на очне яблуко і/або кон’юнктиву чи для введення до nкон’юктивального мішка.

Контейнери nдля очних лікарських засобів мають відповідати вимогам статей “Матеріали, nвикористовувані для виробництва контейнерів” та “Контейнери”.

Очні лікарські засоби nможуть бути класифіковані як:

1.                nочні краплі;

2.                nочні примочки;

3.                nпорошки для приготування nочних крапель і примочок;

4.                nочні м’які лікарські nзасоби;

5.                nочні вставки.

При розробці очних лікарських засобів, nдо складу яких входять антимікробні консерванти, уповноваженому opгaну мають nбути подані дані, що підтверджують ефективність вибраних консервантів. Метод nвизначення і критерії оцінки ефективності консервантів мають відповідати nвимогам статті “Ефективність aнтимікробних консервантів”.

Очні лікарські засоби виготовляють з nвикористанням матеріалів і методів, які забезпечують стерильність і запобігають nзабрудненню лікарських засобів і росту мікроорганізмів, відповідно до вимог nстатті “Методи приготування стерильних продуктів”.

При виробництві nочних лікарських засобів, які містять дисперговані частки, слід передбачити nзаходи, що забезпечують необхідний розмір часток та його контроль.

Стерильність Очні лікарські засоби мають nвитримувати випробування на стерильність. Аплікатори, що додаються окремо, також nмають витримувати випробування на стерильність. Їх виймають з контейнера в nасептичних умовах і поміщають у посудину з живильним середовищем до повного nзанурення. Інкубацію посівів і оцінку результатів проводять відповідно до вимог nстатті “Стерильність”.

Випробування nпроводять для контролю субстанцій, готових лікарських засобів або виробів, у nвідповідності до вимог Фармакопеї мають бути стерильними. Однак задовільний nрезультат аналізу означає лише те, що в умовах випробування у зразку не були nвиявлені життєздатні мікроорганізми.

Запобігання мікробному забрудненню

Випробування nна стерильність проводять за асептичних умов. З метою досягнення таких умов nнавколишнє середовище має бути адаптоване до способу проведення випробування. nЗаходи, що вживаються для запобігання мікробного забруднення, не мають чинити nвпливу на мікроорганізми, які можуть бути виявлені в зразку в результаті nвипробування. Умови проведення випробування слід регулярно контролювати шляхом nаналізу проб, відібраних відповідним чином у робочій зоні, та проведенням інших nконтрольних заходів.

Живильні nсередовища та температури інкубації

Живильні nсередовища для випробування можуть бути приготовані, як наведено нижче, або nможуть бути використані еквівалентні готові середовища за умови, що вони відповідають nвимогам за ростовими властивостями. Для проведення випробування на стерильність nможуть бути використані живильні середовища, що наведені нижче. Рідке nтіогліколеве середовище призначене насамперед для вирощування анаеробних nбактерій, однак воно також підходить для виділення аеробних бактерій. nСоєво-казеїнове середовище призначене для вирощування грибів та аеробних nбактерій.

Випробування nпроводять, використовуючи метод мембранної nфільтрації або метод прямого висівання. Проводять відповідні негативні контрольні досліди. nМетод мембранної фільтрації треба використовувати в усіх випадках, коли природа nвипробовуваного лікарського засобу це дозволяє для випробування лікарських nзасобів у вигляді водних розчинів, що піддаються фільтрації, спиртових або олійних nлікарських засобів, лікарських засобів, які змішуються або розчиняються у nводних або олійних розчинниках, що не мають антимікробної активності за умов nвипробування.

Випробування nметодом мембранної фільтрації. Використовують nмембранні фільтри з номінальним розміром пop не більше 0.45 мкм, nздатні ефективно затримувати мікроорганізми. Для водних, розведених спиртових nрозчинів та розчинів в оліях використовують, наприклад, целюлозно-нітратні nмембранні фільтри, а для концентрованих спиртових розчинів — целюлозно-ацетатні nмембранні фільтри. Якщо необхідно, для деяких лікарських засобів, наприклад для nантибіотиків, можуть бути використані спеціальні мембранні фільтри. nВикористовують мембранні фільтри діаметром близько 50 мм. При використанні nмембранних фільтрів іншого діаметра об’єм розчинника і промивної рідини nзмінюють відповідним чином. Фільтраційну установку і мембранні фільтри nстерилізують підхожим способом. Конструкція фільтраційної установки має nзабезпечувати асептичні умови при внесенні та фільтрації лікарського засобу, а nтакож при видаленні мембранного фільтра для переносу його у живильне середовище nабо має дозволяти проводити інкубацію посівів безпосередньо у самій установці nпісля додавання в неї живильного середовища.

Водні розчини. nПеред початком випробування рекомендується пропустити крізь мембранний фільтр nневелику кількість підхожого стерильного розчинника, наприклад, нейтрального nрозчину 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону з рН 7,1±0,2. Розчинник може містити відповідні нейтралізатори nі/або відповідні інактиватори, наприклад, при випробуванні антибіотиків.

Вміст nконтейнера(ів) з випробовуваним зразком переносять на мембранний фільтр або nмембранні фільтри. Якщо необхідно, попередньо доводять об’єм зразка відповідним nстерильним розчинником до того самого об’єму, що і при перевірці придатності nметодики. У будь-якому разі кількість лікарського засобу, взята для аналізу, nмає бути не менше зазначеної у відповідній таблиці. Відразу фільтрують. Якщо nлікарський засіб має антимікробну активність в умовах випробування, мембранний nфільтр відмивають не менше трьох разів, пропускаючи крізь нього при кожному nвідмиванні той самий об’єм вибраного стерильного розчинника, що і при перевірці nпридатності методики. Загальний об’єм промивної рідини не має перевищувати  п’яти порцій по 100 мл на один мембранний nфільтра, навіть у тому разі, коли при перевірці придатності методики nвстановлено, що такий режим відмивання мембранних фільтрів не дозволяє повністю nусунути антимікробну активність лікарського засобу. Після відмивання мембранний nфільтр переносять у живильне середовище або розрізають його, дотримуючись nправил асептики, на дві рівні частини, кожну з яких поміщають у відповідне nживильне середовище. Використовують ті самі кількості живильного середовища, що nі при перевірці придатності методики. При використанні установки закритого типу nживильне середовище вносять безпосередньо в установку. Посіви інкубують не nменше 14 діб.

Тверді розчинні речовини. nКількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, nмає бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Зразок розчиняють у nпідхожому розчиннику, наприклад розчиннику, що додається до препарату, воді для nін’єкцій, фізіологічному розчині або нейтральному розчині 1 г/л м’ясного або nказеїнового пептону, та проводять випробування, як описано для водних розчинів, nвикористовуючи тип мембранних фільтрів відповідно до вибраного розчинника.

Олії та розчини в оліях. nКількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, nмає бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Олії та розчини в оліях з nдосить малою в’язкістю допускається фільтрувати крізь сухий мембранний фільтр nбез попереднього розведення. В’язкі олії, якщо необхідно, розчиняють у nпідхожому стерильному розчиннику1, наприклад ізопропілміристаті, який не nвиявляє антимікробної активності за умов випробування. Дають можливість олії nпроникнути в пори мембранного фільтра самопливом, а потім фільтрують, nвикористовуючи тиск або вакуум. Мембранний фільтр відмивають не менше трьох разів, nпропускаючи крізь нього щоразу близько 100 мл відповідної стерильної промивної nрідини, наприклад нейтрального розчину- 1 г/л м’ясного або казеїнового пептону, nщо містить підхожий емульгатор у тій самій кількості, що і при перевірці nпридатності методики, наприклад полісорбат-80 в концентрації 10 г/л. Мембранний nфільтр або мембранні фільтри поміщають у живильне середовище або живильні nсередовища або вносять живильне середовище у фільтраційну установку й nінкубують, як описано для водних розчинів, при тих самих значеннях температури nпротягом того самого часу.

Мазі та креми. nКількість лікарського засобу, взята для висівання на кожне живильне середовище, nмає бути не менше зазначеної в Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Мазі на жировій основі й nемульсії типу вода/олія допускається розводити ізопропілміристатом до 1 %, як nнаведено вище, використовуючи, якщо необхідно, нагрівання до температури не nбільше 40 °С. У виняткових випадках допускається нагрівання до температури не nбільше 44 °С. Фільтрацію проводять відразу з максимально можливою швидкістю. nДалі випробування проводять, як описано вище для олій та розчинів в оліях.

Випробування nметодом прямого висівання. Випробовуваний nлікарський засіб вносять безпосередньо у живильне середовище в кількості , nзазначеній у Табл. 2.6.1.-2 (ДФУ). Якщо немає інших зазначень в окремій статті, nкількість лікарського засобу має становити не більше 10 % від об’єму живильного nсередовища (таблиця 1).

Якщо nлікарський засіб має антимікробну активність за умов випробування, її nнейтралізують шляхом додавання підхожих нейтралізаторів або збільшення об’єму nживильного середовища. Якщо для висівання необхідно використати велику nкількість зразка, то краще застосовувати концентроване живильне середовище. nприготоване з урахуванням подальшого розведення. Там, де це можливо, nконцентроване живильне середовище рекомендується додавати безпосередньо у nконтейнер з лікарським засобом.

Рідини, що містять олії. nВикористовують живильні середовища, до яких додають підхожий емульгатор у тій nсамій кількості, що і при перевірці придатності методики, наприклад nполісорбат-80 в концентрації 10 г/л.

Мазі та креми. nЛікарський засіб емульгують у розведенні 1:10 за допомогою підхожого nемульгатора у підхожому стерильному розчиннику, наприклад нейтральному розчині n1 г/л м’ясного або казеїнового пептону. Одержану емульсію вносять у живильне nсередовище, яке не містить емульгатора. Посіви інкубують не менше 14 діб. nПосіви переглядають кілька разів у період інкубації. Посіви олійних лікарських nзасобів щодня обережно струшують. Однак, якщо рідке  тіогліколеве середовище застосовується для nвиявлення анаеробних мікроорганізмів, струшування або перемішування має бути nзведене до мінімуму для того, щоб не порушувати анаеробних умов.

Кетгут та інші шовні матеріали для ветеринарії. nКількість зразка, взята для висівання на кожне живильне середовище, має бути не nменшою від зазначеної в таблиці 1. Розкривають упаковку, дотримуючись правил nасептики, та переносять по три відрізки, відібрані від початку, середини та nкінця нитки, у кожне живильне середовище. Довжина кожного вирізка має становити n30 см. При випробуванні матеріалів у касетній упаковці використовують усю nнитку. Кожний відрізок нитки вносять у відповідне живильне середовище. Живильне nсередовище має цілком покривати випробовуваний матеріал (використовують від 20 nмл до 150 мл живильного середовища).

Облік nта інтерпретація результатів

Посіви nпереглядають періодично під час та після закінчення інкубаційного періоду, nвідмічаючи наявність візуально виявлюваного зростання мікроорганізмів. Якщо nвипробовуваний зразок викликає помутніння живильного середовища, яке робить nнеможливим візуальний облік, то через 14 діб після початку інкубації з кожної nпосудини переносять порції середовища (не менше 1 мл кожна) в нові посудини з nтим самим живильним середовищем.

Таблиця n1

Мінімальна кількість готового ЛЗ, необхідна для nвисівання на кожне живильне середовища

Продовжують nінкубацію вихідних і повторних посівів протягом не менше чотирьох діб. nЛікарський засіб витримує випробування на стерильність, якщо при візуальному nобліку не виявляється зростання мікроорганізмів. При наявності зростання nмікроорганізмів вважають, що лікарський засіб не витримує випробування на nстерильність, якщо не доведена невірогідність результатів випробування, що nвикликана причинами, не пов’язаними з випробовуваним лікарським засобом. nРезультати випробування можуть бути визнані невірогідними, тільки якщо nвиконується одна або кілька з умов, наведених нижче:

a) nодержані незадовільні результати мікробіологічного контролю навколишнього nсередовища в ході проведення випробування на стерильність;

b) nвиявлені помилки, допущені в ході випробування;

c) nвиявлене зростання мікроорганізмів у негативних контролях;

d) nпісля ідентифікації мікроорганізмів, виділених з лікарського засобу, однозначно nвизнано, що причиною виникнення росту цього виду або видів є матеріали та/або nтехнічні прийоми, використані при випробуванні на стерильність.

Якщо nрезультати випробування визнані невірогідними, його повторюють на тій самій nкількості зразків, що й початкове.

Якщо nв результаті повторного випробування не було виявлено зростання nмікроорганізмів, вважають, що лікарський засіб витримує випробування на nстерильність. Якщо в результаті повторного випробування було виявлено зростання nмікроорганізмів, то лікарський засіб не витримує випробування на стерильність

Маса nабо об’єм вмісту контейнера Очні рідкі і м’які nлікарські засоби в однодозових контейнерах мають витримувати випробування на nмасу або об’єм вмісту контейнера.

У nстерильних повітронепроникних контейнерах з контролем першого розкриття, якщо nнeмaє інших зазначень в окремій статті.

На nетикетці зазначають назву кожного антимікробного консерванта.

Очні краплі

Очні nкраплі являють собою стерильні водні або мacляні розчини або суспензії, які nмістять одну або більше діючих речовин, призначених для інстиляції в око. Очні nкраплі можуть містити допоміжні речовини, нaприклад, для забезпечення nнеобхідної тонічності, в’язкості, створення або стабілізації необхідного nзначення рН, збільшення розчинності діючих речовин, забезпечення стабільності nлікарського засобу. Ці речовини не мають негативно впливати на основну nтерапевтичну дію лікарського засобу або, у використовуваних концентраціях, не nмають чинити надмірне місцеве подразнення.

Водні nочні лікарські засоби, які випускають у багатодозових контейнерах, мають nмістити підхожі антимікробні консерванти в необхідних концентраціях, за nвинятком тих випадків, коли сам лікарський засіб виявляє достатню антимікробну nдію. Вибрані антимікробні консерванти мають бути сумісними з іншими інгредієнтами nлікарського засобу і зберігати ефективність протягом усього періоду nвикористання очних крапель. Якщо очні краплі не містять антимікробних nконcepвантів, вони мають бути упаковані переважно в однодозові контейнери. Очні nкраплі, призначені для використання при хірургічних процедурах, не мають nмістити антимікробних консервантів і мають випускатися в однодозових nконтейнерах.

Очні nкраплі, що являють собою розчини, у відповідних умовах нагляду мають бути nпрактично прозорими і практично вільними від часток.

Очні nкраплі у вигляді суспензій можуть утворювати осад, що мaє швидко nресуспендуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію, досить стабільну, щоб nзабезпечити необхідну дозу при введенні.

Багатодозові nочні лікарські засоби випускають у таких контейнерах, які дозволяють дозувати nкраплями. Контейнер має містити не більше 10 мл очних крапель, якщо немає інших nзазначень в окремій статті.

Розмір nчасток. Очні краплі у вигляді суспензії мають nвитримувати таке випробування: певну кількість cycпензії вносять до лічильної nкамери або за допомогою мікропіпетки наносять на предметне скло і переглядають nпід мікроскопом площу, відповідну 10 мкг твердої фази. Спочатку зразок nпереглядають при малому збільшенні (наприклад, х 50), відмічаючи частки з nмаксимальним розміром більше 25 мкм. Потім здійснюють вимірювання цих часток nпри більшому збільшуванні (наприклад, від х 200 до х 500). Для кожного зразка, nякий містить 10 мкг твердої діючої речовини, має бути не більше 20 часток з nмаксимальним розміром більше 25 мкм і з них не більше двох часток з nмаксимальним розміром більше 50 мкм. Не допускається наявність часток розміром nбільше 90 мкм.

На nетикетці багатодозових контейнерів зазначають термін зберігання лікарського nзасобу після розкриття контейнера. Цей термін не мaє перевищувати чотирьох nтижнів, якщо нeмaє інших зазначень в окремій статті.

При виробництві nочних крапель застосовують стeрильні розчинники: воду очищену, ізотонічні nбуферні розчини, масла та ін. Як стабілізатори, консерванти, пролонгатори та nінші допоміжні речовини використовують: натрію хлорид, натрію сульфат, натрію nнітрат, натрію метабісульфіт, натрію тіосульфат, натрію дигідрофосфат і nдинатрію гідрофосфат, кислоту борну, кислоту сорбінову, nмeтилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, бензалконію хлорид, nпохідні целюлози та ін.

Звичайно nочні краплі мають бути ізотонічними із слізною рідиною, відповідною 0,9 % nрозчину натрію хлориду. Допускається виробництво розчинів, осмоляльність n(осмолярність) яких знаходиться в межах осмоляльності (осмолярності) 0,6 % – 2 n% розчину натрію хлориду. В окремих випадках очні краплі можуть мати nосмоляльність більшу за осмоляльність 2 % розчину натрію хлориду.

Для nочних крапель уповноваженому opгaну мають бути подані дані про осмоляльність n(осмолярність) лікарського засобу.

Очні nкраплі звичайно контролюють за такими показниками якості: опис, ідентифікація, nпрозорість, кольоровість, рН, однорідність вмісту, однорідність маси, об’єм nвмісту контейнера (для багатодозових контейнерів) або маса або об’єм вмісту nконтейнера (для однодозових контейнерів), супровідні домішки, стерильність, nмеханічні включення, кількісне визначення.

Для очних nкрапель у вигляді масляних розчинів дoдaтково контролюють кислотне і перекисне nчисла.

Для очних nкрапель у вигляді суспензій додатково контролюють розмір часток. Для очних nкрапель, що містять речовини, які забезпечують в’язкість, додатково контролюють nв’язкість.

рН. nВизначають для очних крапель, за винятком мacляних розчинів. Оптимальним nзначенням рН є 7,4, що відповідає рН слізної рідини.

Якщо діючі nречовини лікарського засобу при зазначеному значенні рН не стабільні або мало nрозчинні, значення рН може відрізнятися від оптимального і має знаходитися у nмежах від 3,5 до 8,5.

Oднopiднiсть nвмісту. Очні краплі у вигляді суспензій в nоднодозових контейнерах мають витримувати вимоги статті “Однорідність вмісту nдіючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу”, якщо нeмає інших nзазначень в окремій статті.

Кількісне nвизначення. Проводять визначення діючих речовин, nантимікробних консервантів, неводних розчинників та інших речовин, зазначених в nокремій статті. Вміст визначуваних речовин зазначають у гpaмах, міліграмах або nодиницях дії (ОД) в 1 мл лікарськoгo засобу. Вміст діючих речовин має бути від n90 % до 110 % від вмісту, зазначеного у розділі “Склад”, якщо нeмaє інших nзазначень в окремій статті.

Очні nпримочки

Очні nпримочки являють собою стерильні водні розчини, призначені для змочування і nпромивання очей, а також для просочування матеріалів, які накладають на око. nОчні примочки можуть містити допоміжні речовини, наприклад, для забезпечення nнеобхідної тонічності, в’язкості, створення або стабілізації необхідного nзначення рН. Ці речовини не мають негативно впливати на основну терапевтичну nдію лікарського засобу або, у використовуваних концентраціях, не мають чинити nнадмірне місцеве подразнення.

Очні nпримочки, які випускають у багатодозових контейнерах, мають містити підхожий nантимікробний консервант у необхідній концентрації, за винятком лікарських nзасобів, які виявляють достатню антимікробну дію. Вибрані антимікробні nконсерванти мають бути сумісними з іншими інгредієнтами лікарського засобу і nзберігати ефективність протягом вcьoгo періоду використання очних примочок. nЯкщо очні примочки не містять антимікробних консервантів, вони мають бути nупаковані в однодозові контейнери. Очні примочки, призначені для використання nпри хірургічних процедурах і для надання першої медичної допомоги, не мають nмістити антимікробних консервантів і мають випускатися лише в однодозових nконтейнерах.

Очні nпримочки у відповідних умовах випробування мають бути практично прозорими і nпрактично вільними від часток. Багатодозовий контейнер має містити не більше n200 мл очної примочки, якщо нeмaє інших зазначень в окремій статті.

На етикетці nзазначають: для однодозових контейнерів вміст має використовуватися лише один nраз; для багатодозових контейнерів – термін зберігання лікарського засобу після nрозкриття контейнера. Цей термін не мaє перевищувати чотирьох тижнів, якщо nнeмaє інших зазначень в окремій статті.

За ступенем стійкості nдо дії високої температури лікарські речовини поділяють на 3 групи:

1. nЛікарські речовини, розчини яких витримують термічну стерилізацію без додавання nстабілізаторів (кислота борна, кислота нікотинова, натрію гідрокарбонат, натрію nхлорид, фурацилін та інші).

2. nЛікарські речовини, розчини яких витримують термічну стерилізацію після nдодавання стабілізаторів (етилморфіну гідрохлорид, фізостигміну саліцилати, nцинку сульфат, ефедрину гідрохлорид, сульфацил-натрій, ПАС-натрій, фетанол та nінші).

3. nЛікарські речовини, розчини яких не витримують термічної стерилізації (лідаза, nтрипсин, резорцин, цитралі, срібла, нітрат, протаргол, коларгол, антибіотики ) – nготують в асептичних умовах без наступної стерилізації на попередньо nпростерилізованій воді для ін’єкцій.

Перша nгрупа найчисленніша. Значна кількість лікарських речовин витримує nзагальноприйняті метода термічної стерилізації – текучою парою при 100 °С nпротягом 30 хв. і насиченою парою під тиском при І20 °С протягом 8 хв. Останній nметод більш ефективний, але не для всіх офтальмологічних лікарських препаратів nвивчена стабільність при стерилізації під тиском. Тому переважає метод nстерилізації текучою парою.

Також nв асептичних умовах готують очні краплі, режими стерилізації яких не nрозроблені.

Очні nкраплі можуть містити консерванти, присутність яких попереджує розвиток nмікроорганізмів у лікарській формі у процесі її зберігання і використання. nНайчастіше як консервант використовують кислоту борну в концентрації 1,9-2 % з nрН близько 5, яка крім того має буферні властивості, попереджує зміну рН nрозчину при додаванні в нього лікарської речовини, особливо з групи алкалоїдів, nякі дають у розчинах кисле середовище (рН нижче 4).

Стабільність n– це стійкість розчинених лікарських речовин в процесі теплової стерилізації і nзберігання очних крапель у скляній тарі. Тому при стерилізації очних крапель nвелика увага приділяється хімічній стійкості скла, бо лужне скло надає воді nлужної реакції, при стерилізації рН може досягати 10,0 (використовують nнейтральне скло).

Для nзбереження стабільності більшість розчинів потрібне низьке значення рН (близько n5,0). Виходячи з цього, очні краплі готують на буферних розчинниках, які nвикористовують лише за вказівкою лікаря.

Необхідність виготовлення очних лікарських форм у асептичних умовах зумовлюється тим, що вони наносяться на кон’юнктиву хворого ока. За нормальних умов слізна рідина містить особливу антибіотичну речовину

— лізоцим (за сучасною класифікацією ферментів має назву муромідаза), який здатний до лізису мікроорганізмів, що потрапляють на кон’юнктиву. При більшості захворювань очей nкількість лізоциму в слізній рідині nзнижується, у результаті чого око стає недостатньо захищеним від впливу мікроорганізмів, тому застосування нестерильних ліків може призвести до важких наслідків, іноді навіть до втрати зору.

Проблеми nуникнення мікробного обсіменіння і псування лікарських засобів для очей пов’язані з тим, що в цих ліках nможуть створюватися сприятливі умови для розмноження nмікроорганізмів.

Ступінь ризику nобсіменіння ліків залежить від багатьох чинників, таких як: наявність патогенної мікрофлори у повітрі nвиробничого приміщення, порушення nрежимів стерилізації, умов застосування тощо. Мікробна контамінація неприпустима не лише з санітарно–гігієнічної точки зору, але й з позиції збереження nхімічної стабільності ліків, оскільки обсіменіння мікроорганізмами прискорює розкладання лікарських препаратів під дією nбактеріальних ферментів і призводить до їх псування внаслідок різноманітних nреакцій (окиснення, відновлення, nполімеризації тощо). У зв’язку з цим умови проведення технологічного процесу виробництва очних nлікарських засобів та всі підготовчі nоперації мають бути такими, як і під час приготування інших стерильних лікарських препаратів.

Особливо зростає nроль асептичних умов при виготовленні очних лікарських засобів, що не nпідлягають термічній обробці (стерилізації), а також тих, що містять термолабільні nлікарські речовини (спреї, емульсії, суспензії тощо). При нагріванні в них nрізко посилюються процеси кристалізації, флокуляції і коалесценції. Дотримання nправил асептики — єдиний спосіб забезпечення належно ї якості таких ліків.

На практиці це nдосягається завдяки тому, що термолабільні речовини в асептичних умовах розчиняють nу попередньо простерилізованому розчиннику або в основі для мазі в стерильному посуді, nдодаючи за необхідністю консерванти і стабілізатори. Для гарантування nстерильності деякі розчини фільтрують через фільтри, здатні затримувати мікроорганізми. nНаповнення первинної тари та закупорювання теж слід проводити в асептичних nумовах. Ці маніпуляції здійснюються в спеціальних блоках, модулях, боксах, де nступінь чистоти дорівнює класу А або В.

Очні лікарські nпрепарати, що містять термостабільні речовини, готують у виробничих приміщеннях nкласу С або Д з обов’язковою стерилізацією (термічною, газовою або nрадіаційною).

Лікарські nречовини, які застосовуються у складі очних засобів, за ступенем стійкості під nчас стерилізації умовно поділяють на такі групи, водні розчини яких:

1.  витримують стерилізацію при температурі 100—120 °С протягом 30 хв без додавання стабілізаторів;

2.  не витримують теплової стерилізації (антибіотики, nколаргол, протаргол, срібла нітрат, дезоксирибонуклеаза, лідаза, трипсин, хімопсин, nетакридин, фізостигмін);

3.  витримують стерилізацію при температурі 100 °С протягом 15—30 хв із додаванням стабілізаторів і nконсервантів.

Додавання nконсервантів проводиться в тому разі, коли не можна гарантувати збереження nстерильності під час застосування лікарської форми або тоді, коли запобігти nмікробній контамінації іншими засобами неможливо. Але вибір консерванта має nбути науково обґрунтованим і валідованим, щоб не завдати шкоди хворому та забезпечити nвисоку якість препарату.

Принципи ізотонічності та ізогідричності. Ізотонічність — необхідна умова приготування очних nлікарських форм. Відомо, що як гіпертонічні, так і гіпотонічні розчини погано nпереносяться хворими. Це пояснюється тим, що при введенні розчину з великим осмотичним nтиском (вище 725,2 кПа) у результаті різниці тисків вода виділяється з клітин, nякі контактують з розчином, що призводить до їх зморщування. Уведення ж розчину nз невеликим осмотичним тиском викликає розбухання клітин, при цьому відбувається nрозривання клітинної оболонки. В обох випадках ці явища супроводжуються сильним nвідчуттям болю. Тому важливим технологічним завданням є виготовлення очних nпрепаратів, осмотичний тиск яких відповідав би осмотичному тискові слізної nрідини.

Велике значення nпри застосуванні очних лікарських форм має значення рН розчину. Середнє значення nрН слізної рідини — 7,4.

Очні засоби з nтаким значенням рН найбільш сприятливі з огляду на сприйманість організмом. Однак nвідносно комфортними є також препарати, що мають рН від 5,8 до 9,0. Очні засоби nз іншими значеннями рН викликають сильну сльозотечу, відчуття печії, різі. Для nрегулювання значення рН очних крапель застосовують буферні розчинники n(фосфатні, боратно-ацетатні, цитратно-фосфатні та інші), прагнучи при цьому nзабезпечити як терапевтичний ефект, так і добру сприйманість крапель при nінстиляціях.

В nофтальмології використовують такі буферні розчинники:

1) nізотонічний розчин борної кислоти 1,9 % n- рекомендується при приготуванні розчинів пілокарпіну гідрохлориду, дикаїну, nсовкаїну, мезатону і солей цинку. Очні краплі, виготовлені на даному nрозчиннику, можуть автоклавуватися при 1000 С протягом 15 хв.

2) nфосфатний буфер – рекомендується nготувати розчини солей атропіну, скополаміну, пілокарпіну, ефедрину гідро nхлориду.

3) nантиоксиданти – натрію сульфіт, nнатрію метабісульфіт, трилон Б – використовують для речовин, які легко nокислюються, наприклад, адреналіну гідрохлориду, фізостигміну саліцилату, nсульфацил-натрію.

Застосування nбуферних розчинників поруч зі збільшенням хімічної стабільності в ряді випадків nсприяє підвищенню терапевтичної активності лікарських компонентів очних nкрапель, а також зменшує почуття дискомфорту в ділянці очного яблука. nВиготовлення очних крапель на буферних розчинниках здійснюється вибором такого nбуферного розчину, склад і рН якого максимально забезпечують стабільність nлікарської речовини в лікарській формі.

Правильно nпідібрані розчинники дозволяють регулювати концентрацію водневих іонів не nтільки для стабілізації розчинів, але й для створення такого значення рН, при nякому лікарські речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект.

Залежно від величини nосмотичного тиску очні краплі можна поділити на три групи:

1. nОчні краплі, осмотичний тиск яких нижче 0,7 % еквіваленої концентрації натрію nхлориду – гіпотонічні розчини, обов’язково ізотонуються розрахованою кількістю nнатрію хлориду. Особливо важливо, щоб ізотонічними були промивання для очей.

2. nОчні краплі, осмотичний тиск яких вище 1,1% еквіваленої концентрації натрію nхлориду, не ізотонуються, бо є гіпертонічними.

3. nОчні краплі, осмотичний тиск яких знаходиться в межах 0,7-1,1 % еквівалентної nконцентрації натрію хлориду, не ізотонуються, бо є ізотонічними

Очні nкраплі не ізотонуються у випадку, якщо прописані колоїдні лікарські речовини – nколаргол, протаргол, бо ізотонуючі речовини, будучи сильними електролітами, nможуть викликати коагуляцію.

Для nізотонування очних крапель застосовують натрію хлорид, натрію сульфат, натрію nнітрат з урахуванням їх сумісності з лікарськими речовинами. З цією ж метою nвикористовують кислоту борну, особливо для приготування розчинів лікарських nречовин, що є солями сильних кислот і слабких основ. Кислота борна не тільки nпригнічує їх гідроліз, але й має консервуючи дію. Інколи доцільно для nізотонування застосовувати глюкозу, бо вона сумісна з великою кількістю nлікарських речовин.

Ізотонування nочних крапель натрію хлоридом, натрію сульфатом і натрію нітратом проводиться nфармацевтом без вказівки лікаря, а борною кислотою та іншими речовинами – nтільки за погодженням з лікарем.

Принцип пролонгованої дії. Пролонгування дії лікарських речовин має важливе nзначення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію nактивних інґредієнтів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги, що nвисуваються до препаратів пролонгованої дії, полягають у тому, що оптимальний nрівень лікарської речовини в них має забезпечуватися протягом зазначеного часу, nйого концентрація не повинна піддаватися значним коливанням у міру вивільнення з nлікарської форми, а прийоми, які використовуються для одержання ефекту nпролонгації, мають бути економічними і не впливати негативно на організм.

Серед способів nпролонгування виділяють: використання в’язких розчинників, додавання до складу nбіорозчинних полімерних речовин або розробку нових лікарських форм з nрегульованою швидкістю вивільнення діючих речовин.

Для збільшення nтривалості дії лікарських речовин в очних краплях намагалися замінити воду nрізними маслами: стерильним риб’ячим жиром, рафінованою олією соняшниковою, nоднак значного поширення ці розчинники з різних причин не отримали.

Останнім часом nдля заміни води були запропоновані біорозчинні полімерні матеріали синтетичного nпоходження, використання яких для депонування лікарських речовин знімає nшкідливі наслідки, пов’язані з тривалою дією полімерних виробів на організм. У nтой же час дослідження біодеструкції цих полімерів в організмі та в nзмодельованих середовищах є необхідним етапом на шляху вдосконалювання старих і nстворення нових матеріалів, які здатні руйнуватись під впливом чинників зовнішнього nсередовища. Альтернативною формою пролонгованих препаратів для очей є очні nвставки.

Відсутність механічних nвключень. Очні краплі після приготування nфільтруються, тому що наявність суспендованих часток та волосків може пошкодити nрогівку і слизову оболонку ока. Очні краплі в умовах аптеки фільтрують через nбеззольний фільтр, скляні та мембранні фільтри.

Технологія nочних крапель.

Малий nоб’єм крапель обумовлює специфічний спосіб їх готування. Велике значення для nочних крапель має дотримання точності концентрації розчинених речовин. При nприготуванні очних крапель, а особливо при фільтруванні, можуть бути значні nвтрати лікарських речовин за рахунок адсорбції на фільтруючих матеріалах, а nтакож за рахунок розбавлення вихідних розчинів при фільтруванні їх через nпаперові фільтри, попередньо промиті водою. Для того, щоб максимально зменшити nвтрату лікарської речовини, очні краплі готують таким чином. Лікарську речовину nрозчиняють в частині розчинника (приблизно у половинній кількості) і фільтрують nу флакон для відпуску через заздалегідь промитий стерильною водою для ін’єкцій nскладчастий фільтр з підкладеним жмутиком довговолокнистої вати, а потім фільтр nпромивають рештою розчинника. Такий спосіб готування забезпечує точність nконцентрацій речовин і відповідний об’єм крапель.

На nточність концентрації лікарських речовин в краплях, крім фільтрування, впливає nі точність дозування, особливо у тих випадках, коли кількість лікарських nречовин становить менше ніж 0,05 і таку кількість неможливо відважити. У таких nвипадках розчини очних крапель готують у десяти- або двадцятикратній кількості. nЩоб прискорити і полегшити процес приготування очних крапель і відпуск їх з nаптек, використовують концентровані розчини-напівфабрикати, які готують в nасептичних умовах. При приготуванні очних крапель з використанням nконцентрованих розчинів розраховану кількість напівфабрикатів і води відміряють nу склянку для відпуску, дотримуючись умов асептики.

При готуванні очних nкрапель слід дотримуватись таких вказівок:

1. nГотують очні краплі в асептичних умовах масооб’ємним методом, на очищеній воді. nПри готуванні очних крапель без наступної стерилізації використовують nпопередньо простерилізовану воду очищену.

2. nОчні краплі готують з урахуванням кристалізаційної води у вихідній лікарській nречовині.

3. nКонсерванти додають в лікарську форму перед стерилізацією розчину.

4. nІзотонування розчинів коларголу натрію хлоридом або іншими електролітами не nдопускається внаслідок їх несумісності. Розчини коларголу не витримують nтермічної стерилізації, їх готують в асептичних умовах на стерильній очищеній nводі одним із способів:

а) nколаргол розтирають з невеликою кількістю стерильної очищеної води, розбавляють nзалишком розчинника, ретельно перемішують.

б) nколаргол заливають стерильною очищеною водою і залишають на 4-6 годин для nрозчинення, потім ретельно перемішують.

Розчини nколарголу фільтрують через беззольний паперовий фільтр, або через скляний nфільтр № 1, при відсутності яких розчини треба фільтрувати через ватний тампон, nпопередньо промитий декілька разів стерильною очищеною водою.

5. Етакридину лактат також nнесумісний з натрієм хлоридом, тому його розчини можна ізотонувати борною nкислотою.

6. Якщо в очних краплях nпрописані розчини в граничній концентрації – розчин рибофлавіну 0,036, розчин nфурациліну, то після розчинення в них решти лікарських речовин, які є в nпропису, об’єм крапель змінюється, що необхідно враховувати при аналізі очних nкрапель. Паперові фільтри в таких випадках промивають не водою, а розчином nрибофлавіну або фурациліну.

Для відпуску і nзберігання очних крапель застосовують флакони з нейтрального скла НС-1 (флакони nдля антибіотиків), закупорені гумовими пробками, які обкачуються алюмінієвими nковпачками. Така упаковка при багаторазовому використанні може привести до nмікробної контамінації, оскільки відкриття флаконів відразу приводить до nпорушення їх стерильності. Упаковка для очних крапель повинна забезпечувати nстерильність і бути зручною при користуванні. Цим вимогам відповідають nспеціальні флакони з піпетками з поліетилену, вмонтованими в пробку, що nнагвинчується. Наявність стандартної піпетки дає можливість точно і легко nдозувати розчин.

Флакони і nкрапельниці, призначені для відпуску і зберігання очних крапель, а також пробки nне повинні змінювати їх якість. Вони повинні бути чистими, хімічно стійкими і nвідповідати вимогам відповідних ГОСТів або іншої технічної документації.

Очні краплі nоформляють основною етикеткою рожевого кольору з написом „Очні краплі” і nдодатковими „Зберігати в прохолодному темному місці”, „Стерильно” або n„Приготовлено асептично”.

Очні м’які ЛЗ

Очні nм’які ЛЗ являють собою однорідні стерильні мазі, креми або гелі, призначені для nнанесення на кон’юктиву або віко. Вони містять одну або більше діючих речовин, nрозчинених або диспергованих у підхожій основі.

Очні nм’які ЛЗ мають відповідати вимогам статті «М’які лікарські засоби для nзовнішнього застосування». Основа не має подразнювати кон’юктиву.

Очні nм’які ЛЗ упаковують у стерильні необоротно стискувані, мілко ємні туби, що не nпружинять, з умонтованим або доданим наконечником. Якщо немає інших зазначень, nвміст туби має бути не більше 10 г. Туби мають бути щільно закупорені, щоб nзапобігати мікробного забруднення. Очні м’які ЛЗ можуть також випускатися у nспеціально призначених однодозових контейнерах. Контейнери або насадки туб nмають бути такої форми, щоб полегшити уведення без забруднення. Туби мають nзабезпечувати контроль першого розкриття.

Розмір часток. nОчні м’які ЛЗ, що містять дисперговані тверді частки, мають витримувати таке nвипробування: зразок, який містить не менше 10 мкг твердої лікарської речовини, nобережно наносять твердим тонким шаром на предметне скло і переглядають під nмікроскопом усю площу зразка. Спочатку зразок переглядають при малому nзбільшенні (наприклад, х 50), відмічаючи частки з максимальним розміром більше n25 мкм. Потім здійснюють вимірювання цих часток при більшому збільшуванні n(наприклад, від х 200 до х 500). Для кожного зразка, який містить 10 мкг твердої nдіючої речовини, має бути не більше 20 часток з максимальним розміром більше 25 nмкм, і з них не більше двох часток має бути з максимальним розміром більше 50 nмкм. Не допускається наявність часток із максимальним розміром більше 90 мкм.

Очні nм’які ЛЗ додатково контролюють за такими показниками: металеві частки. nГерметичність контейнера. Для м’яких ЛЗ, основи яких містять тригліцериди nжирних кислот, додатково контролюють кислотне і перекисне числа.

Металеві частки. nВміст кожної з 10 туб поміщають у 10 чашок Петрі, поверхня яких не містить nвидимих подряпин. Чашки закривають кришками і нагрівають при температурі 85 nºС протягом 2 год до повного розплавлення ЛЗ. Чашки Петрі поміщають на nстійку рівну поверхню і охолоджують при кімнатній температурі  до загуснення. Знімають кришки, перевертають nкожну чашку Петрі догори дном і розглядають під мікроскопом при збільшенні х n30. Досліджують все дно кожної чашки Петрі на наявність металевих часток. nПідраховують кількість металевих часток, розмір яких перевищує 50 мкм.

Вимоги nданого випробування вважаються виконаними, якщо в 10 тубах кількість таких  часток не перевищує 50, і лише в одній тубі nдопускається більше 8 таких часток.

Якщо nці вимоги не виконані, випробування проводять додатково із вмістом 20 туб. nВимоги вважаються виконаними, якщо кількість металевих часток розміром більше n50 мкм у 30 тубах, не перевищує 150 і не більше як в трьох тубах допускається nбільше 8 таких часток у кожній. 

Технологія очних мазей nаналогічна технології звичайних мазей, але з дотриманням умов асептики.

Необхідність nасептичних умов приготування пов’язана з тим, що мазі можуть бути підхожим nсередовищем для існування мікроорганізмів. Тому при приготуванні очних мазей nдоцільне додавання консервантів. Як консерванти використовують бензалконію nхлорид 1:1000, суміш ніпагіну і ніпазолу у співвідношенні ніпагіну 0,12 % і nніпазолу 0,02 %, 0,1-0,2 % кислоту сорбінову та інші, які дозволені для nмедичного застосування.

Важливий фактор nпри приготуванні очних мазей – досягнення оптимального ступеня дисперсності nлікарських речовин, що вводяться. Необхідної дисперсності речовин досягають nшляхом попереднього розчинення або ретельного розтирання їх з невеликою nкількістю рідини, підхожої до основи.

Речовини, розчинні у воді, розчиняють nу мінімальній кількості свіжоприготовленої стерильної води для ін’єкцій, а nпотім змішують з мазевою основою.

Розчиняють у nводі й такі речовини як: резорцин, пірогалол, сульфат цинку, на відміну від nприготування дерматологічних мазей, коли їх вводять у вигляді тонкого порошку.

Речовини, нерозчинні або важкорозчинні в воді та nоснові, вводять до складу очних мазей у вигляді nнайдрібніших порошків після ретельного розтирання їх з невеликою кількістю nрідкого парафіну, гліцерин, води або частини розплавленої основи, якщо nлікарських речовин більше 5 %. Вибір рідини залежить від основи, що nзастосовується. Для того, щоб забезпечити краще диспергування лікарських nречовин, необхідно спочатку рідину брати в половинній кількості від маси nтвердої речовини, що сприяє кращому подрібненню (правило Дерягіна).

Речовини, розчинні в основі, nрозчиняють у підхожій до основи рідині або частині розплавленої основи, якщо їх nпонад 5 %.

При відпуску nмазей використовують стерильну тару і обов’язково в комплексі зі спеціальною nпаличкою для нанесення мазі. Найзручніша форма упаковки – туби з олова або nалюмінію з кришкою, що нагвинчується. Наповнюють їх за допомогою спеціальних nпростерилізованих приладів, що працюють за допомогою шприца. Вони гігієнічні nпри використанні і дозволяють зберігати стерильність мазі більш тривалий час. nТуби можуть бути оснащені наконечниками, що нагвинчуються і дозволяють вводти nмазь під повіку. Металеві туби не повинні застосовуватися для упаковки мазей, nщо містять інгредієнти, здатні взаємодіяти з металом.

Оформляють nетикетками „Очна мазь”, додатковими „Зберігати в прохолодному темному місці”, n„Приготовлено асептично”.

Оцінка якості nочних крапель, примочок і мазей проводиться згідно з нормативною документацією, nтобто перевіряють рецепт, паспорт, упаковку, оформлення, колір, відсутність nмеханічних включень, відхилення в об’ємі і масі (мазі).

Очні мазі nперевіряють за тими ж показниками, що й мазі дерматологічні (однорідність, nстерильність, стабільність, еластичність, пластична в’язкість, ін.). очні nкраплі і примочки піддають якісному і кількісному аналізу.

Очні суспензії – найтонші суспензії порошків лікарських речовин у nводному або маслянистому дисперсійному середовищі. Одержують їх дисперсійним nспособом, коли суспензія утворюється внаслідок поступового зменшення ступеня nдисперсності вихідної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденсаційним nспособом, коли утворення суспензії має місце в результаті збільшення ступеня nдисперсності вихідного матеріалу, який раніше знаходився в іонному, молекулярному nабо колоїдному ступені дисперсності. У разі подолання седиментаційної nнестійкості суспензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати не nвідчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект, що і очні краплі.

Суспензії для nочей, що застосовуються в медичній практиці, виготовляють у заводських умовах і nперед застосуванням їх досить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для nофтальмології застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення утворення nагрегатів або частинок, що погано змочуються дисперсійним середовищем, до їх nскладу вводять ПЕГ 400 і 0,1-0,15 %-вий розчин натрію хлориду.

Очні вставки

Одне зі nсправжніх досягнень в галузі фармації очних лікарських засобів — це створення nочних лікарських вставок. Очні вставки являють собою стерильні тверді або м’які nпрепарати, призначені для вставки в кон’юнктивальний мішок. Їх розмір і форма nспеціально призначені для офтальмологічного застосування. Вони зазвичай nскладаються з матриці, в яку або включена лікарська речовина, або діюча nречовина оточена мембраною, що контролює швидкість її вивільнення. Діюча nречовина повинна добре розчинятися у фізіологічній рідині і вивільнятися nпротягом певного періоду часу.

Очні вставки nможна використовувати для місцевої або системної терапії. Основне їх завдання nполягає в збільшенні часу контакту препарату і кон’юнктиви. Очні лікарські nвставки мають суттєві переваги перед традиційними очними лікарськими формами. При nвведенні очних крапель у кон’юнктивальний мішок лікарська речовина швидко nевакуюється слізною рідиною, і як результат значна частина препарату втрачається nі не чинить лікувальної дії. Для досягнення терапевтичного ефекту потрібно nдоводити кількість інстиляцій до 5—8 у день, а іноді й більше. Унаслідок чого часто nрозвивається стійкість мікрофлори ока до введених антибіотиків і nсульфаніламідних препаратів; іноді спостерігаються алергічні реакції. Указані nвади тією чи іншою мірою властиві й іншим лікарським формам для очей.

Очні nлікарські вставки дозволяють здійснювати точне контрольоване дозування nлікарських речовин, забезпечувати пролонгування їхньої дії в результаті повільного, nпоступового розчинення вставки в слізній рідині, зменшити кількість уведень n(інстиляцій) препарату, підвищити його терапевтичну концентрацію в тканинах очей, nскоротити курс лікування в 2 – 3 рази, а також проводити лікування в умовах, nколи інші способи застосування ліків утруднені або неможливі.

Сучасна nкласифікація очних вставок побудована на їх розчинності:

·       nрозчинні;

·       nнерозчинні;

·       nбіорозчинні.

Розчинні офтальмологічні вставки. Цей клас є найдавнішим. Оскільки вставки повністю розчинні, немає nнеобхідності їх видаляти з ділянки застосування, що має позитивне значення для nпацієнта. Розчинні вставки досить добре вивчені й оцінені тестами in vitro та nin vivo. Але для них характерні такі вади, як висока швидкість проникнення nслізної рідини до вставки; затуманювання зору, викликане солюбілізацією nкомпонентів; недостатність контакту з поверхнею ока через їх структуру (вони nсухі і гладкі).

Залежно від nприроди використаних полімерів розчинні очні вставки поділяються: на отримані nна основі натуральних полімерів і отримані на основі синтетичних чи nнапівсинтетичних полімерів.

Розчинні очні вставки на основі натуральних полімерів. nУперше вставки, що містять nнатуральний полімер — колаген, були розроблені nС. М. Федоровим у вигляді пов’язки після хірургічних операцій ока. З тих часів наукові дослідження в основному nспрямовані на поліпшення профілю (виду) вивільнення лікарських речовин і способів їхнього введення до nвставки. Такі системи дають можливість nзменшити число ускладнень і прискорити загоєння ушкоджених тканин ока. Кінетику nвивільнення ліків із вставок цього nвиду доцільно порівняти з кінетикою вивільнення лікарських речовин з гідрофільних контактних лінз.

Розчинні очні вставки на основі синтетичних і напівсинтетичних nполімерів. Цей вид вставок nнайчастіше описується в літературі. Їхні переваги полягають у простому дизайні, nматеріалах, які традиційно nвикористуються в офтальмології, легкій технології одержання (повільне nвипаровування, екструзія, стискання або пресування у формах).

Вивільнення nдіючих речовин з таких систем характеризується двома різними фазами: перша nвідповідає проникненню слізної рідини у вставку, що викликає дифузію речовини й nутворення шару геля навколо пори вставки. Таке зовнішнє гелеутворення спричиняє nдругу фазу, що відповідає зменшенню швидкості вивільнення, яке продовжує nконтролюватися дифузією.

Нерозчинні офтальмологічні вставки. Цю групу очних вставок класифікують у такий спосіб:

v дифузійні системи;

v осмотичні системи;

v гідрофільні контактні лінзи.

Основною nвадою нерозчинних вставок є необхідність обов’язкового видалення після їх nвикористання. Дифузійні офтальмологічні вставки. Вони складаються із центрального nрезервуара і ліків, поміщених в ньому.

Резервуар складається nзі спеціальних напівпроникних або мікропористих мембран, завдяки чому лікарські nречовини дифундують з певною швидкістю. Вивільнення з таких систем nконтролюється слізною рідиною, що проникає через мембрану і сприяє досягненню nнеобхідного внутрішнього тиску, який дозволяє керувати вивільненням речовин із nрезервуара. Резервуар може складатися з гліцерину, етиленгліколю, пропіленгліколю, nводи, суміші метилцелюлози з водою, натрію альгінату, полівінілпіролідону, nполіоксіетиленстеарату, жирних кислот. Мікропористі мембрани можуть виготовлятися nз полікарбонатів, полівінілхлоридів, поліамідів, полісульфонів, поліетерів, nполівінілацетатів, поліуретану, акрилових смол, естерів целюлози, кросзшитих поліетиленоксиду, nполівінілпіролідону, полівінілового спирту.

Швидкість nвивільнення лікарських речовин з таких систем характеризується трьома фазами. nПочаткова швидкість звичайно висока, що відповідає досягненню стану рівноваги nміж резервуаром і поверхнею ока. Потім швидкість зменшується до деякого сталого nзначення, що відповідає рівномірній швидкості вивільнення речовин. У третій nфазі відбувається остаточне зменшення швидкості вивільнення, що відповідає nзниженню кількості діючих речовин.

Осмотичні офтальмологічні вставки. Вони складаються з центральної частини, оточеної периферійною. nЦентральна частина може складатися як із простого резервуара, так і з двох nрізних відділів. У першому випадку резервуар складається з ліків, розподілених nв полімерній матриці. Водопроникна матриця може бути виготовлена з кополімерів nетиленвінілових етерів, пластифікованих полівінілхлоридів або поліамідів, nполіізобутелену, поліетилену, кросзв’язаного полівінілпіролідону, поліуретану.

Резервуар, nпоряд з лікарською речовиною, може містити розчинен і допоміжні речовини для nстворення осмотичного тиску. З цією метою використовують натрію хлорид, натрію nі калію сульфати, кальцію сульфат, калію гідрофосфат, магнію хлорид або сульфат, nлітію хлорид, кальцію лактат, магнію сукцинат, кислоту винну, ацетамід, сорбітол, nманітол, глюкозу і лактозу.

В іншому nвипадку ліки і речовини для створення осмотичного тиску уміщують у два різні nвідділення. Резервуар із лікарською речовиною оточений еластичною непроникною nмембраною, а резервуар із допоміжними речовинами — напівпроникною мембраною. nПериферійна частина осмотичних вставок містить плівку з нерозчинного напівпроникного nполімеру на основі, наприклад, похідних ацетилцелюлози, етиленвінілацетату, nполіестерів акрилової та метакрилової кислот, естерів полівінілалкілу, nполістиролу.

Характер nвивільнення лікарських речовин з осмотичних вставок різний і залежить від їх nбудови.

Гідрофільні контактні лінзи. Тепер цей клас офтальмологічних вставок розвивається nнайшвидше. Контактні лінзи являють собою когерентну систему; це ковалентно nкросзв’язаний гідрофільний або гідрофобний полімер, структура якого дозволяє nутримувати воду, водні розчини лікарських речовин або тверді компоненти. Полімерна nсітка складається з повторюваних одиниць тих же самих або різних мономерів, які nутворюють довгі ланцюги. Ці ланцюги з’єднані внутрішніми містками або nкрослініями, які відповідають за когерентну структуру системи. Такі крослінійні nсистеми не розчиняються, але можуть набухати, абсорбуючи воду.

На сьогодні nу світовій класифікації контактні лінзи поділяють на п’ять груп: жорсткі, nнапівжорсткі, еластомерні, м’які гідрофільні та біополімерні.

Можливість nуведення ліків у контактні лінзи залежить від того, чи є їх структура nгідрофільною чи ні.

Гідрофільні nконтактні лінзи — це системи, що містять від 35 до 80 % води. Вони не nзабезпечують доставку ліків тієї ж концентрації, яку забезпечують інші офтальмологічні nсистеми, оскільки технологічні аспекти (кількість лікарських речовин, час nзамочування контактних лінз та інше) сприяють помітній різниці вивільнення ліків. nВивільнення з таких систем спочатку дуже швидке, а потім відбувається за nекспоненційною кривою. У літературі наводяться різні способи, що дозволяють nзменшити швидкість вивільнення і забезпечити рівномірне утримання діючих nречовин. Суть цих способів — зменшення гідрофільності через додавання nгідрофобних компонентів, уведення лікарських речовин у мономерну суміш та ін.

Використання nконтактних лінз як системи доставки лікарських речовин, крім того, ускладнене nще з двох причин. По-перше, у процесі застосування відбувається постійний nконтакт рук пацієнта з лінзами, що призводить до високого ризику контамінації і nчастих процедур промивання, а це викликає втрату ліків. По-друге, це висока nціна.

Великою nперевагою контактних лінз є те, що це єдиний клас офтальмологічних лікарських nформ, здатних коректувати рефракційні вади зору і забезпечувати поліпшення nгостроти зору.

Перспективи nрозвитку контактних лінз як носіїв лікарських речовин пов’язані з вирішенням nпитань щодо створення лінз для постійного носіння протягом усього періоду nлікування.

Біорозчинні офтальмологічні вставки являють собою матрицю з гомогенно диспергованою лікарською nречовиною, яка включена або не включена в гідрофобний шар. Цей шар є nнепроникним для діючих речовин.

Основними nкомпонентами цього виду вставок є так звані «біорозчинн і полімери», тобто матеріали, nщо піддаються гідролізу хімічних зв’язків і, отже, розчиненню. Біорозчинність тут nвизначається як властивість матеріалу протягом тривалого часу розпадатися на nскладові частини або виділятися зі структури внаслідок дії на нього середовища nока. Цей процес не повинен чинити токсичного впливу на око.

З nбіорозчинних очних вставок важко контролювати процес вивільнення лікарських nречовин. Але на сьогодні запропоновані різноманітні методи контролю вивільнення: nвикористання нових перспективних біорозчинних матеріалів; зміна складу nвведенням різних допоміжних речовин для збільшення або зменшення швидкості nерозії вставки (як правило, аніонні ПАР прискорюють процес ерозії, катіонні — nсповільнюють його). Вдалими біоерозійними матеріалами для офтальмологічного nзастосування є поліортоестери і поліортокарбонати. При вивільненні ліків з nтаких систем важливим є контакт засобу зі слізною рідиною, включаючи поверхневу nбіоерозію матриці. Але основна користь цих біоерозійних полімерів полягає в nможливості модуляції швидкості їх ерозії через модифікацію їхньої кінцевої nструктури упродовж синтезу. Хотілося б відзначити, що сучасні офтальмологічні nзасоби доставки ліків мають багато позитивних ознак, однак тільки деякі з них nзнайшли своє застосування. У майбутньому застосування твердих офтальмологічних nзасобів буде розширюватися завдяки розвиткові нових полімерів, появі нових nефективних лікарських речовин, що мають мінімальну кількість побічних ефектів, збільшенню nефективності лікування через забезпечення оптимальної концентрації ліків в оці nпротягом тривалого часу. До очних вставок відносять очні плівки, які nрозробляються і вивчаються в Україні.

Очні лікарські плівки виготовляються з біорозчинного і сумісного з nтканинами ока полімеру з включеними в його склад лікарськими речовинами. Вони nпризначені для введення цих речовин у кон’юнктивальну порожнину при вірусних, nбактеріальних, алергічних та інших захворюваннях ока. Очні лікарські плівки nявляють собою пластинку овальної форми розміром 9,0×4,5×0,35 мм і середньою масою 0,015 г.

Очною nлікарською формою одноразового застосування, призначеною для закладання в nкон’юнктивальний мішок, є ламелі — невеликі желатинові овальні диски діаметром n3 мм, які містять у складі желатинової маси різні лікарські речовини, що nзастосовуються в офтальмологічній практиці. Уперше ламелі були запропоновані в n70-х роках минулого століття військовим лікарем-офтальмологом Альменом, однак nвеликого поширення ламелі не одержали, хоча і продовжують застосовуватися в nокремих випадках дотепер і їх навіть включено у фармакопеї деяких країн. Ламелі nвиготовляють в умовах фармацевтичного виробництва за умов стерильності з nвикористанням високоочищених лікарських речовин з дотриманням суворої асептики. nВ останні роки проведено вдалі експерименти зі стерилізації ламелей етиленоксидом.

Оригінальною nочною лікарською формою одноразового застосування слід назвати мінімси. Це nневелика ємкість з високополімерного матеріалу, розрахована на невелику кількість n(4—12 крапель) рідких або мазеподібних (біля 0,5 г) ліків. Форма цієї ємкості дозволяє nлегко розкрити її, видавити одну краплю розчину або 100 мг мазі, струснути їх nдля очищення вихідного отвору, а потім внести на слизову оболонку в nкон’юнктивальний мішок одного або обох очей декілька крапель розчину або порцію nмазі.

Виготовляються nмінімси за кордоном багатьма nфармацевтичними підприємствами на спеціальних формувальних машинах.

Як вихідний nматеріал використовують гранульований поліетилен високого тиску, що nстерилізується етиленоксидом і подається на автоматичне заповнення за допомогою nдозувального автомата стерильним розчином або маззю із вмістом відповідної nлікарської речовини. Після наповнення мінімси герметизуються в асептичних умовах, nзнову стерилізуються етиленоксидом, упаковуються у фольгу або інші матеріали, на nякі наносяться необхідні дані (назва ліків, доза, дата виготовлення, термін nпридатності, серія, спосіб вживання і т. д.).

 

Проблеми виробництва очних крапель в nоптимальній упаковці

Дослідження nвчених виокремили два основні напрями в технології виробництва очних крапель, зумовлені nвидом упаковки цієї лікарської форми. Традиційним видом упаковки є скляні nфлакони з дозувальними пристроями або без них. Але вони мають деякі вади: nвикористання скла може негативно відбиватися на якості розчину в зв’язку з його nвилужуванням; складність збереження стерильності лікарської форми; великий nоб’єм у флаконі, який неможливо використати протягом доби; також виникає nнебезпека стикання піпетки з поверхнею забруднених предметів, що призводить до nінфікування хворих очей.

Важливою nвимогою, що висувається до упаковки лікарських препаратів, є конструктивне її вирішення, nяке усуває можливість розкриття її вмісту дітьми. За літературними даними, nбільше 37 % від загального числа патентів, виданих на створення нової тари й nупаковки, припадають на такі конструкції. Оскільки багато препаратів, що nвипускаються у вигляді очних крапель, мають у своєму складі сильнодіючі nречовини, ця вимога до упаковки є основною.

Тому потрібно nстворити спеціальний вид упаковки, який запобігав би інфікуванню очних крапель при nбагаторазовому застосуванні, передбачаючи можливість не занурювати очну піпетку nв розчин. Останнім часом визначився і почав стрімко розвиватися напрям nвиробництва очних розчинів у полімерних посудинах – тюбик-крапельницях. Інтерес nдо полімерних матеріалів пояснюється тим, що вони мають таке поєднання цінних властивостей, nякого не має жоден з інших матеріалів. Так, порівняно зі склом високополімерні nматеріали виявляють меншу крихкість або зовсім позбавлені її при задовільній nмеханічній міцності, жорсткості і поверхневій твердості. Багато пластмас nхімічно інертні та нейтральні, але у той же час стійкі до дії лугів, кислот, nокисників тощо. Вони переробляються у вироби складної конфігурації, а nеластичність деяких полімерів дозволяє створити з них принципово нові nконструкції тари та упаковки.

Нині завдяки nполімерній упаковці з’явилися реальні можливості випуску очних лікарських nпрепаратів, які дозволяють ще на стадії виробництва ізолювати лікарську форму nвід впливу шкідливих чинників навколишнього середовища, тобто надійно забезпечивши nїї стерильність і стабільність, і донести лікарську речовину безпосередньо до nзастосування без порушення її герметичності.

Пластмасові nконтейнери для очних лікарських засобів (тюбик-крапельниці) виготовляються з nодного або декількох полімерів, які не містять шкідливих для організму речовин, nякі можуть екстрагуватися рідинами, що входять до їх складу, і виявляти nтоксичну дію.

Тюбик-крапельниця nявляє собою поліетиленовий контейнер місткістю найчастіше 1,5±0,15 мл для упаковування, nтранспортування, стерильного зберігання і інстиляції водних розчинів ліків для nочей. Вона складається з корпусу, що герметизується в асептичних умовах після заповнення nстерильним розчином, і захисного ковпачка з проколювальним пристроєм. Спосіб nзастосування тюбик-крапельниці дуже простий: при прокручуванні захисного nковпачка до упору відбувається проколювання закріпленим у ковпачку штирем nгерметично запаяної поліетиленової посудини-корпусу, після чого ковпачок nзнімають і злегка натискують на еластичні стінки корпусу з метою видавлювання і nвведення краплі розчину в око.

Корпус nтюбик-крапельниці виготовляється з поліетилену високого тиску, що не містить nстабілізаторів і барвників. Захисний ковпачок виробляють з нестабілізованого nполіетилену низького тиску.

Поліетилени nвисокого і низького тиску характеризуються оптимальним поєднанням корисних властивостей nі порівняно високою хімічною індиферентністю відносно лікарських речовин nнайрізноманітнішої хімічної будови. Поліетилен, особливо високого тиску, nвідповідає багатьом сучасним вимогам, що висуваються до пакувальних матеріалів, nякі використовуються в медицині. Цінними властивостями поліетилену високого nтиску є надійне екранування вмісту упаковки від можливої інвазії nмікроорганізмів, механічна міцність, прекрасні діелектричні властивості, nлегкість, нешкідливість.

Уперше nтехнологія виготовлення очних розчинів в тюбик-крапельницях була запроваджена nна Каунаському заводі ендокринних препаратів на початку 70-х років. Це був nпринципово новий підхід до промислового виробництва і упаковки стерильної nпродукції. На сьогоднішній день в Україні тільки фармацевтична компанія n«Стіролбіофарм» використовує технологію «видування —наповнення — герметизація» nпри виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упаковці. Обладнання nдля цієї технології являє собою складну споруду спеціальної конструкції, в якій nпротягом одного безперервного технологічного циклу з термопластичного грануляту nформуються контейнери, наповнюються і потім герметизуються в межах одного nавтоматичного комплексу. Використання технології «видування — наповнення — nгерметизація» при виробництві офтальмологічних препаратів у полімерній упаковці nі гарантує повну стерильність продукції і відповідає сучасним вимогам GMP.

Загальна nтехнологія виробництва очних розчинів в тюбик-крапельницях складається з таких nстадій:

v підготовка виробничих приміщень, повітря, обладнання, персоналу nта одягу;

v формування захисних ковпачків;

v виготовлення полімерних стерильних корпусів;

v приготування розчину та його стерильна фільтрація;

v наповнення корпусів і герметизація їх;

v маркування корпусів крапельниці;

v зборка корпусів та ковпачків;

v пакування готової продукції.

Цикл nпочинається з переробки гранул полімерних матеріалів. Як правило, термопласт nекструдується шнековим пресом і формується головкою екструдера в трубку певного nдіаметра. Коли трубка досягає потрібної довжини, нижня прес-форма закривається, nпри цьому затискачі підтримують трубку в необхідному положенні, а різальний nпристрій відокремлює її від головки екструдера.

Після nзакінчення цієї операції закрита прес-форма пересувається в бічному напрямі для nвидування, наповнення і закриття контейнера. Для цього спеціальний сердечник nзанурюється до рівня нижньої прес-форми, і після продування струменем повітря nстінки гарячої трубки прилипають до стінок прес-форми. Одночасно в отриману nпосудину через живильник і дозатор подають рідкий лікарський засіб. При nнаповненні контейнера повітря, що міститься в ньому, виводиться через вихідний nканал. При контакті з рідиною стінка контейнера миттєво твердне, сердечник nповертається у вихідне положення, а прес-форма закривається, одночасно формуючи nшийку посудини, і герметично закупорений контейнер сходить з установки. Розчини nв тюбик-крапельницях готують в приміщеннях С класу чистоти, але наповнення і nгерметизація корпусів може проходити в локальній «чистій» зоні з класом чистоти nА. Розчини лікарських речовин готують у нікельованих апаратах із нержавіючої nсталі або скляних реакторах відповідно до пропису лікарської форми. Для стерилізаційної nфільтрації використовують такі ж високоефективні фільтри, як при виготовленні nін’єкційних препаратів.

Тюбик-крапельниці nпіддають візуальному контролю на відсутність механічних включень на білому і nчорному фоні.

Крім nоптичного перегляду проводять також додаткову вибіркову перевірку за всіма nпоказниками — 5 % від кожної партії.

Упаковують nтюбик-крапельниці в одномісні футляри, у картонні коробки або в поліхлорвінілову nплівку. Крім цього для упаковки очних крапель рекомендовані скляні флакони з nпробкою-піпеткою з нестабілізованого поліетилену низького тиску.

 

Антибіотики – це хіміотерапевтичні речовини, які продукуються різноманітними nмікроорганізмами, рослинами, тваринами в процесі їх життєдіяльності, а також їх nсинтетичні аналоги і похідні, що мають здатність убивати чи вибірково пригнічувати nріст збудників захворювань (бактерій, вірусів, грибів, найпростіших) або nзатримувати розвиток злоякісних пухлин.

Явище nантагонізму мікроорганізмів відкрив Л. Пастер у 80-ті роки XIX сторіччя, nвивчаючи властивості плісняви роду Репісіllinum notation. Англійський вчений А. Флемінг у 1928 році виявив у nплісняви антибіотичні властивості. Чистий антибіотик – пеніцилін – виділили nвчені X. Флорі й Дж. Чейн у 1934-1940 роках

Існує декілька принципів класификації антибіотиків:

§     nза видами продуцента;

§     nзалежно від характеру біологічної дії;

§     nза хімічною структурою.

Найбільш nдосконала – хімічна класифікація, яка дозволяє вивчати залежність між хімічною nструктурою, фізико-хімічними властивостями і дією антибіотиків, розробляти nспособи контролю якості антибіотиків, виходячи з особливостей структури.

За хімічною класифікацією виділяють:

1. nАнтибіотики аліциклічної будови (група тетрациклінів, їх напівсинтетичні nаналоги та ін.).

2. nАнтибіотики ароматичного ряду (група левоміцетину).

3. nАнтибіотики гетероциклічної структури (пеніциліни, їх напівсинтетичні аналоги; nцефалоспорини та ін.)

4. nАнтибіотики глікозидної будови:

– nстрептоміцини;

– nаміноглікозиди (канаміцини, неоміцини, гентаміцини, мономіцини);

– макроліди n(еритроміцини й олеандоміцини);

– nанзаміцини (рифаміцини та їх напівсинтетичні аналоги).

5. nПоліенові антибіотики з глікозидоподібною структурою (ністатин, амфотерицин, nмікогептин).

6. nАнтибіотики поліпептидної будови (граміцидини, поліміксини та ін.).

7. В окрему nгрупу виділяють протипухлинні антибіотики:

– похідні nауреолової кислоти;

– nантрацикліни;

-похідні nхінолін-5,8-діону;

– nактиноміцини.

Широке nвикористання антибіотиків як лікарських засобів у медицині, ветеринарії, nрізноманітних галузях сільського господарства, харчової і консервної nпромисловості сприяло створенню особливої галузі виробництва – промисловості nантибіотиків.

Існуючі способи добування антибіотиків можна поділити nна три групи:

1. Мікробіологічной nсинтез на основі плісняв (РепісіШит) або променистих (Streptomyces) nгрибів. Цим способом отримують антибіотики тетрациклінового ряду, природні nпеніциліни, антибіотики глікозидної будови, макроліди та ін.

Добування nантибіотиків мікробіологічним синтезом ґрунтується на біосинтезі, який nздійснюється в клітині мікроорганізму. Цей метод включає такі основні етапи:

– підбір nвисокопродуктивних штамів продуцентів;

– підбір nживильного середовища;

– процес nбіосинтезу (ферментації);

– виділення nі очистка антибіотика.

2. Хімічний nсинтез (левоміцетин і його похідні).

3. Сполучення nмікробіологічного і хімічного синтезу. Для добування напівсинтетичних nантибіотиків на основі трансформації молекул природних антибіотиків n(напівсинтетичні тетрацикліни, пеніциліни, цефалоспорини та ін.)

При аналізі nантибіотиків використовують біологічні, хімічні, фізичні  фізико-хімічні методи.

Біологічні nметоди кількісного аналізу антибіотиків грунтуються на порівняльній оцінці їх nздатності пригнічувати розвиток тест-культури мікроорганізмів. Активність nвстановлюють дифузним або турбідиметричним методами.

Найбільш широко nвикористовують метод дифузії в агар, який полягає в порінянні дії певних nконцентрацій досліджуваного і стандартного зразків антибіотика на nтест-мікроорганізм. Після завершення інкубації вимірюють діаметри зон затримки росту nтест-мікроорганізму.

Розрахунок nбіологічної активності проводять за стандартною кривою, заздалегідь побудованою nна основі результатів визначення п’яти концентрацій стандартного зразка антибіотика.

Біологічну nактивність антибіотиків виражають в одиницях дії (ОД). ОД – це мінімальна кількість антибіотика, яка nпригнічує розвиток тест-мікроорганізму в nпевному об’ємі живильного середовища. Кількість грамів діючої речовини в 1 ОД для різних антибіотиків nрізна.

Середнє значення nактивності, знайдене біологічним методом, дещо нижче, ніж теоретична активність. У відповідній АНД nнаводяться значення теоретичної активності і нижня допустима межа активності nдосліджуваного антибіотика, ОД/мг.

Останніми nроками розроблено швидкі біологічні методи визначення антибіотиків: nмодифікований метод дифузії в агар; уреазний метод (простий, доступний, але nменш точний); ферментативний і радіоімунний методи (найбільш точні, але nпотребують наявності радіоактивних речовин і особливих умов при роботі з ними).

Вимоги до ЛФ з антибіотиками

Антибіотики можуть бути прописані у nвигляді наступних лікарських форм: очні краплі, краплі для носа, краплі для nвуха, промивання, суспензії, очні і дерматологічні мазі, супозиторії, пігулки, nтаблетки й ін.

Вимоги до ЛФ з антибіотиками:

1.      Приготування nлікарських форм з антибіотиками повинне проводитися в асептичних умовах. Це nзв’язано з тим, що знижується антибактеріальна активність антибіотиків під nвпливом мікроорганізмів і їхніх ферментів.

2.      Вид nлікарської форми повинний забезпечувати стабільність антибіотика як у процесі nтехнології, так і при збереженні.

3.      Лікарська nформа повинна сприяти створенню необхідної концентрації антибіотика в крові nмакроорганізму при мінімальному дозуванні.

4.      Технологія nлікарських форм з антибіотиками повинна бути нескладною і недорогою.

 

Технологія лікарських форм з антибіотиками

Лікарські nпрепарати, до складу яких входять антибіотики, представлені, як правило, nін’єкційними лікарськими формами (розчини водні і масляні, суспензії, nемульсії), пероральними (мікстури, таблетки, капсули, пігулки), ректальними і nвагінальними, а також лікарськими  nформами для місцевого застосування (розчини, очні краплі, краплі для nвуха, краплі для носа, мазі, порошки).

Приготування nрідких лікарських форм з антибіотиками проводять за загальними правилами, nстрого дотримуючи асептичних умов.

Як  розчинник використовують очищену воду, nетанол, гліцерин, рослинні олії. Крім того, для підвищення стабільності деяких nантибіотиків застосовують буферні розчини.

Однією з nважливих умов стабільності розчинів для ін’єкцій є дотримання визначених nзначень рН середовища. Так, наприклад, розчин пеніциліну, приготовлений на nфосфатному буфері чи на 0,9% розчині натрію хлориду, має рН 6,2-7,0 і nстабільний протягом 1 року. Слід зазначити, що в екстемпоральній рецептурі nзустрічаються прописи, що передбачають приготування розчинів пеніциліну на 5,2 % nрозчині глюкози чи 0,25 – 0,5 % розчині новокаїну.

Відомо, що nрозчини новокаїну і глюкози зі стабілізаторами, що мають рН середовища, рівну nвідповідно 3,8-4,5 і 3,0-4,0 сприяють  nінактивації пеніциліну при 25-30 ⁰С. На підставі вищевикладений  пеніцилін рекомендовано розчиняти у nсвіжоприготовлених розчинах безпосередньо перед застосуванням.

Більш nстабільними в порівнянні з водними розчинами пеніциліну є масляні суспензії, nпризначені для внутрім’язових ін’єкцій.

У тих nвипадках, коли неможливо ввести пеніцилін парентерально, його призначають у nвиді мікстури, капсул, пігулок. Оскільки в кислому середовищі шлунка частина nйого інактивується, дозу пеніциліну збільшують у п’ять разів у порівнянні з nвнутрім’язовим введенням. Це необхідно для створення в крові необхідної nконцентрації.

Відомо, що nпарентеральний шлях введення антибіотиків має цілий ряд  недоліків, також як і пероральний.

Тому для nпрактичної медицини призначення антибіотиків у виді супозиторіїв має велике nзначення.

Встановлено, nщо натрієва сіль бензилпеніциліну, введена у виді  супозиторіїв на основі олії какао, швидко nвсмоктується і виявляється в крові в досить високих концентраціях.

Швидкість nвсмоктування антибіотиків залежить від природи основи. Наприклад, у присутності nнатрію лаурилсульфату (ПАР) процес всмоктування значно зростає. Останнім nчасом  у якості супозиторних основ nзапропоновано  використовувати гідровані nрослинні олії.

У виді nсупозиторіїв часто прописують пеніцилін, левоміцетин, стрептоміцин і ін. nантибіотики, що вводять в основу у вигляді тонкого порошку.

Найбільш nрозповсюдженою лікарською формою, до складу, якої входять антибіотики, є очні nкраплі, трохи рідше зустрічаються примочки і промивання.

 

Комбінування антибіотиків

При виборі і призначенні nантибіотиків повинні обов’язково враховуватися властивості виділеного збудника. nВибір антибіотика визначається клінічними особливостями плину захворювання і nйого вагою.

До останнього часу для підвищення ефективності nлікування антибіотиками традиційним способом було їхнє комбінування.

Відомо, що більшість комбінацій nантибіотиків складалася часто емпірично. В даний час розроблений раціональний nпідхід до їх комбінованого застосуванню, заснований на:

·       nзниженні частоти появи стійких nштамів;

·       nрозширенні антибактеріального nспектра дії;

·       nзниженні доз потенційно токсичних nантибіотиків;

·       nзбільшенні терапевтичної nефективності.

Установлено, що комбінування nвиправдане лише при важкому плині захворювання і необхідності негайного nлікування ще до виділення визначеного збудника. Клінічними дослідженнями nпоказано, що тривале комбінування нерідко призводить до затяжного плину nінфекції і частіше супроводжується вторинними інфекціями, що викликаються nстійкими збудниками. У зв’язку із широким поширенням стійких форм nмікроорганізмів значно знизилася активність комбінацій пеніциліну і nстрептоміцину, тетрациклінів і олеандомицинів і інші.

Комбінування антибіотиків доцільно nпри важких інфекційно-запальних захворюваннях, особливо викликаних синьогнійною nпаличкою.

Найбільш ефективні комбінації:

v гентаміцина nз карбеніциліном;

v при змішаній nінфекції – ампіциліна з оксациліном;

v при важких nформах ентерококового септичного ендокардиту – гентаміцина з ампіциліном;

v при гострій nдеструктивній пневмонії – гентаміцина з ампіциліном, гентаміцина с nлінкоміцином, фузідина з ріфампіцином.

При цьому доцільно застосовувати nсполучення антибіотиків в оптимальних дозах лише в перші дні захворювання, а nпотім перейти на монотерапію.

При лікуванні захворювань середньої nваги ефективні еритроміцин, олеандоміцин, антибіотики тетрациклінової групи.

Еритромицин і інші макроліди nефективні при ангінах, ринітах, отитах, ранніх бактеріальних ускладненнях, при nгострих респіраторних інфекціях, обумовлених грампозитивними мікроорганізмами. nЦі антибіотики малотоксичні, рідко викликають побічні реакції і можуть nзастосовуватися хворими с підвищеною чутливістю до пеніциліну і до інших nантибіотиків.

 

Особливості nтехнології лікарських форм з антибіотиками

Вимоги до nлікарських форм

Лікарські препарати, до складу яких nвходять антибіотики, представлено, як правило, ін’єкційними лікарськими nформами, пероральними, ректальними і вагінальними. У екстемпоральній рецептурі nаптек з антибіотиками готують лікарські форми в основному для зовнішнього nзастосування: очні краплі, примочки, краплі для вуха, носа, мазі, супозиторії, nпорошки (присипки).

Незмінність хімічного складу, nфізичного стану і фармакологічного дії антибіотиків повинні зберігатися як при nготуванні лікарських препаратів, так і під час їх збереження і застосування nхворими.

Вимоги, пропоновані до лікарських nформ з антибіотиками:

§  nПриготування повинне проводитися в nасептичних умовах (Це пов’язано з тим, що антибактеріальна активність nантибіотиків знижується під впливом мікроорганізмів чи їхніх ферментів).

§  nВид лікарської форми повинний nзабезпечувати стабільність антибіотика як у процесі технології, так і при nзбереженні.

§  nЛікарська форма повинна nзабезпечувати необхідну концентрацію антибіотика в макроорганізмі при його nмінімальному дозуванні.

Розрахунки nантибактеріальної активності антибіотиків

Антибактеріальна активність nантибіотиків виражається в одиницях дії (ОД), що відповідають визначеним nваговим частинам хімічно чистого препарату, що встановлюється методом nбіологічної стандартизації.

У деяких антибіотиків (стрептоміцин, nеритроміцин і ін.) одиниця дії відповідає 1 мкг хімічно чистого препарату у nвиді основи, кислоти чи солі.

Якщо такої відповідності немає, то при перерахуванні nОД антибіотиків у вагові співвідношення варто користатися даними, приведеними у nвідповідної НТД, у якій зазначена залежність між масою й одиницями дії деяких nантибіотиків (табл. 2).

Таблиця 2

Залежність nміж масою й одиницями дії деяких антибіотиків

 

Так, 1 ОД хімічно чистого nкристалічного бензилпеніциліна відповідає 0,0005988 мг чистої кристалічної nнатрієвої солі бензилпеніциліна.

У 1 мг хімічно чистої натрієвій солі nтеоретично 1670 ОД. Якщо в рецепті виписано 200000 ОД бензилпеніциліну, то по nмасі ця кількість буде складати:

200000 : 1670 = 120 мг = 0,12 г.

Або користуючись даними табл. 2: 1 млн. ЕД – 0,6 г nбензилпеніциліну

200000 ЕД – Х г

200000 * 0,6 : 1000000 = 0,12 г.

Особливості nтехнології лікарських форм з пеніцилінами

Пеніциліни – найбільш ефективні і nменш токсичні антибіотики. Застосовуючи пеніциліни, варто враховувати їхнє nшвидке виведення з організму, що викликає необхідність призначати їх 4-5 разів nу добу. Скорочення числа введень за рахунок збільшення дози є необґрунтованим, nтому що при рідкому введенні неможливо стабільно підтримувати терапевтичні nконцентрації ні в крові, ні у вогнищах ураження. Крім раніше зазначених nфакторів, пеніцилін інактивують і солі важких металів, особливо у водовмісних nлікарських формах, через розщеплення тіазолідинового кільця. Стійкість nлікарських форм із пеніциліном (як і з багатьма антибіотиками) забезпечується nїхнім готуванням в асептичних умовах для захисту антибіотиків від пеніцилінази nй інших ферментів (групи гідролаз), що містяться в повітряній мікрофлорі. nНайбільш стійкі лікарські форми пеніциліну при рН 6,0-7,0.

В аптеках з лікарських форм nбензилпеніциліну найбільше часто готують: очні, вушні і носові краплі, розчини nдля промивання порожнин, порошки і присипки, очні і дерматологічні мазі. Для nрозчинення бензилпенициллина використовують ізотонічний розчин натрію хлориду, n5% розчин глюкози, 0,25-0,5% розчини новокаїну. Варто мати на увазі, що рН nрозчинів глюкози дорівнює 3,0-4,1, новокаїну – 3,8-4,5. При таких значеннях рН nбензилпеніцилін інактивується, тому розчиняти його потрібно безпосередньо перед nзастосуванням. Розчини солей бензилпеніциліну для промивання порожнин і очних nкрапель готують в асептичних умовах і на ізотонічному розчині натрію хлориду.

Нерідко в краплях для носа й у водовміщуючих nмазях разом з бензилпеніциліном призначають ефедрину гідрохлорид, а також nрозчин адреналіну гідрохлориду – 0,1%. Такі прописи не можна визнати nраціональними, тому що зазначені речовини через 4 години інактивують антибіотик nна 40 %. Правда, інактивацію можна сповільнити збереженням розчинів у nхолодильнику при +4°С.

У порошках і присипках звичайно прописують nсолі бензилпеніциліну разом із сульфаніламідними препаратами, білою глиною, nтальком, цинку окисом. Перераховані речовини (крім пеніциліну) термостабільні, nтому їх попередньо стерилізують гарячим повітрям при 180-200 °С. До nпростерилізованих і охолоджених порошків в асептичних умовах додають сіль nпеніциліну.

Особливості nтехнології лікарських форм з стрептоміцином

Стрептоміцин, будучи органічною nосновою, утворює з кислотами ряд солей, добре розчинних у воді. Найбільш широке nзастосування в медичній практиці одержав стрептоміцину сульфат. У зв’язку із nшироким поширенням стійких штамів грампозитивних і грамнегативних nмікроорганізмів і високою токсичністю роль стрептоміцину в лікуванні гнійної nінфекції різко знизилася. Антибіотик використовується тепер в основному як nпротитуберкульозний препарат у сполученні з пеніциліном, поліміксином і nсульфаніламідними препаратами. Стрептоміцин несумісний з лікарськими nречовинами, що володіють окисними властивостями, що перетворюють альдегідну nгрупу в карбоксильну, що веде до втрати антибактеріальної активності nантибіотика. Стрептоміцин несумісний з неоміцином, тетрациклінами, гентаміцином nі канаміцином, що роблять ото- і нефротоксичну дію. Потрібно, однак, указати, nщо стрептоміцин як у сухому виді, так і в розчинах відрізняється більшою nстійкістю, чим солі бензилпеніциліна. В аптеках готують очні краплі, що містять nстрептоміцину сульфат у ізотонічному розчині натрію хлориду в концентрації n10000-100000 ОД/мл. Суспензії стрептоміцину сульфату готують у риб’ячому жирі nчи касторовій олії.

Особливості nтехнології лікарських форм з левоміцетином

Левоміцетин – білий чи білий зі nслабким жовтувато-зеленуватим відтінком кристалічний порошок гіркого смаку. nАнтибіотик малорозчинний у воді (0,25%), легко – у спирті. Як препарат, так і nйого водні розчини витримують нагрівання до 110 °С.

Левоміцетин – антибіотик із широким nспектром дії. Ефективний у відношені рикетсій, спірохет, збудників трахоми, nвенеричної лімфогранульоми й інші; діє на штами бактерій, стійкі до пеніциліну, nстрептоміцину, сульфаніламідам. Застосовують левоміцетин для лікування тифу і nпаратифів, дизентерії, бруцельозу, пневмоній, гонореї, трахоми й інших nзахворювань, викликаних чуттєвими до нього мікроорганізмами. Антибіотик nзастосовують у таблетках і капсулах, ректально в супозиторіях і місцево у виді nводних розчинів.

Розчини левоміцетину повинні nзберігатися в захищеному від світла місці.

Левоміцетин не слід застосовувати nодночасно з бензилпеніциліном – комбінація веде до ослаблення терапевтичного nефекту, а при лікуванні пневмонії виявляється антагоністична дія. Антибіотик не nслід сполучити з препаратами, що пригнічують кровотворення (сульфаніламіди, nпохідні піразолону, цитостатики). При одночасному застосуванні левоміцетину і nбутаміда відзначені випадки гіпоглікемічного шоку. Протипоказане застосування левоміцетину nпри псоріазі, екземі, грибкових і інших захворюваннях шкіри, вагітності.

Для зовнішнього застосування як nантисептичний засіб випускається готовий розчин, що містить левоміцетину 2,5 г, nборної кислоти – 1 г, спирту етилового 70% – до 100 мл. В аптеках готують 0,25% nводний розчин антибіотика (на дистильованій воді) – очні краплі. Краплі готують nв асептичних умовах; розчинення препарату можна проводити при нагріванні. nЛевоміцетин застосовується як консервант та розчинник ряду очних крапель, що забезпечує nконсервуючу і буферну дію і більш тривалий час збереження краплів в порівнянні nз водними розчинами антибіотика. 0,25% водний розчин (очні краплі) левоміцетину nзастосовується при лікуванні кон’юнктивитів, кератитів, блефаритів. Для цієї ж nмети може застосовуватися 1% лінімент. В аптеках готують присипку.

Особливості nтехнології лікарських форм з неоміцином

Неоміцину сульфат – білий чи nжовтувато-білий порошок. Легко розчинний у воді, дуже мало у спирті. nГігроскопічний. Незважаючи на високу, активність, має обмежене застосування, що nзв’язано з його високою нефро- і ототоксичністю. Хоча при прийомі усередину nантибіотик не робить токсичної дії, його не слід застосовувати при порушенні nвидільних функцій нирок, цілісності слизуватої оболонки кишечнику, при цирозі nпечінки, уремії, у зв’язку з посиленням усмоктування препарату. Через nнеушкоджені шкірні покриви препарат не всмоктується. Неоміцину сульфат – nхімічно стійкий антибіотик. Для зовнішніх цілей застосовуються краплі, розчини, nмазі, присипки, тампони для зрошення ран і пов’язки. Розчини антибіотика (0,5%) nготують на воді для ін’єкцій чи на ізотонічному розчині натрію хлориду, причому nразова доза розчину не повинна перевищувати 30 мл, а добова – 90-100 мл. nЗагальна кількість 0,5% мазі, застосовувана однократно, не повинна перевищувати n25-50 г, 2 % мазі – 5-10 г, протягом доби відповідно 50-100 і 10-20 г (при nгнійних захворюваннях шкіри).

Неоміцин можна комбінувати з nграміцидином і еритроміцином при готуванні ліків для місцевого застосування. nНеоміцин не слід застосовувати разом з іншими антибіотиками, що роблять nототоксичний і нефротоксичний ефект (стрептоміцин, мономіцин, канаміцин, nгентаміцин).

Неоміцина сульфат можна nзастосовувати у виді інгаляцій. Препарат розчиняють у 2-4 мл дистильованої води nчи ізотонічного розчину натрію хлориду, чи 0,25-0,5% розчину новокаїну, і до nрозчину додають гліцерин у кількості 1/4-1/3 від обсягу розчинника. При nтепловологих інгаляціях разову дозу антибіотика розчиняють у 50-100 мл nізотонічного розчину натрію хлориду чи 5% розчину глюкози. Розчин неоміцина nсульфату для внутрішнього застосування дітьми грудного віку готують з nрозрахунку 1000 ОД у 1 мл і дають у дозі 1 мл/кг маси тіла дитини. Препарат nпризначають 2 рази в день.

В аптеках готують краплі для носа.

Особливості nтехнології лікарських форм з тетрациклінами

Тетрацикліни по своїй хімічній nструктурі є дикетонами, що легко піддаються гідролізу з утворенням кислот і nмонокетонів. Гідроліз відбувається у водних розчинах навіть на холоді, при nцьому антибіотики поступово інактивуються. Лужне середовище прискорює гідроліз. nВ аптечних умовах можуть виготовлятися очні краплі – 0,5 % розчини тетрацикліну nі розчини для обробки опіків і флегмон. Як розчинник застосовують дистильовану nводу; розчини готують в асептичних умовах ех tempore і зберігають не більш 2 nднів при температурі 4-5°С. Очні краплі і мазі, що містять тетрацикліни, можна nсполучити з пілокарпіном, скополаміном, етилморфіном і ефедрином. В nоториноларінгологічній практиці застосовують 1,5% розчини тетрацикліну на 70% nспирті у виді вушних крапель, тому що водяні розчини мацерують слизову.

В аптеках готують також супозиторії nз тетрацикліном.

Тетрацикліни несумісні з nристоміцином, стрептоміцином і еритроміцином.

Варто особливо підкреслити, що nтетрацикліни нерідко призначають амбулаторним хворим, однак варто обмежити їхнє nзастосування вагітними і дітьми до 8 років. Це зв’язано з можливістю nвідкладення тетрацикліну в зубній емалі і дентині зубів, розвитком раннього nкарієсу, а також з його негативним впливом на формування кісток. У цих випадках nрекомендується застосування напівсинтетичних тетрациклінів із пролонгованою nдією: метацикліну і доксицикліну. Їхні побічні реакції менш виражені, і вони nзастосовуються в значно менших дозах.

Особливості nтехнології лікарських форм з поліміксинами

Поліміксини по хімічній будівлі є nскладними сполуками, що включають залишки поліпептидів. Різні поліміксини мають nдодаткове літерне позначення. Поліміксин М є одним з їхніх видів. Застосовують nПоліміксин М сульфат місцево й усередину. Парентеральне введення не nдопускається (робить нефро- і нейротоксичну дію). Місцево препарат застосовують nпри ранях, що повільно гояться, некротичних виразках, пролежнях, гнійних nотитах, запальних захворюваннях ока і вуха. Антибіотик застосовують у виді nрозчину, що готується в аптеці безпосередньо перед застосуванням з розрахунку n10000-20000 ОД на 1 мл ізотонічного розчину натрію хлориду чи 0,5-1% розчину nновокаїну. Розчини застосовують для змочування тампонів, пов’язок, для зрошення nй у виді крапель. Усередину призначають при шлункових захворюваннях (коліти, nентероколіти, гастроентероколіти).

Особливості nтехнології лікарських форм з граміцидином

Граміцидин С випускається у виді 2% nстерильного спиртового розчину – прозора рідина від ясно-жовтого до жовтого nкольору; з водою утворює опалесцентні розчини. Застосовують граміцидин тільки nмісцево. Уведення розчинів у вену не допускається. Для виготовлення nзастосовуваного в медичній практиці водного розчину граміцидина В вміст ампули nвитягають шприцом і розводять у 100-200 разів стерильною дистильованою чи nзвичайною питною водою. Для виготовлення лікувального спиртового розчину nвихідний 2% розчин розводять у 100 разів 70% спиртом. Жировий розчин nграміцидина готується розведенням вихідного 2% розчину касторовою олією, nриб’ячим жиром, ланоліном і ін. у 25-30 разів. Термін збереження водного nрозчину – не більш 3 днів. Лікувальні спиртові і жирові розчини можуть nзберігатися довгий час.

Водні розчини граміцидина nзастосовують для промивань, зрошень пов’язок, тампонів при лікуванні гнійних ран, nпролежнів, виразок, флегмон, карбункулів, фурункулів і т.п. Для лікування nпіодермії й інших гнійних захворювань шкіри застосовують спиртові розчини nантибіотика; шкіру змазують 2-3 рази в день.

Особливості nтехнології лікарських форм з еритроміцином

Еритроміцин відноситься до групи nмакролідів – сполук, що містять у молекулі макроциклічне лактонное кільце. Це nпорошок білого кольору без запаху, гіркого смаку. Мало розчинний у воді, легко nу спирті. Гігроскопічний. По спектру антимікробної дії близький до пеніцилінів, nале в порівнянні з ними еритроміцин краще переноситься і може застосовуватися nпри алергії до пеніцилінів. Застосовують при пневмонії, пневмоплевритах, при nсептичних станах, бешиховому запаленні, маститі, перитоніті, гнійному отиті й nінших гнійно-запальних процесах. Антибіотик також призначають хворим сифілісом nі трахомою. Усередину застосовується за 1,5 години до їжі. Місцево застосовують nу виді мазі.

Для внутрішньовенних ін’єкцій nзастосовують еритроміцина фосфат – фосфорнокисла сіль еритроміцина. Розчини nготують в асептичних умовах перед застосуванням з розрахунку 5 мг (5000 ОД) у 1 nмл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду чи води для ін’єкцій. nДопускається краплинне введення в ізотоничному розчині натрію хлориду чи 5% nрозчині глюкози (5 мг у 1 мл розчину). Еритроміцин несумісний з пеніцилінами, nстрептоміцином, неоміцина сульфатом, мономіцином, гентаміцином, канаміцином.

Особливості nтехнології лікарських форм з полієновими антибіотиками

Амфотерицин В відноситься до групи nполієнових антибіотиків. Порошок жовтого чи жовто-помаранчевого кольору. nПрактично нерозчинний у воді і спирті. Гігроскопічний. Чуттєвий до світла і nвисокої температури. Легко інактивується в кислому і лужному середовищах. nАнтибіотик ефективний у відношенні багатьох патогенних грибів. Однак у nпорівнянні з іншими протигрибковими препаратами амфотерицин В ефективний при nглибоких і системних мікозах. Застосовують препарат внутрішньовенно, nінгаляційно і місцево (у виді мазі). При введенні в шлунково-кишковий тракт nпрактично не всмоктується. При внутрішньовенному введенні антибіотик дуже nефективний, але через токсичність повинний застосовуватися тільки за nпоказниками при точному дотриманні дозування.

Для внутрішньовенних ін’єкцій nпрепарат випускається у виді спеціальної лікарської форми – «Амфотерицин В для nвнутрішньовенного введення» у флаконах, що містять 50000 ОД (0,0694 г) nантибіотика (у комплексі з натрію дезоксихолатом і фосфатним буфером). При nрозчиненні препарату в воді чи в 5% розчині глюкози утворюється колоїдний nрозчин. Розчин для внутрішньовенного введення готують безпосередньо перед nзастосуванням. Вміст флакона розчиняють у 10 мл води для ін’єкцій (проколовши nпробку стерильною голкою зі шприцом), потім розчин із флакона набирають у шприц nі вливають у флакон, що містить 450 мл стерильного 5% розчину глюкози. Уводять nкраплинним методом протягом 4- 6 ч. Розчин як при його готуванні, так і при nвведенні не повинний піддаватися впливу яскравого світла. Невикористаний розчин nзбереженню не підлягає. У випадку появи осаду чи помутніння розчин до nзастосування не придатний. Інгаляційно амфотерицин В застосовується у випадках nпереважної локалізації мікозів у легких і верхніх дихальних шляхах, а також при nнеможливості внутрішньовенного введення препарату. Розчин для інгаляцій готують nбезпосередньо перед уживанням з розрахунку 50000 ОД (вміст 1 флакона) у 10 мл nводи для ін’єкцій. Невикористаний розчин для інгаляцій може бути використаний nпротягом 24 ч при збереженні в холодильнику. Місцево амфотеріцин В nзастосовується у виді мазі.

Леворин відноситься до групи nполієнових антибіотиків. Темно-жовтий порошок без запаху і смаку. nГігроскопічний. Легко руйнується в кислому і лужному середовищах. Практично nнерозчинний у воді і спирті. Активність антибіотика виражається в одиницях дії. nУ 1 мг міститься 25000 ОД. Застосовують леворин місцево й усередину. При nпароніхії, міжпальцевих ерозіях і ураженнях шкіри, викликаних дріжжоподібними nгрибами, застосовують мазь. Змазують уражені місця 1-2 рази в день протягом n10-15 днів.

Леворин випускається в таблетках і nкапсулах по 500000 ОД (для прийому усередину), у виді порошку для готування nсуспензії, призначеної для лікування дітей, порошку для готування суспензії для nзовнішнього застосування (полоскань, змочування тампонів). Дітям суспензію nготують з порошку. Для цього до вмісту флакона з порошком для суспензії (вміст nлеворина у флаконі – 2000000 чи 4000000 ОД) додають прокип’ячену охолоджену nводу для ін’єкцій до мітки флакона. Суміш перемішують, перед уживанням nзбовтують. 1 чайна ложка (5 мл) містить 100000 ОД. У 3 краплях міститься 2000 nОД. Суспензію призначають у таких же дозах (така ж кількість ОД), як при nзастосуванні усередину таблеток чи капсул.

Особливості nтехнології лікарських форм з новоімаїном

Новоімаїнін – антибактеріальний nпрепарат, одержуваний з рослини звіробій продірявлений; смолиста nчервонясто-жовта маса, практично нерозчинна у воді. Застосовують зовнішньо. nОсновною лікарською формою препарату є 1% розчин у 95% спирті – прозора рідина nжовтого кольору. При лікуванні флегмон, інфікованих ран, абсцесів застосовують nдля промивань, змочування серветок 0,1% розчин новоімаїніна, що одержують nрозведенням 1% спиртового розчину стерильною водою для ін’єкцій, ізотонічним nрозчином NaСl чи 10% розчином глюкози.

При лікуванні опіків можна nзастосовувати 0,1% розчин, отриманий розведенням 1% спиртового розчину 0,25% nрозчином анестезину.

При абсцедуючих пневмоніях можна nкористатися інгаляціями (аерозолем) 0,1% розчину новоімаїніна (1% спиртової nрозчин розводять у 10 разів 10% розчином глюкози).

В оториноларінгології для лікування nгнійних отитів, гайморитів застосовують 0,01-0,1 % розчини, отримані nрозведенням спиртового розчину водою для ін’єкцій чи 10% розчином глюкози. nРозчини, отримані розведенням 1% спиртового розчину новоиманина, придатні для nзастосування протягом 24 ч. Зберігають у прохолодному місці.

Власна технологія лiкарських форм з nантибiотиками

Технологія порошків з антибіотиками

Складні порошки з антибіотиками nзнаходять застосування в хірургічній, дерматологічній і стоматологічній nпрактиці. Їх готують за загальними правилами готування складних порошків з nурахуванням властивостей вхідних інгредієнтів.

Антибіотики додають до nпростерилізованих і охолоджених порошків в асептичних умовах.

Технологія nрідких лікарських форм

Рідкі ліки с антибіотиками призначають nдля внутрішнього (розчини, суспензії, рідше – емульсії) і зовнішнього (краплі в nніс, примочки, очні краплі) застосування. З ліків для зовнішнього застосування n1/3 приходиться на очні краплі.

Як розчинники використовують воду nочищену, спирт, гліцерин, рослинні олії. Розчини готують за загальними nправилами готування. Особливість – дотримання асептичних умов.

Необхідно уникати фільтрування nрозчинів через звичайний фільтрувальний папір.

У більшості випадків в аптеках nготують тільки стерильний розчинник, а розчинення роблять безпосередньо перед nуживанням.

Розчини бензилпеніциліну натрію. Для nїх готування як розчинники використовують: ізотонічний розчин натрію хлориду; nрозчин глюкози ізотонічний; розчини новокаїну (0,25 і 0,5%). Необхідно nвраховувати, що розчини новокаїну зі стабілізаторами мають рН = 3,8-4,5, nрозчини глюкози рН = 3,0-4,0. При зазначених величинах рН розчини nбензилпеніциліну інактивуються і при звичайній температурі.

Тому бензилпеніцилин необхідно nрозчиняти безпосередньо перед уведенням. Невитрачений розчин подальшому nвикористанню не підлягає, тому що при його збереженні бензилпеніцилін nінактивується.

Розчини поліміксину сульфату. Для nготування в якості розчинника використовують ізотонічний розчин натрію хлориду n(безпосередньо перед застосуванням з розрахунку 10000-20000 ОД на 1 мл nізотоничного розчину натрію хлориду чи 0,5-1%-ный розчин новокаїну.

Поліміксин по хімічній будові – це nскладна сполука, включаюча залишки поліпептидів. Різні поліміксини мають nдодаткове літерне позначення. Застосовують поліимиксин-сульфат місцево (при nранях, що погано гояться, некротичних виразках, пролежнях, гнійних отитах, nзапальних захворюваннях око і вуха) і усередину. Парентеральне введення не nдопускається (робить нефро- та ототоксичну дію).

Поліміксина сульфат стійкий у nкислому середовищі і розкладається у лужному. Активність антибіотика складає n8000 ОД у 1 мг.

Очні краплі з левоміцетином. Розчини nготують на свіжій воді для ін’єкцій чи ізотонічному розчині натрію хлориду в nасептичних умовах. Розчинення антибіотика можна проводити при нагріванні.

В офтальмології левоміцетин часто nкомбінують з рибофлавіном, аскорбіновою кислотою і глюкозою. Для поліпшення nрозчинності левоміцетину і ізотонування крапель з левоміцетином можна nвикористовувати стерильний борнобуферний розчин наступного складу: натрію nтетраборату 0,02 г, натрію хлориду 0,02 г, кислоти борної 0,11 г, води для nін’єкцій до 10 мл. У приготовленому борнобуферному розчині розчиняють nлевоміцетин.

Водний розчин левоміцетину nдовгостроково зберігає свою стійкість (близько 2 років), якщо зберігається при nтемпературі +5 °C.

Очні краплі зі стрептоміцином nготують в асептичних умовах на стерильному ізотонічному розчині натрію хлориду nв концентрації 10000-100000 ОД стрептоміцину на 1 мл розчину.

Стрептоміцин часто комбінують з nпеніциліном і біоміцином.

Стрептоміцин стабільний при рН = n7-8; при нагріванні до 100°C він інактивується, тому його розчини не можна nстерилізувати.

Стрептоміцин не можна сполучити з nкислотами, солями алкалоїдів.

Краплі зі стрептоміцином не nвтрачають активності протягом одного місяця при кімнатній температурі.

Очні краплі з біоміцином n(хлортетрациклина гідрохлоридом) готують з розчинного у воді препарату в nасептичних умовах на стерильному буферному розчині.

Зберігаються такі краплі протягом n2-3 доби.

Вушні і інтраназальні краплі готують nу концентрації 10000-100000 ОД/мл. Розчинником є вода для ін’єкцій, ізотонічний nрозчин натрію хлориду, а також розчини відповідних лікарських речовин.

Нерідко в краплях для носа разом з nбензилпеніциліном призначають ефедрину гідрохлорид, а також розчин адреналіну nгідрохлориду 0,1%-ний. Такі прописи не можна визнати раціональними, тому що nзазначені речовини через 4 години інактивують антибіотик на 40%.

Інактивацію можна сповільнити nзбереженням розчинів у холодильнику.

Для підвищення стійкості деяких nантибіотиків (пеніциліну, левоміцетину, біциліну й ін.) як розчинники nвикористовують різні буферні розчини.

Краплі для носа з неоміцину nсульфатом. Це досить активний антибіотик, але він знаходить обмежене nзастосування, оскільки володіє високої нефро- і ототоксичністю.

Хоча при прийомі усередину nантибіотик не робить токсичної дії, його не слід застосовувати при порушенні nвидільних функцій нирок, цілості слизуватої оболонки кишечнику, при цирозі nпечінки, уремії в зв’язку з посиленням усмоктування препарату.

Через неушкоджені шкірні покриви nпрепарат не всмоктується.

Неоміцину сульфат – хімічно стійка nречовина, розчини препарату витримують стерилізацію. Препарат являє собою білий nчи жовтувато-білий порошок, легкорозчинний у воді, дуже малорозчинний – у nспирті, гігроскопічий.

Ін’єкційні розчини з антибіотиками nготують на апірогенній воді для ін’єкцій чи ізотонічному розчині натрію nхлориду.

Незважаючи на нестійкість водних nрозчинів антибіотиків, пошуки водорозчинних антибіотиків інтенсивно nпродовжуються, тому що такі антибіотики не інактивуються білками крові, тканин, nорганів і не утворюють з ними антигенних комплексів.

Поряд з пошуками водорозчинних nантибіотиків ведуться роботи по створенню мікрокристалічних суспензій nантибіотиків з використанням різноманітних розчинників. Зокрема, у якості nневодних розчинників для готування ін’єкційних розчинів антибіотиків nзастосовують пропіленгліколь, поліоксиетиленгліколь, карбоксамід молочної nкислоти й інші розчинники, які використовуються для одержання розчинів nтетрацикліну, хлортетрацикліна, окситетрацикліна, хлорамфенікола й ін.

Левоміцетин застосовують також у nвиді спиртових розчинів, часто в сполученні із сульфаніламідними препаратами.

Суспензії. Більш стабільними в nпорівнянні з водяними розчинами антибіотиків є масляні суспензії, призначені nдля внутрім’язових ін’єкцій. При готуванні суспензій вирішальне значення має nступінь дисперсності твердої фази.

Суспензія антибіотика стрептоміцину nсульфату, що представляє собою жовтуватий аморфний порошок. Стрептоміцин nутворить з кислотами ряд солей, добре розчинних в органічних розчинниках.

Технологія nм’яких лікарських форм

Мазі. При готуванні мазей з nантибіотиками особливу увага варто звертати на склад основи і спосіб введення nантибіотиків.

Найбільш стабільні мазі, nприготовлені на безводних основах.

Вважається, що найбільш придатна nоснова для очних мазей суміш, що складається з вазеліну – 9,0 г («Для очних nмазей») і ланоліну безводного – 1,0 г.

Інститут антибіотиків пропонує й nінші сполучення: суміш з 4 частин ланоліну безводного і 6 частин вазеліну («Для nочних мазей»); основа складу: парафіну 30,0 г, олії соняшникового 70,0 г.

Запропоновані також nполіорганосилоксанові основи (силікони).

Пеніцилін на таких основах nзберігається тривалий час (до трьох місяців і більш). Всі основи для мазей з nантибіотиками використовуються тільки після їхньої стерилізації. Зберігаються в nбаночках по 10,0 г.

Для готування мазей з антибіотиками nрекомендують застосовувати безводну гідрофобну чи гідрофільну основу чи ж nемульсійні основи типу М/В чи В/М. Наприклад, стрептоміцинова мазь із nсульфаніламідами може бути приготовлена на емульсійної основі такого складу: nсамоемульгованого гліцерину моностеарата 12,0 г, воску білого 3,0 г, гліцерину n5,0 г, парафіну рідкого 10,0 г, пропілгідроксибензоата 0,035 г, води до 100 мл.

Мазі з антибіотиками готують в nасептичних умовах з дотриманням загальних правил готування мазей.

Мазі із солями бензилпеніцилінуа nготують по типі тритураційних мазей, тому що у водяному розчині антибіотик nшвидко інактивується.

Пеніцилінові мазі на одному вазеліні nготувати не рекомендується, тому що вони малоефективні через погану nусмоктуваність пеніциліну шкірою.

Уведення жирів у мазі з nантибіотиками небажано, тому що перекісні сполуки, що містяться в них, можуть nбути причиною руйнування антибіотиків. Нераціональним також є прописування у nїхньому складі дьогтю й іхтіолу.

Мазі тетрациклінові очні n(тетрациклінова 1%, дитетрациклінова 10% і ін.) готують в асептичних умовах на nстерильній основі. Застосовують їх при лікуванні трахоми, кератитів, виразок nроговиці, гострих кон’юнктивитів і інших запальних захворювань очей.

При лікуванні шкірних захворювань, nнаприклад, вугревої висипки, стрептостафілодермії, фурункульозу, фолікулітів, nекзем, трофічних виразок, рекомендується застосування 3% тетрациклінової мазі.

Супозиторії. У практичній медицині nпризначення антибіотиків у виді супозиторій має велике значення.

Швидкість усмоктування антибіотиків nзалежить від природи основи, у якості якої звичайно використовуються олія nкакао, віск і різні поверхнево-активні речовини. Останнім часом у якості nсупозиторних основ запропоновано використовувати гідрогенізовані рослинні олії. nГотують супозиторії викочуванням чи пресуванням, тому що нагрівання nзастосовувати не можна.

Суппозиторії з пеніциліном. nПеніцилін розтирають з невеликою кількістю молочного цукру й у виді тонкого nпорошку вводять у супозиторну основу. Вміст пеніциліну в одному ректальному nсупозиторєї від 100000 до 500000 ОД. При збереженні в прохолодному місці nактивність готових супозиторіїв може зберігатися 2 місяці. Іноді для nприскорення дії пеніциліну його розчиняють у розчині натрію цитрату (1:1000) і nзмішують із супозиторною основою. Стійкість таких супозиторіїв не більш 10 nднів.

Супозиторії з тетрацикліном. nНайчастіше для цієї мети застосовують тетрацикліну гідрохлорид, що обумовлено nменш вираженою місцевою подразнюючою дією цього антибіотика. Звичайно дорослим nпризначають супозиторії, що містять по 0,3 г (300000 ЕД) тетрацикліну.

 

Негативні аспекти антибіотикотерапії:

1. Алергічні реакції

2. Токсичні реакції (подразнююча дія на тканини, nфлебіти, ураження слухового нерва, гепатити).

3. Імунобіологічні реакції (кандидоз, дисбактеріоз).

4. Тератогенна дія, ембріотоксичність.

 5. Розвиток nстійких штамів мікроорганізмів – найбільш важливий негативний аспект nантибіотикотерапії.

 

Раціональна фармакотерапія:

1. Вибір найбільш активного і найменш токсичного nпрепарату та етіотропність забезпечують протимікробний ефект при захворюваннях, nвикликаних мікроорганізмами, які чутливі до антибіотика.

2.Резистентності мікроорганізмів до антибіотика.

3. Своєчасність призначення антибіотика, вибір nоптимального способу введення, дозовий режим антибіотика забезпечує постійну nтерапевтичну концентрацію медикаменту в органах і тканинах організму та nефективність антибіотикотерапії.

4.Особливості фармакокінетики та фармакодинаміки nантибіотиків. Встановлення тривалості лікування. Моніторинг і профілактика nнегативних побічних реакцій.

 5. nПереносимість і можливість виникнення побічних ефектів: безпечність антибіотикотерапії. nКонтроль за виліковуванням. Вирішення питання доцільності комбінованої nантибіотикотерапії.

6. nПри застосуванні антибіотиків необхідно nвраховувати вік хворого, функціональні особливості організму, особливо таких nорганів як печінка, нирки, кишечник, серцево-судинна система, органи дихання.

7. Організм  n↔ антибіотик  ↔ nефективність ↔ безпечність  ↔ nціна (фармекономіка).

 

Профілактика побічних реакцій:

1. Обстеження хворого (медикаментозний анамнез).

2. Шлях введення антибіотику, доза та лікарська форма.

3. Застосування препаратів, які зменшують розвиток nпобічних ефектів (вітамінних препаратів, пробіотиків, препаратів системної nензимотерапії та інших).

4. Розробка раціональних схем антибіотикотерапії.

 

Причини антибіотикорезистентності:

1.  nЗагальнобіологічні – фармакологічні.

2.  nМедичні.

3.  nСоціальні.

4.  nЕкономічні.

5.  nБіоетичні.

 

Медичні причини:

v безрецептурний ліберальний відпуск антибіотиків;

v надмірне і неналежне їх призначення;

v інфекціях одного й того ж  популярного “модного” препарату;

v необґрунтована хірургічна перед- та післяопераційна nпрофілактика;

v Поширення резистентних штамів у лікарні внаслідок nнедостатності гігієни.

 

Причини призначення антибіотиків лікарями не за nпоказаннями:

1.  nВплив реклами;

2.  nНедостатня підготовка лікаря;

3.  nНадмірні вимоги пацієнта до лікування.

 

Соціальні причини зростання резистентності до nантибіотиків:

•      неосвіченість суспільства у питаннях застосування nантибіотиків;

•      застосування антибіотиків у сільському господарстві, nу домашніх умовах (продукти, напої, косметика тощо);

•      постійна глобальна міграція людей (також птахів), а nз ними – резистентних бактерій;

•      одна з причин антибіотикорезистентності – nвикористання антибіотиків як стимуляторів росту та харчових добавок на nфермерських господарства.

 

Шляхи подолання негативних аспектів антибіотикотерапії n– резистентності мікроорганізмів:

1.  nРозробка раціональної антибіотикотерапії.

2.  nПрофілактика побічних реакцій.

3.  nРозробка комбінованих форм АБ.

4.  nСинтез нових антибіотиків.

5.  nСинтез принципово нових сполук з протимікробною дією.

6.  nПрепарати нанометалів (срібло, мідь).

7.  nСтворення нанокомпозитів металів з протимікробною дією.