Заняття

4 Червня, 2024
0
0
Зміст

Заняття 7

Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ЛЗ з рідким дисперсійним nсередовищем

 

В залежності nвід ступеня подрібнення дисперсної фази (тобто лікарської речовини) і характеру nзв’язків її з дисперсійним середовищем (розчинником) розрізняють наступні nфізико-хімічні системи: справжні розчини низько- і високомолекулярних сполук, nколоїдні розчини (золі), суспензії й емульсії. Окремі лікарські форми можуть nпредставляти і комбіновані дисперсні системи – сполучення основних типів nдисперсних систем (настої і відвари, екстракти й ін.).

Розчини – це гомогенна дисперсна система, що nскладається не менш чим із двох чи більшого числа компонентів, у якій молекули nрозчиненої речовини рівномірно розподілені між молекулами розчинника.

Справжні nрозчини охоплюють дві категорії дисперсних систем: іонно-дисперсні системи і nмолекулярно-дисперсні системи.

До nіонно-дисперсних систем відносяться розчини, у яких розмір часток дисперсної nфази дорівнює приблизно 0,1 нм. Розчинена речовина знаходиться у виді окремих nгідратованих іонів. До цієї групи відносяться розчини електролітів, наприклад: nнатрію хлорид, натрію сульфат і ін.

До nмолекулярно-дисперсних систем відносяться розчини, у яких розміри часток nдисперсної фази складають менше 1 нм. У процесі розчинення речовина nрозпадається на окремі самостійні молекули. Якщо агрегати часток і утворяться, nто склад подібних комплексів обмежений невеликим числом молекул (2-3). До цієї nгрупи, в основному, відносяться неелектроліти (цукор, глюкоза, nгексаметилентетрамін і подібні речовини)

Рідкі лікарські форми nможна класифікувати і по інших ознаках:

1. По медичному призначенню. Розрізняють рідкі nліки: для внутрішнього застосування – ad usum іnternum, для зовнішнього nзастосування – ad usum externum і для ін’єкційного застосування – pro nіnjectіonіbus.

Рідкі ліки nдля внутрішнього застосування називають звичайно мікстурами (від латинського nслова mіxturae – змішувати), дисперсійне середовище – тільки вода. Вони nдозуються хворим самостійно ложками (столова – 15, десертна – 10, чайна 5 мл.).

Рідкі ліки nдля зовнішнього застосування поділяються на рідині: для полоскань, промивань, nпримочок, спринцювань, клізм, тощо.

Рідкі nлікарські форми для внутрішнього і зовнішнього застосування, що прописуються в nневеликих кількостях і призначаються для дозування краплями, прийнято називати nкраплями (Guttae). Розрізняють краплі: для прийому усередину, для носа, очні, nвушні, зубні краплі.

2. По складу рідкі ліки поділяють на прості і nскладні.

Прості – це nрозчини, що включають тільки один розчинений препарат.

Складні – це nрозчини, до складу яких входить кілька інгредієнтів.

3. Рідкі ліки можна класифікувати і по природі nрозчинника. У залежності від природи розчинника розчини поділяються на водні і nневодні (спиртові, гліцеринові, масляні).

Широке застосування рідких лікарських форм зумовлене тим, що вони мають nцілий ряд переваг перед іншими лікарськими формами:

v розмаїтість nспособів призначення;

v зниження nподразнюючих властивостей деяких лікарських речовин (бромідів, йодидів);

v простота і nзручність застосування, особливо в дитячої і геріатричній практиці (для людей nпохилого віку);

v можливість nмаскування неприємного смаку;

v при прийомі nусередину вони всмоктуються і діють швидше, ніж тверді лікарські форми n(порошки, таблетки й ін.), дія яких виявляється після розчинення їх в організмі;

v пом’якшуюча nй обволікаюча дія ряду лікарських речовин виявляється найбільше повно при nїхньому застосуванні у вигляді рідких лікарських форм;

Разом з тим, рідкі ліки, у порівнянні з твердими, мають і деякі недоліки:

o  вони менш nстійки при збереженні в порівнянні з твердими ліками, тобто  нестабільні; тому що  речовини в розчиненому вигляді легше nпіддаються процесам гідролізу, окисленню, ніж у сухому вигляді;

o  розчини є nсприятливими середовищами для розвитку мікроорганізмів, звідси малий термін nзберігання рідких лікарських форм – не більше 3 доби;

o  менш зручні nпри транспортуванні; вимагають більшого часу для приготування і спеціальної nтари;

o  по точності nдозування рідкі ліки уступають твердим лікарським формам. Наприклад, порошки nдозуються в аптеці, а мікстури досить умовними мірами дозування – столовими nложками, краплями, що по масі й обсягу можуть бути різними.

Нестабільність рідких лікарських nформ не дозволяє скоротити кількість екстемпоральних лікарських препаратів і nзбільшити частку готових лікарських засобів, хоча для усунення цих недоліків nдеякі лікарські форми, застосовувані в рідкому виді, уже готуються на заводах у nвиді дозованих форм (таблеток, мікстур у виді порошків), що розчиняють у воді nсамі хворі перед вживанням.

 

Рідкі дисперсійні середовища (розчинники)

У процесі приготування рідких nлікарських форм завжди застосовується розчинник, що і є відповідним nдисперсійним середовищем. Під розчинниками мають на увазі індивідуальні хімічні nсполуки чи суміші, здатні розчиняти різні речовини, тобто  утворювати з ними однорідні системи – nрозчини, що складаються з двох чи більшого числа компонентів. Як  розчинники в медичній практиці для nприготування розчинів застосовують: воду очищену, етиловий спирт, гліцерин, nжирні і мінеральні олії, рідше – ефір, хлороформ. В даний час з’явилася nможливість трохи розширити асортимент розчинників за рахунок кремнійорганічних nз’єднань, етилен- і пропіленгліколів, диметилсульфоксиду (ДМСО) і інших nсинтетичних речовин.

До розчинників, які застосовуються  nпри приготуванні рідких лікарських форм , пред’являються визначені nвимоги, що полягають у наступному:

Ø nрозчинники повинні бути стійкі при nзбереженні, хімічно і фармакологічно індиферентні;

Ø nвони повинні володіти високою nрозчинюючою здатністю;

Ø nне мати неприємного смаку і запаху;

Ø nвони повинні бути дешевими, nзагальнодоступними і утворюватись простим способом;

Ø nне повинні бути вогненебезпечними і nлетучими;

Ø nвони не повинні служити середовищем nдля розвитку мікроорганізмів.

В даний час ми не маємо розчинників, nщо відповідали б усім цим вимогам.

Відповідно до хімічної класифікації nвсі рідкі дисперсійні середовища поділяються на неорганічні й органічні nсполуки.

Суспензії (суспензії) – мікрогетерогенні дисперсні nсистеми, що складаються з твердої дисперсної фази (лікарські речовини) і nрідкого дисперсійного середовища (вода, неводні розчинники).

Класифікація

В залежності від величини часток суспензії nрозрізняють:

§  nгрубі, розмір nчасток дисперсної фази (тобто лікарської речовини) більш 1 мкм;

§  nтонкі, розмір nчасток від 0,1 до 1 мкм.

В залежності від способу застосування суспензії nрозрізняють:

v для nвнутрішнього застосування (мікстури-суспензії);

v для nзовнішнього застосування (суспензії для змазувань, спринцювань і ін )

v для nпарантерального застосування (суспензії для внутрім’язевих ін’єкцій; для nвнутрішньовенного введення не використовуються).

Суспензії утворяться наступних випадках:

o   nпри призначенні в складі рідких лік nтвердих інгредієнтів, що не розчинні в прописаному розчиннику;

o   nпри призначенні твердих розчинних nречовин у кількостях, що перевищують межу їхньої розчинності;

o   nколи в результаті хімічних реакцій, nщо відбуваються, утворяться нові лікарські nречовини, не розчинні в прописаному розчиннику;

o   nколи при змішуванні двох розчинників nпогіршуються умови розчинності лікарських речовин.

Фактори, що впливають на стійкість nгетерогенних систем

Характерна риса суспензій n– їхня здатність до відстоювання.

Стійкість суспензій залежить nвід:

o   nвластивостей лікарських речовин n(гідрофільні чи гідрофобні);

o   nвід ступеня дисперсності n(здрібнювання) часток дисперсної фази і їхнього електричного заряду;

o   nвід співвідношення густин диспергованих nчасток дисперсної фази і дисперсійного середовища.

 

Емульсії – однорідні по зовнішньому вигляду лікарські форми, nщо складаються з взаємно нерозчинних тонко  nдисперсних рідин, призначені для внутрішнього, зовнішнього чи парентерального nзастосування. Розмір часток (крапельок) дисперсної фази в емульсіях коливається nв межах від 1 до 50 мкм (мікронів). Але можуть бути приготовлені і більш nвисокодисперсні системи.

Емульсії для внутрішнього застосування – це рідкі nлікарські форми, що є двохфазною системою, де як  дисперсійне середовище виступає вода, а nдисперсна фаза – нерозчинні у воді рідини (жирні олії, ефірні олії, бальзами й nін. рідини).

Емульсії як лікарська форма мають nсвої позитивні і негативні сторони.

До позитивних якостей емульсій можна віднести наступні:

v  nМожливість сполучати в одній nлікарські формі  рідини, що не nзмішуються, що дуже важливо для точності їхнього дозування;

v  nЗ роздробленням речовини nзбільшується його вільна поверхня. Збільшення поверхні дисперсній олії сприяє nбільш швидкій дії лікарських речовин, розчинених у дисперсній фазі, а також nприскорюється процес гідролізу жирів ферментами шлунково-кишкового тракту, що nведе до більш швидкого терапевтичного ефекту.

v  nВ емульсіях є можливість зм’якшити nподразнюючу дію на слизову оболонку шлунка деяких лікарських речовин.

v  n4.   Є nможливість маскувати неприємного смак і запах жирних і ефірних олій, смол, nбальзамів і деяких лікарських засобів.    nПолегшується прийом в’язких  олій, nщо погано дозуються.

Поряд з позитивними сторонами, nемульсії не позбавлені й окремих  nнедоліків, що полягають у наступному:

o  мала nстійкість, вони швидко руйнуються під впливом різних факторів (світло, nтемпература, присутність електролітів і ін.);

o  емульсії є nсприятливим середовищем для розвитку мікроорганізмів;

o  відносна nтривалість приготування, тому що  при nцьому вимагаються відповідні прийоми, практичний досвід і умови;

o  необхідність nзастосування емульгаторів, щоб удержати фазу в диспергованому стані.

У зв’язку з тим, що емульсії являють nсобою дисперсну хитливу систему, що легко руйнується під впливом різних nфакторів, тому їх готують тільки на нетривалий термін.

Дві рідини, що не змішуються, можуть nутворити два типи емульсій в залежності від того, яка з рідин буде перетворена nв дисперсну фазу і дисперсійне середовище.

У залежності від цього розрізняють nемульсії типу олія-вода (скорочено О/В). У таких емульсіях дисперсійним nсередовищем є вода, а дисперсною фазою олія.

Другий тип nемульсій – це вода-олія (скорочено В/О), де як дисперсійне середовище буде nолія, а дисперсною фазою – вода.Емульсії типу О/В називаються також  прямими чи першого роду, а емульсії типу В/О n- зворотними чи другим родом. Ці два типи емульсій істотно відрізняються по nсвоїх властивостях і умовам  утворення.

 

Внутрішньоаптечні nзаготовки

Внутрішньоаптечні заготовки — концентровані nрозчини та напівфабрикати, що використовують для виготовлення ЕЛЗ, та екстемпоральні nлікарські засоби, виготовлені про запас за часто повторюваними прописами.

Концентровані розчини

Концентровані розчини — це вихідні розчини nлікарських речовин у значно більшій концентрації, ніж ці речовини прописують у nрецептах, у розрахунку на відповідне розведення до зазначеної в рецепті nконцентрації, їх звичайно називають «концентратами».

Виготовлення

Концентровані розчини готують в асептичних nумовах із використанням свіжопрокип’яченої води очищеної;.

Усі допоміжні матеріали та посуд, що nвикористовують для приготування і зберігання концентрованих розчинів, стерилізують nвідповідно до вимог статті.

Концентровані розчини звичайно не готують у nконцентраціях, близьких до граничних, оскільки при зниженні температури розчину nможливе випадіння осаду розчиненої речовини.

Концентровані розчини готують масо-об’ємним nспособом із використанням мірного посуду. Необхідну кількість води розраховують, nвикористовуючи значення густини розчину або коефіцієнта збільшення об’єму.

Лікарські речовини, щ о містять у своєму nскладі воду (кристалогідрати) відважують з урахуванням фактичного вмісту води.

Випробування

Концентровані розчини обов’язково nпідлягають органолептичному (візуальному), фізичному та хімічному контролю.

Залежно від результату кількісного nвизначення, концентрований розчин розводять або додають вихідну речовину до nпотрібної концентрації.

Якщо розчин більшої концентрації, ніж nпотрібно, кількість води, що необхідна для розведення, у мілілітрах, обчислюють nза формулою:

де:

А — об’єм приготованого розчину, у nмілілітрах,

В — необхідна концентрація розчину, у nграмах на 100 мілілітрів;

С — фактична концентрація розчину, у грамах nна 100 мілілітрів.

Якщо розчин меншої концентрації, ніж nпотрібно, кількість вихідної речовини, щ о необхідна для одержання розчину nпотрібної концентрації, у грамах, обчислюють за формулою:

де:

А — об’єм приготованого розчину, у nмілілітрах,

В — необхідна концентрація розчину, у nграмах на 100 мілілітрів;

С — фактична концентрація розчину, у грамах nна 100 мілілітрів;

ρ — густина розчину необхідної nконцентрації, у грамах на мілілітр.

 

Після доведення розчину до потрібної nконцентрації повторно проводять кількісне визначення, після чого розчин nфільтрують.

Відхилення, допустимі у масі окремих nінгредієнтів в концентрованих розчинах, звичайно складають не більше ± 5 % від nзазначеної концентрації.

Маркування

На етикетці штангласа зазначають:

o  назву та nконцентрацію розчину;

o  дату nприготування;

o  номер nсерії;

o  номер nаналізу;

o  прізвище та nпідпис особи, яка приготувала розчин;

o  прізвище та nпідпис особи, яка провела контроль якості розчину,

o  термін nпридатності.

Зберігання

У щільно закупореному контейнері n(штангласі) із безбарвного або забарвленого скла, у захищеному від світла nмісці, при кімнатній температурі або у холодильнику.

Терміни придатності концентрованих розчинів nзазначено у статті 5.N.1.1.1. “Терміни й умови зберігання екстемпоральних лікарських nзасобів”

 

Напівфабрикати

Напівфабрикати — внутрішньоаптечні nзаготовки сумішей двох або більше речовин у тих співвідношеннях, що і у nпрописах, які найчастіше виготовляються в аптеках.

Виготовлення

Виготовлення напівфабрикатів здійснюють nзгідно правил технології відповідних лікарських форм.

У вигляді напівфабрикатів виготовляють nтільки ті суміші, що найчастіше повторюються у рецептах і є раціональними (за nсумісністю) сполученнями речовин, що не змінюються при зберіганні протягом nпевного часу.

При приготуванні лікарських засобів до nвідповідних напівфабрикатів додають інгредієнти згідно рецептурного пропису.

Випробовування

Напівфабрикати підлягають органолептичному, nфізичному та хімічному контролю.

Маркування

На етикетці зазначають:

o  склад напівфабрикату;

o  серія;

o  дата nприготування;

o  термін nпридатності;

o  приготував, nперевірив, номер аналізу.

Зберігання

У максимально наповненому контейнері n(штангласі).

 

Лікарські nзасоби, виготовлені про запас

Лікарські засоби, виготовлені про запас, — nекстемпоральні лікарські засоби, виготовлені заздалегідь, що зберігають nготовими про запас до видачі за рецептом або замовленням.

Виготовлення

Виготовлення лікарських засобів про запас nздійснюють згідно правил аптечної технології відповідних лікарських форм. Виготовлення nлікарських засобів про запас здійснюють за номенклатурою, яку визначає аптека, nза попередньо розробленими та затвердженими у визначеному порядку технологічними nінструкціями. У технологічній інструкції має бути визначена технологія, nзазначено обладнання, норми та нормативи виготовлення лікарського засобу в nумовах аптеки, методи контролю, його якісні та кількісні показники, їх nдопустимі межі, вимоги до упаковки, маркування, умови зберігання, термін nпридатності.

Випробування

Лікарські засоби, виготовлені про запас, nпідлягають органолептичному, фізичному та хімічному контролю.

Маркування

На етикетці обов’язково мають бути такі nпозначення:

§  емблема nмедицини або емблема медицини та емблема (логотип) суб’єкта господарської nдіяльності, або емблема (логотип) суб’єкта господарської діяльності;

§  номер або nназва аптеки, адреса, назва суб’єкта господарської діяльності; назва та/або nсклад лікарського засобу; серія;

§  дата nприготування;

§  термін nпридатності;

§  приготував, nперевірив, номер аналізу.

 

Рідкі лікарські засоби для орального nзастосування

Вимоги даної nстатті не поширюються на рідкі лікарські засоби для орального застосування, nвикористовувані у ветеринарії, якщо немає інших зазначень.

Рідкі nлікарські засоби для орального застосування звичайно являють собою розчини, nемульсії або суспензії, що містять одну або більше діючих речовин у nвідповідному розчиннику. Деякі лікарські засоби для орального застосування nможуть складатися лише з рідких діючих речовин (оральні рідини).

Деякі рідкі nлікарські засоби готують розведенням рідких концентратів або порошків, гpанул nдля приготування оральних розчинів або суспензій, оральних крапель або сиропів nза допомогою відповідного розчинника.

Розчинник для nлікарських засобів для орального застосування вибирають, виходячи з природи nдіючої peчовини або речовин, і він має забезпечувати відповідну органолептичну nякість лікарського засобу, в залежності від передбачуваного використання.

Рідкі лікарські nзасоби для орального застосування можуть містити підхожі антимікробні nконcepванти, антиоксиданти та інші допоміжні речовини, які забезпечують nдиспергування, суспендування, а також загусники, емульгатори, речовини, nпризначені для створення або стабілізації необхідного значення рН, для nзабезпечення змочування і розчинності, стабілізатори, ароматизатори, смакові nдобавки і барвники, дозволені до медичного застосування.

Емульсії можуть nрозшаровуватися, однак при збовтуванні мають легко відновлюватися. Суспензії nможуть утворювати осад, що має швидко ресуспендуватися при збовтуванні, nутворюючи суспензію, досить стабільну, щоб забезпечити необхідну дозу при nприйманні.

Контейнери для nрідких лікарських засобів для оральнoгo застосування мають відповідати вимогам nстатті “Матеріали, використовувані для виробництва контейнерів” та n“Контейнери”.

Piдкi nлікарські засоби для орального nзастосування можуть бути класифіковані як:

1.  оральні nрозчини, емульсії та суспензії;

2.  порошки nі гранули для приготування оральних розчинів і суспензій;

3.  оральні nкраплі;

4.  порошки nдля приготування оральних крапель;

5.  сиропи; n

6.  порошки nі гранули для приготування сиропів.

При розробці nрідких лікарських засобів для орального застосування, до складу яких входять nантимікробні консерванти, уповноваженому opгaну мають бути подані дані, що nпідтверджують ефективність вибраних консервантів. Метод визначення і критерії nоцінки ефективності консервантів мають відповідати вимогам статті “Ефективність nантимікробних консервантів”.

При виробництві, nпакуванні, зберіганні та реалізації рідких лікарських засобів для орального nзастосування мають бути вжиті відповідні заходи, які забезпечують необхідну nмікробіологічну чистоту відповідно до вимог статті “Мікробіологічна чистота nлікарських засобів”.

При виробництві nрідких лікарських засобів для оральнoгo застосування, які містять дисперговані nчастки, слід передбачити заходи, що забезпечують необхідний розмір часток та nйого контроль.

Однорідність nвмісту. Рідкі лікарські засоби у вигляді nсуспензій в однодозових контейнерах мають витримувати таке випробування: після nзбовтування звільняють кожний контейнер якомога повніше і визначають вміст nдіючої речовини для кожного контейнера. Вони мають витримувати випробування на nоднорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу n(тест В).

Однорідність nмаси. Рідкі лікарські засоби у вигляді nемульсій в однодозових контейнерах мають витримувати таке випробування. nЗвільняють кожен з 20 контейнерів якомога повніше і зважують вміст кожного nконтейнера. Визначають середню масу вмісту. Маса вмісту не більше двох nконтейнерів може відхилятися більш як на (± 10 %) від середньої маси, і маса nвмісту жодного контейнера не має відхилятися більш як на (± 20 %).

Доза nі однорідність дозування крапель для орального застосування.

Кількість nкрапель, відповідну одній дозі, поміщають у мірний циліндр за допомогою nпристрою, що дозує краплями і входить до комплекту упаковки. Швидкість капання nне має перевищувати двох кpaпель на ceкунду. Рідину зважують, додають ще одну nдозу і знову зважують; повторне додавання з наступним зважуванням проводять nдоти, доки не буде зважено 10 доз. Визначають середню масу дози. Маса жодної nдози не має відхилятися більш як на (± 10 %) від середньої маси. Сумарна маса n10 доз не має відрізнятися більш як на (± 15 %) від номінальної маси 10 доз. nЯкщо необхідно, вимірюють загальний об’єм 10 доз. Об’єм не має відрізнятися nбільш як на (±15 %) від номінального об’єму 10 доз.

Maca nабо об’єм вмісту контейнера. Рідкі лікарські засоби nдля орального застосування в однодозових контейнерах мають витримувати nвипробування на масу або об’єм вмісту контейнера.

Однорідність nмаси доз, що витягаються із багатодозових контейнерів nРідкі лікарські засобі для орального застосування у багатодозових контейнерах nмають витримувати випробування на однорідність маси доз, що витягаються із nбагатодозових контейнерів.

На nетикетці зазначають назву кожного антимікробногo консерванта.

Оральні nрозчини, емульсії та суспензії

Оральні nрозчини, емульсії та суспензії випускають в однодозових або багатодозових nконтейнерах. Кожна доза з багатодозового контейнера застосовується за допомогою nпідхожого дозуючого пристрою, призначеного для вимірювання прописаного об’єму. nПристрій звичайно являє собою ложку або склянку місткістю 5 мл або кратною до nзазначеного об’єму, або оральний шприц іншого об’єму.

Оральні nкраплі

Оральні nкраплі являють собою розчини, емульсії або суспензії, які приймають малими nоб’ємами – краплями за допомогою підхожого дозуючого пристрою.

На nетикетці зазначають кількість крапель в 1 мл або в 1 г лікарського засобу, якщо nдоза вимірюється у краплях.

Сиропи

Сиропи n­ рідкі лікарські засоби, що характеризуються солодким смаком і в’язкою nконсистенцію. Вони можуть містити сахарозу в концентрації не менше 45 % (м/м). nСолодкий смак може бути одержаний використанням інших поліспиртів або nпідсолоджувачів. Сиропи звичайно містять ароматизатори або інші смакові nдобавки. Кожна доза з багатодозового контейнера застосовується за допомогою підхожого nдозуючогo пристрою, призначеного для вимірювання пропиcaнoгo об’єму. Пристрій nзвичайно являє собою ложку або склянку місткістю 5 мл або кратну до зазначеного nоб’єму.

На nетикетці зазначають назву і концентрацію поліспирту або підсолджувача.

Вушні лікарські засоби

Вушні nлікарські засоби являють собою рідкі, м’які або тверді лікарські засоби, nпризначені для закапування, розпилення, вдування або аплікації у слуховий отвір nабо для промивання вуха.

Вушні nлікарські засоби звичайно містять одну або більше діючих речовин у підхожому nрозчиннику. Вони можуть містити допоміжні речовини, наприклад, для регyлювання nтонічності або в’язкості, створення або стабілізації необхідного значення рН, nзбільшення розчинності діючих речовин, забезпечення стабільності або надання nвідповідних антимікробних властивостей. Допоміжні речовини не мають негативно nвпливати на основну терапевтичну дію лікарського засобу або, у використовуваних nконцентраціях, не мають чинити токсичну дію або надмірне місцеве подразнення. nЛікарські засоби, які застосовуються при ушкодженнях вуха, особливо при nушкодженні барабанної перетинки або перед хірургічними операціями, мають бути nстeрильними, не мають містити антимікробних конcepвантів і мають постачатися в nоднодозових контейнерах.

Вушні лікарські nзасоби випускають у багатодозових або однодозових контейнерах, споряджених, nякщо необхідно, пристроєм, який забезпечує зручність застосування і запобігає nзабрудненню.

Якщо немає інших nзазначень, водні вушні лікарські засоби, які випускають у багатодозових nконтейнерах, містять підхожий антимікробний консервант у необхідній nконцентрації, за винятком лікарських засобів, що виявляють достатню nантимікробну дію. Контейнери для вушних лікарських засобів мають відповідати nвимогам статей “Матеріали, викopиcтoвyвані для виробництва контейнерів” та n“Контейнери“.

Вушні nлікарські засоби можуть бути класифіковані на вушні краплі, аерозолі та спреї; nвушні м’які лікарські засоби; вушні порошки; вушні промивки; вушні тампони.

При розробці nвушних лікарських засобів, до складу яких входять антимікробні консерванти, nуповноваженому органу мають бути подані дані, що підтверджують ефективність nвибраних консервантів. Метод визначення і критерії оцінки ефективності nконсервантів мають відповідати вимогам статті “Ефективність aнтимікробних nконсервантів“. При виробництві, пакуванні, зберіганні та реалізації вушних nлікарських засобів мають бути вжиті відповідні заходи, які забезпечують nнеобхідну мікробіологічну чистоту відповідно до вимог статті “Мікробіологічна nчистота лікарських засобів”. Стерильні вушні лікарські засоби виготовляють з nвикористанням матеріалів і методів, які забезпечують стeрильність, запобігають nзабрудненню лікарських засобів і росту мікроорганізмів, відповідно до вимог nстатті “Мeтоди приготування стерильних продуктів”. При виробництві вушних nлікарських засобів, які містять дисперговані частки, слід передбачити заходи, nщо забезпечують необхідний розмір часток та його контроль.

ВИПРОБУВАННЯ

Однорідність nвмісту Вушні лікарські засоби в однодозових nконтейнерах із вмістом діючої речовини менше 2 мг або менше 2 % від загальної nмаси мають витримувати випробування на однорідність вмісту діючої речовини в nодиниці дозованого лікарського засобу (тест В), якщо немає інших зазначень в nокремій статті.

Якщо nлікарський засіб містить більше однієї діючої речовини, вимоги поширюються лише nна ті речовини, вміст яких відповідає вищезазначеним умовам.

Однорідність nмаси Вушні лікарські засоби в oднодозових nконтейнерах мають витримувати випробування на однорідність маси для одиниці nдозованого лікарського засобу. Випробування на однорідність маси не nвимагається, якщо випробування на одноpiдність вмісту передбачене для всіх nдіючих речовин.

Однорідність nдозованих одиниць. Вушні лікарські засоби в nоднодозових контейнерах мають витримувати випробування на однорідність nдозованих одиниць або, в обгрунтованих і дозволених випадках, випробування на nоднорідність вмісту і/або однорідність маси діючої речовини в одиниці nдозованого лікарського засобу, як зазначено нижче. Дане випробування не nпоширюється на лікарські засоби, що містять рослинні лікарські засоби і nсировину

Стерильність nЯкщо на етикетці зазначено, що лікарський засіб стерильний, він має витримувати nвипробування на стерильність.

Якщо лікарський nзасіб стерильний, його потрібно зберігати у стерильних повітронепроникних nконтейнерах з контролем першого розкриття.

МАРКУВАННЯ n

На nетикетці зазначають: назву кожного антимікробного консерванта; стерильно, якщо необхідно; для багатодозових nконтейнерів термін зберігання після розкриття. Цей термін не має перевищувати nчотирьох тижнів, якщо немає інших зазначень в окремій стaттi.

Вушні nкраплі, аерозолі та спреї

Вушні nкраплі, аерозолі та спреї являють собою розчини, емульсії або суспензії, які містять nодну або більше діючих речовин у підхожих рідинах (наприклад, вода, гліколі або nжирні масла), призначені для введення у слуховий отвір без виявлення nнебезпечного тиску на барабанну перетинку. Вони також можуть бути ввeдeними у nслуховий отвір за допомогою турунди, просоченої лікарським засобом. Емульсії nможуть розшаровуватися, однак при збовтуванні мають легко відновлюватися. nСуспензії можуть утворювати осад, що має швидко ресуспендуватися при nзбовтуванні, утворюючи суспензію, досить стaбільну, щоб забезпечити необхідну nдозу при введенні. Вушні краплі звичайно випускають у багатодозових контейнерах nіз скла або підхожого пластикового матеріалу, споряджених вбудованою nкрапельницею або кришкою, що закручується, з відповідного матеріалу з nкрапельницею і гyмовим або пластиковим соском. Комплект такої кришки може бути nдоданий окремо. Аерозолі та спреї звичайно випускають у багатодозових nконтейнерах, споряджених підхожою насадкою. Якщо лікарські засоби випускають у nконтейнерах під тиском, вони мають відповідати вимогам статті “Лікарські nзасоби, що знаходяться під тиском”.

Вушні nпромивки

Вушні nпромивки являють собою лікарські засоби, призначені для очищення зовнішнього nслухового отвору. Вони звичайно являють собою водні розчини із значенням рН, nвідповідним фізіологічним межам. Вушні промивки, що застосовуються при nушкодженнях вуха або перед хірургічними операціями, мають бути стерильними.

Маса nабо обєм nвмісту контейнера Вушні промивки в однодозових nконтейнерах мають витримувати випробування на масу або об’єм вмісту контейнера.

Вушні nкраплі

Вушні nкраплі, що являють собою розчини, звичайно контролюють за такими показниками nякості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість, рН (крім нeводних і nмасляних розчинів), супровідні домішки, об’єм вмісту контейнера, nмікробіологічна чистота або стерильність, кількісне визначення. Для вушних nкрапель, що являють собою масляні розчини, додатково контролюють кислотне і nперекисне числа. Для вушних крапель, що містять речовини, які забезпечують nв’язкість, додатково контролюють в’язкість.

Для nвушних крапель у вигляді суспензій або емульсій додатково контролюють nоднорідність вмicтy, розмір часток і стійкість суспензії.

Однорідність nвмісту Вушні краплі у вигляді суспензій і nемульсій в однодозових контейнерах мають витримувати вимоги статті n“Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу”, nякщо немає інших зазначень в окремій статті.

Кількісне nвизначення Проводять визначення діючих речовин, nантимікробних консервантів, не водних розчинників та інших речовин, зазначених nв окремій статті. Вміст визначуваних речовин виражають у гpaмах, мілігpамах або nодиницях дії (ОД) в 1 мл лікарськoгo засобу. Вміст діючих речовин має бути від n90 % до 110 % від вмісту, зазначеного у розділі “Склад”, якщо нeмaє інших nзазначень в окремій статті.

Лікарські nзасоби для ректального застосування

Лікарські nзасоби для ректального застосування (ректальні лікарські засоби) призначені для nвведення у пряму кишку з метою одержання системної або місцевої дії. Вони nможуть також бути використані з діагностичною метою.

Контейнери для nректальних лікарських засобів мають відповідати вимогам статей “Матеріали, nвикopиcтoвyвані для виробництва контейнерів” та “Контейнери”, якщо нeмaє інших nзазначень в окремій статті.

Лікарські nзасоби для ректального застосування можуть бути класифіковані на ректальні nсупозиторії; ректальні капсули; ректальні розчини, емульсії та суспензії; nпорошки і таблетки для приготування ректальних розчинів або суспензій; м’ які nлікарські засоби для ректального застосування; ректальні піни; ректальні nтампони.

При розробці nлікарських засобів для ректального застосування, до складу яких входять nантимікробні консерванти, уповноваженому opгaну мають бути надані дані, що nпідтверджують ефективність вибраних консервантів. Метод визначення і критерії nоцінки ефективності консервантів мають відповідати вимогам статті “Ефективність nантимікробних консервантів”. При виробництві, пакуванні, зберіганні та nреалізації лікарських засобів для ректального застосування мaють бути вжиті nвідповідні заходи, що забезпечують нeобхідну мікробіологічну чистоту відповідно nдо вимог статті “Мікробіолоічна чистота лікарських засобів”

При виробництві nм’яких і рідких лікарських засобів для ректального застосування, що містять nдисперговані частки, слід передбачити заходи, які забезпечують необхідний nрозмір часток і його контроль.

Маса nабо об’єм вмісту контейнера Рідкі і м’які nлікарські засоби для ректального застосування в однодозових контейнерах мають nвитримувати випробування на масу або об’єм вмісту контейнера.

На етикетці nзазначають назву кожного антимікробного консерванта.

Ректальні nрозчини, емульсії та суспензії

Ректальні nрозчини, емульсії та суспензії рідкі лікарські форми, призначені для введення у nпряму кишку з метою одержання системної або місцевої дії. Вони можуть також nбути використані з діагностичною метою. Ректальні розчини, емульсії та nсуспензії випускають в однодозових контейнерах і можуть містити одну або більше nдіючих речовин, розчинених або диспергованих у воді, гліцерині, макроголах або nв інших підхожих розчинниках. Ректальні емульсії можуть розшаровуватися, однак nпри збовтуванні мають легко відновлюватися. Суспензії можуть утворювати осад, nщо має швидко ресуспендуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію, досить nстабільну, щоб забезпечити необхідну дозу при введенні.  Ректальні розчини, емульсії та суспензії nможуть містити допоміжні речовини, призначені для забезпечення необхідної в’язкості, nстворення або стабілізації необхідного значення рН, для покращення розчинності nдіючої речовини (речовин) або для стабілізації лікарського засобу. Вони не nмають негативно впливати на основну терапевтичну дію або, у використовуваних nконцентраціях, не мають чинити надмірне місцеве подразнення. Ректальні розчини, nемульсії та суспензії випускають у контейнерах об’ємом від 2,5 мл до 2000 мл. nКонтейнер має бути пристосований для введення лікарського засобу в пряму кишку nабо споряджений підхожою нaсадкою.

Назальні nлікарські засоби

Назальні nлікарські засоби являють собою рідкі, м’які або тверді лікарські засоби, nпризначені для введення в носові порожнини з метою одержання системної або nмісцевої дії. Вони містять одну або більше діючих речовин. Назальні лікарські nзасоби не мають справляти подразливої та іншої несприятливої дії на слизову nноса та її волоски. Водні назальні лікарські засоби звичайно ізотонічні. Вони nможуть містити допоміжні речовини, наприклад, для забезпечення необхідної nв’язкості, створення або стабілізації необхідного значення рН, збільшення nрозчинності діючих речовин або забезпечення стабільності лікарського засобу.

Назальні nлікарські засоби випускають у багатодозових або однодозових контейнерах, nспоряджених, якщо необхідно, пристроєм, який забезпечує зручність застосування nі запобігає забрудненню.

Якщо нeмaє інших nзазначень, водні назальні лікарські засоби, які випускають у багатодозових nконтейнерах, містять підхожий антимікробний консервант у необхідній nконцентрації, за винятком лікарських засобів, що виявляють достатню nантимікробну дію. Контейнери для назальних лікарських засобів мають відповідати nвимогам статей “Матеріали, використовувані для виробництва контейнерів” та n“Контейнери”.

Назальні nлікарські засоби можуть бути класифіковані на назальні лікарські засоби; nназальні краплі, рідкі аерозолі та спреї; назальні порошки; назальні м’які nлікарські засоби; назальні промивки; назальні палички.

При розробці nназальних лікарських засобів, до складу яких входять антимікробні консерванти, nуповноваженому opгaну мають бути надані дані, що підтверджують ефективність nвибраних консервантів. Метод визначення і критерії оцінки ефективності nконсервантів мають відповідати вимогам статті “Ефективність антимікробних nконсервантів”. При виробництві, пакуванні, зберіганні та реалізації назальних nлікарських засобів мають бути вжиті відповідні заходи, які забезпечують nнеобхідну мiкpобіологічну чистоту відповідно до вимог статті “Miкpобіологічна nчистота лікарських засобів”.

Стерильні nназальні лікарські засоби виготовляють з використанням матеріалів і методів, nякі забезпечують стерильність, запобігають забрудненню лікарських засобів і nросту мікроорганізмів відповідно до вимог статті “Методи приготування nстерильних продуктів”.

При виробництві nназальних лікарських засобів, які містять дисперговані частки, слід передбачити nзаходи, що забезпечують необхідний розмір часток та його контроль.

Стерильність nЯкщо на етикетці зазначено, що лікарський засіб стерильний, він мaє витримувати nвипробування на стерильність.

Якщо nлікарський засіб стерильний, зберігають у стерильних повітронепроникних nконтейнерах з контролем першого розкриття.

На nетикетці зазначають назву кожного антимікробного консерванта, “Cтерильно, якщо необхідно.

Назальні nкраплі, рідкі аерозолі та спреї

Назальні nкраплі, рідкі аерозолі та спреї являють собою розчини, емульсії або суспензії, nпризначені для закапування або упорскування в носові порожнини.

Емульсії nможуть розшаровуватися, однак при збовтуванні мають легко відновлюватися. nСуспензії можуть утворювати осад, що мaє швидко ресуспендуватися при nзбовтуванні, утворюючи суспензію, досить стaбільну, щоб забезпечити необхідну nдозу при введенні.

Назальні nкраплі звичайно випускають у багатодозових контейнерах, споряджених підхожою nнасадкою. Рідкі назальні аерозолі та спреї випускають у контейнерах з nрозпилювальним пристроєм або у контейнерах  nпід тиском. Назальні краплі, що являють собою розчини, мають витримувати nтаке випробування. Звільняють кожен з 10 контейнерів якомога повніше і зважують nвміст кожного контейнера. Визначають ceредню масу вмісту. Маса вмісту не більше nяк двох контейнерів може відхилятися від середньої маси більш як на (± 10 %), і nмаса вмісту жодного контейнера не мaє відхилятися більш як на (± 20 %) від nсередньої маси. Дозовані назальні аерозолі та спреї, що являють собою розчини, nмають витримувати таке випробування. Один раз натискують на клапан і відкидають nвивільнений вміст. Не менш як через 5 с знову натискають на клапан і відкидають nвивільнений вміст. Повторюють цю операцію ще три рази. Зважують контейнер, один nраз натискають на клапан і знову зважують контейнер. За різницею обчислюють nмасу вмісту, що вивільнився. Повторюють цю операцію ще для дев’яти контейнерів. nЛікарський засіб витримує випробування, якщо індивідуальна маса лише для двох nконтейнерів відхиляється від середнього значення більш як на (±25 %), але не nбільш як на (±35 %).

Однорідність nвмісту. Назальні краплі, що являють собою nсуспензії або емульсії, мають витримувати таке випробування. Звільняють кожний nконтейнер якомога повніше і визначають вміст діючої речовини для кожного nконтейнера. Вони мають витримувати випробування на однорідність вмісту діючої nречовини в одиниці дозованого лікарського засобу (тест В).

Однорідність nдозування. Дозовані назальні аерозолі та спреї, що nявляють собою суспензії або емульсії, мають витримувати таке випробування. nВикористовують прилад, що дозволяє кількісно утримувати дозу після натиснення на nрозпилювальний пристрій. Збовтують контейнер протягом 5 с, випускають дозу і nвідкидають. Не менш як через 5 с знову збовтують контейнер протягом 5 с, випускають дозу і nвідкидають. Повторюють зазначену операцію ще три рази. Через 2 с натискують на nрозпилювальний пристрій, спрямовуючи дозу назального аерозолю або спрею у nзбиральну посудину. Вміст збиральної посудини шляхом послідовних промивань nоб’єднують і визначають вміст діючої речовини в об’єднаному розчині. Повторюють nвищезазначену операцію ще для дев’яти контейнерів. Якщо нeмaє інших зазначень в nокремій статті, лікарський засіб витримує випробування, якщо вміст діючої nречовини в дозі не більш як для одного контейнера не укладається в межі від 75 n% до 125 %, але не виходить за межі від 65 % до 135 % від середнього значення.

Якщо nвміст діючої речовини у дозі для двох або трьох окремих контейнерів не nукладається в межі від 75 % до 125 %, але укладається в межі від 65 % до 135 %, nповторюють випробування ще для 20 контейнерів. Лікарський засіб витримує вимоги, nякщо вміст діючої речовини у дозі не більш як для трьох контейнерів виходить за nмежі від 75 % до 125 %, але укладається у межі від 65 % до 135 % від середнього nзначення.

Назальні nпромивки

Назальні nпромивки звичайно являють собою водні ізотонічні розчини, призначені для nочищення носових порожнин. Назальні промивки, призначені для застосування при nушкодженнях частин носа або перед хірургічною операцією, мають бути nстерильними.

Маса nабо об’єм вмісту контейнера Назальні промивки в nоднодозових контейнерах мають витримувати випробування на масу або об’єм вмісту nконтейнера.

Назальні nкраплі

Назальні nкраплі, що являють собою розчини, звичайно контролюють за такими показниками nякості: опис, ідентифікація, прозорість, кольоровість, рН (крім нeводних і nмасляних розчинів), супровідні домішки, об’єм вмісту контейнера (для nбагатодозових контейнерів), маса або об’єм вмісту контейнера (для однодозових nконтейнерів), мікробіологічна чистота або стерильність, кількісне визначення.

Для nназальних крапель, що являють собою масляні розчини, додатково контролюють nкислотне і перекисне числа.

Для nназальних крапель, що містять речовини, які забезпечують в’язкість, додатково nконтролюють в’язкість. Для назальних крапель у вигляді розчинів, які випускають nв однодозових контейнерах, додатково контролюють однорідність маси.

Для nназальних крапель у вигляді суспензій або емульсій, що випускають в однодозових nконтейнерах, додатково контролюють однорідність вмісту, розмір часток, nстійкість суспензії.

Для nназальних рідких дозованих аерозолів та спреїв, які містять суспензії або nемульсії, додатково контролюють однорідність дозування.

рН. nВизначають для назальних крапель, за винятком неводних і масляних розчинів. nЯкщо нeмaє інших зазначень в окремій статті, значення рН назальних кpaпель мaє nвідповідати фізіологічним межам.

Однорідність nвмісту. Назальні краплі у вигляді cycпензії nабо емульсії в однодозових контейнерах мають відповідати вимогам статті n“Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу”, nякщо нeмaє інших зазначень в окремій статті.

Кількісне nвизначення. Проводять визначення діючих речовин, nантимікробних консервантів, неводних розчинників та інших речовин, зазначених в nокремій статті. Вміст визначуваних речовин виражають у гpaмах, мілігpамах або nодиницях дії (ОД) в 1 мл лікарськoгo засобу. Вміст діючих речовин мaє бути від n90 % до 110 % від вмісту зазначеного у розділі “Склад”, якщо нeмaє інших nзазначень в окремій статті.

 

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ ДЛЯ ВАГІНАЛЬНОГО nЗАСТОСУВАННЯ

Лікарські засоби nдля вагінального застосування (вагінальні лікарські засоби) можуть бути nрідкими, м’якими або твердими і призначені для застосування у піхву з метою nзабезпечення місцевої дії . Вони містять одну або більше діючих речовин у nвідповідній основі.

Контейнери для nвагінальних лікарських засобів мають відповідати вимогам статей «Матеріали, nвикористовувані для виробництва контейнерів» та «Контейнери».

Лікарські засоби nдля вагінального застосування можуть бути класифіковані як:

Ø    nпесарії;

Ø    nвагінальні таблетки;

Ø    nвагінальні капсули;

Ø    nвагінальні розчини, nемульсії та суспензії;

Ø    nтаблетки для nприготування вагінальних розчинів і суспензій;

Ø    nм’які лікарські засоби nдля вагінального застосування;

Ø    nвагінальні піни;

Ø    nвагінальні медичні nтампони.

ВИРОБНИЦТВО

При розробці nрідких та м’яких лікарських засобів для вагінального застосування у однодозових nконтейнерах слід підтвердити, щ о номінальний вміст може бути витягнутий з nконтейнера. При виробництві, пакуванні, зберіганні та реалізації лікарських nзасобів для вагінального застосування мають бути вжиті відповідні заходи, які nзабезпечують необхідну мікробіологічну чистоту відповідно до вимог статті n«Мікробіологічна чистота ЛЗ» .

ВИПРОБУВАННЯ

Однорідність nдозованих одиниць. Рідкі та м’які лікарські засоби для вагінального nзастосування в однодозових контейнерах мають витримувати випробування на nоднорідність дозованих одиниць (2.9.40). Тверді лікарські засоби в однодозових nконтейнерах мають витримувати випробування (29.40) або, в обгрунтованих і nдозволених випадках, випробування на однорідність вмісту і/або однорідність nмаси діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу, як зазначено nнижче. Дане випробування не поширюється на лікарські засоби, що містять nрослинні лікарські засоби і сировину.

Вагінальні розчини, емульсії та суспензії

Вагінальні nрозчини, емульсії та суспензії — рідкі лікарські форми, призначені для місцевої nдії, зрошування або для використання з діагностичною метою.

Вони можуть nмістити допоміжні речовини, наприклад, для забезпечення необхідної в’язкості , nстворення або стабілізації необхідного значення рН, для покращення розчинності nдіючої речовини (речовин) або для стабілізаці ї лікарського засобу. Допоміжні nречовини не мають негативно впливати на основну терапевтичну дію або, у nвикористовуваних концентраціях не мають чинити надмірне місцеве подразнення.

Вагінальні nемульсії можуть розшаровуватися, однак при збовтуванні мають легко nвідновлюватися. Суспензії можуть утворювати осад, що має швидко ресуспендуватися nпри збовтуванні, утворюючи суспензію, досить стабільну, щоб забезпечити nнеобхідну дозу при введенні.

Вагінальні nрозчини, емульсії і суспензії випускають в однодозових контейнерах, які nпристосовані для введення лікарського засобу у піхву або споряджені підхожою nнасадкою.

При виробництві nвагінальних суспензій, в залежності від способу застосування, слід передбачити nзаходи, що забезпечують необхідний розмір часток та його контроль.

 

Рідкі лікарські засоби для зовнішнього nзастосування

Вимоги даної nстатті не поширюються на лікарські засоби, призначені для системної дії, а nтакож викopиcтoвувані у вeтepинapii якщо немає інших зазначень.

Рідкі nлікарські засоби для зовнішнього застосування являють собою різні за в’язкістю nлікарські засоби, призначені для одержання місцевої дії або трансдермальної nпередачі діючих речовин. Рідкі лікарські засоби для зовнішнього застосування nявляють собою розчини, емульсії або суспензії, які містять одну або більше nдіючих речовин у відповідному розчиннику.

Вони можуть nмістити підхожі антимікробні конcepванти, антиоксиданти або інші допоміжні nречовини, такі як стабілізатори, емульгатори та загyсники.

Емульсії можуть nрозшаровуватися, однак при збовтуванні мають легко відновлюватися. Суспензії nможуть утворювати осад, що має швидко ресуспендуватися при збовтуванні, nутворюючи суспензію, досить стабільну, щоб забезпечити гомогенність лікарського nзасобу при застосуванні.

Контейнери для nрідких лікарських засобів для зовнішнього застосування мають відповідати nвимогам статей “Матеріали, використовувані для виробництва контейнерів” і n“Контейнери”.

Рідкі лікарські nзасоби для зовнішнього застосування, що випускаються у контейнерах під тиском, nмають відповідати вимогам статті Лікарські nзасоби, що знаходяться під тиском. Лікарські засоби, призначені для nвикористання на дуже ушкодженій шкірі, мають бути стерильними.

Рідкі nлікарські засоби для зовнішнього застосування можуть бути класифіковані як nшампуні, піни нашкірні.

При розробці nрідких лікарських засобів для зовнішньoгo застосування, до складу яких входять naнтимікробні консерванти, уповноваженому opгaну мaють бути подані дані, що nпідтверджують ефективність вибраних консервантів. Метод визначення і критерії nоцінки ефективності консервантів мають відповідати вимогам статті “Ефективність nантимікробних консервантів”. При виробництві, пакуванні, зберіганні та nреалізації рідких лікарських засобів для зовнішнього застосування мають бути nвжиті відповідні заходи, які забезпечують необхідну мікробіологічну чистоту, nвідповідно до вимог статті “Мікробіологічна чистота лікарських засобів”.

Стерильні рідкі nлікарські засоби для зовнішнього заcтосування виготовляють з використанням nматеріалів і методів, які забезпечують стерильність, запобігають забрудненню nлікарських засобів і росту мікроорганізмів, відповідно до вимог статті “Методи nпpиготyвання стерильних продуктів”.

При виробництві nрідких лікарських засобів для зовнішнього застосування, які містять nдисперговані частки, слід передбачити заходи, що забезпечують нeобхідний розмір nчасток та його контроль.

Маса nабо об’єм вмісту контейнера. Рідкі лікарські nзасоби для зовнішнього застосування в oднодозових контейнерах мають витримувати nвипробування на масу або об’єм вмісту контейнера.

Стерильність. nЯкщо на етикетці зазначено, що лікарський засіб стерильний, він має витримувати nвипробування на стерильність.

Шампуні

Шампуні n– рідкі або іноді м’які лікарські засоби, призначені для застосування на шкірі nголови і наступного змивання водою. При розтиранні з водою вони звичайно nутворюють піну. Шампуні це емульсії, суспензії або розчини. Вони звичайно nмістять поверхнево-активні речовини.

Піни nнашкірні

Піни nнашкірні мають відповідати вимогам статті “Піни медичні”. До рідких лікарських nзасобів для зовнішнього застосування належать також розчини, емульсії, nсуспензії або лосьйони.

Рідкі nлікарські засоби для зовнішнього застосування звичайно контролюють за такими nпоказниками якості: опис, ідентифікація, рН, об’єм вмісту контейнера (для nбагатодозових контейнерів), маса або об’єм вмісту контейнера (для однодозових nконтейнерів), oднорідність вмісту, однорідність маси, супровідні домішки, nмікробіологічна чистота або стерильність,

Кількісне nвизначення. Для в’язких рідких лікарських засобів nдля зовнішньoгo застосування додатково контролюють густину і в’язкість. Для nрідких лікарських засобів для зовнішнього застосування у вигляді суспензій nдодатково контролюють седиментаційну стійкість суспензії.

Однорідність nвмісту. Рідкі лікарські засоби для зовнішнього nзастосування у вигляді суспензії і емульсій в однодозових контейнерах мають nвитримувати вимоги статті “Однорідність вмісту діючої речовини в одиниці nдозованого лікарського засобу”, якщо нeмaє інших зазначень в окремій статті.

Кількісне nвизначення. Вміст визначуваних речовин звичайно nзазначають у гpaмax або одиницях дії (ОД) в 1 мл або в одиниці дозованого nлікарського засобу, якщо нeмaє інших зазначень в окремій статті.

ОРОМУКОЗНІ ЛЗ

Оромукозні лікарські засоби (лікарські засоби nдля ротової порожнини) являють собою тверді, м’які або рідкі лікарські засоби, nщ о містять одне або більше діючих речовин: призначені для застосування в nпорожнині рота і/або горла для отримання місцевої або системної дії . Лікарські nзасоби місцевої ді ї можуть бути призначені для застосування в специфічній nобласті порожнини рота, такі як жувальні гумки (лікарські засоби для ясен), або nв горлі (орофарингальні лікарські засоби). Лікарські засоби системної ді ї nрозроблені для абсорбування спочатку на одній або більше ділянках слизової nоболонки порожнини рота (наприклад, сублінгвальні лікарські засоби). nМукоадгезивні лікарські засоби призначені для утримання в порожнині рота шляхом nприлипання до мукозного епітелію і можуть модифікувати системну абсорбцію в nділянці аплікації. Для багатьох оромукозних лікарських засобів можливо, що nдеяка частина діючої речовини або речовин проковтується і може бути абсорбована nчерез шлунково-кишковий тракт.

Оромукозні лікарські засоби можуть містити nпідхожі антимікробні консерванти та інші допоміжні речовини, які забезпечують nдиспергування, суспендування, а також загусники, емульгатори, речовини, nпризначені для створення необхідного значення рН, для забезпечення змочування і nрозчинності, стабілізатори, ароматизатори, підсолоджувачі і барвники. Тверді nлікарські засоби також можуть містити ковзні, змащувальні речовини і речовини, nщо модифікують вивільнення діючої речовини/речовин.

Контейнери для оромукозних лікарських засобів nмають відповідати вимогам статті «Матеріали, що використовуються для nвиробництва контейнерів» та «Контейнери».

Оромукозні лікарські nзасоби можуть бути класифіковані як:

ü  nобполіскувані для горла,

ü  nпромивки для рота,

ü  nрозчини для ясен (розчини гінгівальні),

ü  nоромукозні розчини і оромукозні суспензії,

ü  nм’які оромукозні лікарські засоби (включаючи, nнаприклад, гелі для ясен, пасти для ясен, оромукозні гелі, оромукозні пасти),

ü  nоромукозні краплі, оромукозні спреї, nсублінгвальні спреї (включаючи орофарингальні спреї),

ü  nльодяники і пастилки,

ü  nпресовані льодяники,

ü  nсублінгвальні та защічні таблетки,

ü  nоромукозні капсули,

ü  nмукоадгезивні лікарські засоби

ВИПРОБУВАННЯ

Однорідність дозованих одиниць. Оромукозні лікарські nзасоби в однодозових контейнерах мають витримувати випробування на однорідність nдозованих одиниць, в обгрунтованих і дозволених випадках, випробування на nоднорідність вмісту і/або однорідність маси діючої речовини в одиниці nдозованого лікарського засобу, як зазначено нижче. Дане випробування не nпоширюється на лікарські засоби, що містять рослинні лікарські засоби і nсировину.

Однорідність вмісту Оромукозні лікарські nзасоби в однодозових контейнерах і з вмістом діючої речовини менше 2 мг або nменше 2 % від загальної маси мають витримувати випробування на однорідність nвмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу (тест А для nлікарських засобів, що готують пресуванням або литтям, або тест В для капсул), nякщо немає інших зазначень в окремій статті. Якщо лікарський засіб містить nбільше однієї діючої речовини, вимоги поширюються лише на т і речовини, вміст nяких відповідає вищезазначеним умовам.

Однорідність маси. Тверді однодозові nлікарські засоби мають витримувати випробування на однорідність маси для nодиниці дозованого лікарського засобу. Випробування на однорідність маси не nвимагається, якщо випробування на однорідність вмісту передбачене для всіх nдіючих речовин.

МАРКУВАННЯ

На етикетці зазначають назву кожного nантимікробного консерванта.

Обполіскувачі для горла

Обполіскувачі для горла — водні розчини, nпризначені для полоскання з метою одержання місцевої дії, їх не ковтають. nВипускаються у вигляді готових до застосування розчинів або концентрованих nрозчинів, які розводять перед використанням. Вони можуть бути приготовані з порошків nабо таблеток, що розчиняються у воді перед застосуванням.

Обполіскувачі можуть містити допоміжні nречовини для регулювання рН, що, по можливості, має бути нейтральним.

Промивки для рота

Промивки для рота — водні розчини, призначені nдля контактного застосування з і слизовою оболонкою порожнини рота звичайно nпісля розведення водою, їх не ковтають. Вони випускаються у вигляді готових до nзастосування розчинів або концентрованих розчинів, які розводять перед nвикористанням. Вони можуть бути приготовані з порошків або таблеток, щ о nрозчиняються у воді перед застосуванням.

Промивки для рота можуть містити допоміжні nречовини для регулювання рН, що, по можливості, має бути нейтральним.

Розчини для ясен

Розчини для ясен (розчини гінгівальні ) nпризначені для застосування на яснах з допомогою підхожого аплікатора.

 

Оромукозні розчини і оромукозні суспензії

Оромукозні розчини і суспензії — рідкі nлікарські засоби, призначені для застосування в порожнині рота за допомогою nпідхожого аплікатора. Оромукозні суспензії можуть утворювати осад, який має nшвидко ресуспендуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію, яка має бути nдосить стабільною, щоб забезпечити необхідну дозу при застосуванні.

 

Оромукозні краплі, оромукозні спреї та nсублінгвальні спреї

Оромукозні краплі, оромукозні спреї та nсублінгвальні спреї – розчини, емульсії або суспензії, призначені для місцевої nабо системної дії. Застосовують вкапуючи або розпилюючи в порожнині рота або на nокрему ділянку порожнини рота, наприклад, розпилюючи під язиком (сублінгвальні спреї) nабо в горло (орофарингіальні спреї).

Емульсії можуть розшаровуватися, однак при nзбовтуванні мають легко відновлюватися. Суспензії можуть утворювати осад, щ о nмає швидко ресуспендуватися при збовтуванні, утворюючи суспензію, досить nстабільну, щоб забезпечити необхідну дозу при застосуванні.

Рідкі оромукозні спреї випускають в nконтейнерах з розпилюючим пристроєм або в контейнерах під тиском, забезпечених nвідповідною насадкою, а також дозуючим клапаном або без нього. Якщо випускають nв контейнерах під тиском, вони мають відповідати вимогам статті «Лікарські nзасоби, що знаходяться під тиском».

Розмір розпилених краплинок має бути таким, nщоб забезпечувати їх осадження у порожнині рота або горла, відповідно до nпризначення.

ВИПРОБУВАННЯ

Якщо немає інших nзазначень, оромукозні краплі, які випускаються в однодозових контейнерах, а також nодиничні дози дозованих оромукозних і сублінгвальних спреїв, призначені для nсистемної дії, мають витримувати такі nвипробування.

Оромукозні краплі в однодозових контейнерах

Однорідність дозованих одиниць. Оромукозні краплі в однодозових контейнерах мають nвитримувати випробування на однорідність дозованих одиниць, або, в nобгрунтованих і дозволених випадках, випробування на однорідність маси або nоднорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу, як nзазначено нижче. Дане випробування не поширюється на лікарські засоби, щ о nмістять рослинні лікарські засоби і сировину.

Однорідність маси. Оромукозні nкраплі, що являють собою розчини мають витримувати таке випробування. nЗвільняють кожен з 10 контейнерів якомога повніше і зважують вміст кожного nконтейнера. Визначають середню

масу вмісту. nІндивідуальна маса вмісту не більше як двох контейнерів може відхилятися від nсередньої маси більш як на (± 10 %), і маса вмісту жодного контейнера не має nвідхилятися більш як на (± 20 %) від середньої маси.

Однорідність вмісту. Оромукозні nкраплі, що являють собою суспензії або емульсії мають витримувати таке nвипробування. Звільняють кожен контейнер якомога повніше і визначають вміст nдіючої речовини для кожного контейнера. Вони мають витримувати випробуванняна nоднорідність вмісту діючої речовини в одиниці дозованого лікарського засобу n(тест В).

Дозовані оромукозні та сублінгвальні спреї

Однорідність дозованих одиниць. Дозовані оромукозні та сублінгвальні спреї мають nвитримувати випробуванняна однорідність дозованих одиниць, або, в обгрунтованих nі дозволених випадках, випробування на однорідність маси або однорідність дози, nщо доставляється, як зазначено нижче. Дане випробування не поширюється на nлікарські засоби, що містять рослинні лікарські засоби і сировину.

Дозовані оромукозні та сублінгвальні спреї, що являють nсобою розчини, мають витримувати таке випробування

Випускають дозу nі відкидають. Не менше як через 5 с збовтують контейнер протягом 5 с, nвипускають дозу і відкидають. Повторюють зазначену операцію ще три рази. Після nцього контейнер зважують, випускають дозу і знову зважують контейнер. nРозраховують масу індивідуальної дози як різницю двох мас. Повторюють nвищезазначену процедуру ще для дев’яти контейнерів.

Визначають nоднорідність вмісту діючої речовини розрахунково-ваговим методом.

Дозовані оромукозні та сублінгвальні спреї, що являють nсобою емульсії або суспензії, мають витримувати таке випробування

Використовують nприлад, що дозволяє кількісно утримувати дозу після натиснення на клапан nрозпилювального пристрою.

Збовтують nконтейнер протягом 5 с, випускають дозу і відкидають. Не менше як через 5 с nзнову збовтують контейнер протягом 5 с, випускають дозу і відкидають. nПовторюють зазначену операцію ще три рази. Через 2 с натискують на клапан, nспрямовуючи дозу оромукозного спрею у збірник для проб. Вміст збірника шляхом nпослідовних промивань об’єднують і визначають вміст діючої речовини в nоб’єднаному розчині. Повторюють вищезазначену процедуру ще для дев’яти nконтейнерів. Визначають однорідність вмісту діючої речовини методом прямого nвизначення.

Однорідність маси. Дозовані nоромукозні та сублінгвальні спреї, що являють собою розчини, мають витримувати nтаке випробування.

Випускають дозу nі відкидають. Не менше як через 5 с знову збовтують контейнер протягом 5 с, nвипускають дозу і відкидають. Повторюють зазначену операцію ще три рази. Після nцього контейнер зважують, випускають дозу і знову зважують контейнер. nРозраховують масу індивідуальної дози як різницю двох мас. Повторюють цю nоперацію ще для

дев’яти nконтейнерів.

Лікарський засіб nвитримує випробування, якщо індивідуальна маса дози лише для двох контейнерів nвідхиляється від середнього значення більш як на (± 25 %), але не більш як на n(±35 %) .

Однорідність дози, що доставляється

Дозовані оромукозні та сублінгвальні спреї, що являють nсобою емульсії або суспензії, мають витримувати таке випробування.

 Використовують прилад, щ о дозволяє кількісно nутримувати дозу після

натиснення на nклапан розпилювального пристрою. Збовтують контейнер протягом 5 с, випускають nдозу і відкидають. Не менше як через 5 с знову збовтують контейнер протягом 5 nс, випускають дозу і відкидають.

Повторюють nзазначену операцію ще три рази. Через 2 с натискують на клапан, спрямовуючи nдозу оромукозного спрею у збірник для проб. Вміст збірника шляхом послідовних nпромивань об’єднують і визначають вміст діючої речовини в об’єднаному розчині. nПовторюють вищезазначену операцію ще для дев’яти контейнерів. Якщо немає інших nзазначень в окремій статті, лікарський засіб витримує випробування, якщо вміст nдіючої речовини в дозі не більш як для одного контейнера виходить за межі від n75 % до 125 %, але не виходить за межі від 65 % до 135 % від середнього nзначення.

Якщо вміст nдіючої речовини у дозі для двох або трьох окремих контейнерів виходить за межі nвід 75 % до 125 %, але знаходитися у межах від 65 % до 135 %, повторюють nвипробування ще для 20 контейнерів.

Лікарський засіб nвитримує вимоги, якщо вміст діючої речовини в дозі не більш як для трьох nконтейнерів із 30 виходить за межі від 75 % до 125 %, але знаходитися у межах nвід 65 % до 135 % від середнього значення.

Екстракти

Екстракти n– лікарські засоби рідкої (рідкі екстракти та настойки), м’якої (густі nекстракти та  гемоліз) або твердої (сухі nекстракти) консистенції, одержані з лікарської рослинної сировини або nтваринного матеріалу, які звичайно висушені. Якщо лікарські засоби приготовані, nз використанням екстрактів тваринного походження, вони мають витримувати вимоги nстатті  «Вірусна безпека». Відомі різні nтипи екстрактів. Стандартизовані екстракти –

екстракти, nв яких вміст компонентів із відомою терапевтичною активністю регулюється в nмежах прийнятного допуску. Стандартизація досягається змішуванням екстракту з nінертним матеріалом або іншими серіями екстракту. Кількісно визначені екстракти n— екстракти, в яких вміст компонентів регулюється в певних межах. Їх nстандартизацію проводять, змішуючи різні серії екстракту. Інші екстракти nхарактеризуються за їх процесом виробництва (стан лікарської рослинної сировини nабо тваринного матеріалу, що екстрагується, розчинник, умови екстракції) та їх nвластивостями.

Екстракти nвиготовляють відповідними методами, використовуючи етанол або інший підхожий nрозчинник. Різні серії лікарської рослинної сировини або тваринного матеріалу nможуть бути здрібнені перед екстракцією. У деяких випадках матеріал, що nекстрагується, може піддаватися попередній обробці, наприклад, інактивації nферментів, здрібненню або знежиренню. Після екстрагування непотрібні матеріали, nякщо необхідно, видаляють. Лікарська рослинна сировина, тваринні матеріали та nорганічні розчинники, що використовуються при виготовленні екстрактів, мають nвитримувати вимоги відповідних статей Фармакопеї. Для густих і сухих nекстрактів, у яких органічні розчинники видаляють випарюванням, можуть бути nвикористані перегнані або рециркульовані розчинники, за умови, що процеси nперегонки контролюються і розчинник перевіряють на відповідність стандартам nперед повторним використанням або змішуванням з іншим запропонованим nматеріалом. Вода, що використовується при екстрагуванні, має бути підхожої nякості. Підхожою водою можна вважати воду, яка витримує вимоги для «Води nочищеної «in bulk», за винятком випробування на бактеріальні ендотоксини, nнаведеного в статті «Вода очищена». Питна вода може бути використана, якщо вона nвитримує вимоги відповідного нормативно-технічного документа, що забезпечує nналежну якість води для виробництва відповідного екстракту.

Якщо необхідно, nекстракти концентрують до бажаної консистенції, використовуючи підхожі методи, nзвичайно під зменшеним тиском і при температурі, при якій руйнування nкомпонентів екстракту зведене до мінімуму. Ефірні олії, відділені у процесі nобробки, можуть бути додані до екстрактів на певній стадії виробничого процесу. nПідхожі допоміжні речовини можуть бути додані на різних стадіях виробничого nпроцесу, наприклад, для підтримки такої технологічної якості, як гомогенність nабо консистенція. Також можуть бути додані підхожі стабілізатори або nантимікробні консерванти. Екстракція певним розчинником призводить до типових nспіввідношень характерних компонентів у матеріалі, що екстрагується; однак, у nході виробництва стандартизованих або кількісно визначених екстрактів, nпроцедури очищення практично можуть призводити до збільшення цих співвідношень nу порівнянні з очікуваним рівнем; такі екстракти називають «очищеними».

ІДЕНТИФІКАЦІЯ n

Ідентифікацію nекстрактів проводять, використовуючи підхожі методи.

ВИПРОБУВАННЯ n

Якщо nнеобхідно, за результатам и аналізу лікарської рослинної сировини або nтваринного матеріалу, що використовують у виробництві, і з точки зору процесів nвиробництва, для екстрактів можуть бути проведені випробування на мікробіологічну nчистоту, на важкі метали, афлотоксини, залишкові кількості пестицидів.

КІЛЬКІСНЕ nВИЗНАЧЕННЯ

Де nможливо, підхожим методом визначають кількісний вміст компонентів екстрактів.

МАРКУВАННЯ n

На nетикетці зазначають:

·                   nтип використаної nрослинної сировини або тваринного матеріалу;

·                   nчи є екстракт рідким, nгустим або сухим, або це настойка;

·                   nдля стандартизованих nекстрактів – вміст компонентів із відомою терапевтичною активністю;

·                   nдля кількісно nвизначених екстрактів – вміст компонентів (маркерів), за якими проводять nкількісне визначення;

·                   nспіввідношення nвихідного матеріалу до одержаного  г  (екстракту без допоміжних речовин;

·                   nвикористані при nекстракції розчинники або розчинник;

·                   nякщо необхідно, nзазначають, що використовувалася свіжа рослинна сировина або тваринний nматеріал;

·                   nякщо необхідно, що nекстракт «очищений»;

·                   nназву і вміст nвикористаних допоміжних речовин, у тому числі стабілізаторів та антимікробних nконсервантів;

·                   nякщо необхідно, вміст nсухого залишку, у відсотках.

Рідкі екстракти n– рідка лікарська форма, в якій, звичайно, одна частина за масою або за об’ємом nеквівалентна одній частині за масою вихідної висушеної лікарської сировини або nтваринного матеріалу. Їх стандартизують, якщо необхідно, так, щоб вони nвідповідали вимогам щодо вмісту розчинника і, де можливо, діючих речовин.

Рідкі nекстракти можуть бути приготовані екстракцією лікарської рослинної сировини або nтваринного матеріалу етанолом підхожої концентрації або водою, або розчиненням nв одному із зазначених розчинників густих або сухих екстрактів, одержаних із nвикористанням тих самих розчинників, у тих самих концентраціях, що і рідкі nекстракти, одержані шляхом прямої екстракції. Рідкі екстракти, якщо необхідно, nфільтрують. При зберіганні можливе утворення невеликого осаду, що допускається nза умови відсутності суттєвої зміни складу.

ВИПРОБУВАННЯ n

Відносна nгустина. У необхідних випадках значення nвідносної густини рідкого екстракту має відповідати межам, зазначеним в окремій nстатті.

Вміст nетанолу. У спиртовмісних рідких екстрактах nпроводять визначення вмісту етанолу. Вміст етанолу має відповідати межам, nзазначеним в окремій статті.

Метанол nі 2-пропанол.  nУ спиртовмісних рідких екстрактах допускається вміст не більше 0.05 % (об/об) nметанолу і не більше 0.05 % (об/об) 2-пропанолу, якщо немає інших зазначень в nокремій, статті.

Сухий nзалишок. У необхідних випадках вміст сухого nзалишку рідкого екстракту має відповідати межам, зазначеним в окремій статті, nякщо необхідно, із урахуванням вмісту використаних допоміжних речовин.

2,00 г або 2,00 nмл екстракту поміщають у плоскодонну чашку діаметром близько 50 мм і заввишки nблизько 30 мм. Випарюють насухо на водяній бані та сушать у сушильній шафі при nтемпературі від 100°С до 105 ºС протягом 3 год. Охолоджують в ексикаторі nнад фосфору (V) nоксидом Р і зважують. Результат виражають у вагових відсотках або у грамах на nлітр. Відповідно до національного доповнення, допускається проводити визначення nз 5,0 мл piдкого екстракту, який поміщають у зважений бюкс, випарюють на nводяній бані, сушать при температурі від 100°С до 105 ºС протягом 3 год, nпотім охолоджують в ексикаторі протягом 30 хв і зважують.

МАРКУВАННЯ n

На nетикетці додатково до вищенаведених вимог зазначають:

· якщо nнеобхідно, вміст етанолу в готовому екстракті, у відсотках (об/об).

Настойки n– рідкі лікарські засоби, які звичайно виготовляють, nвикористовуючи одну частину лікарської рослинної сировини або тваринного nматеріалу і 10 частин екстрагенту або одну частину лікарської рослинної сировини nабо тваринного матеріалу і п’ять частин екстрагенту.

Настойки звичайно nвиготовляють мацерацією або перколяцією (зазначені методи наведені нижче) nвикористовуючи тільки етанол підхожої концентрації для екстракції лікарської nрослинної сировини або тваринного матеріалу, або розчиненням в етанолі підхожої nконцентрації густих або сухих екстрактів, одержаних із використанням тих самих nрозчинників, у тих самих концентраціях, що і при приготуванні рідких nекстрактів, одержаних шляхом прямої екстракції. Настойки, якщо необхідно, nфільтрують. Настойки звичайно прозорі. У процесі зберігання допускається nутворення невеликого осаду за умови відсутності суттєвої зміни складу. Метод мацерації. Якщо немає інших nзазначень, лікарську рослинну сировину або тваринний матеріал, що екстрагують, nздрібнюють до часток певного розміру, ретельно змішують із зазначеним nекстрагентом і витримують у закритому контейнері певний час. Залишок відділяють nвід екстрагенту і, якщо необхідно, віджимають. В останньому випадку обидві nрідини об’єднують. Метод перколяції. nЯкщо необхідно, сировину здрібнюють до часток певного розміру, ретельно nзмішують із порцією зазначеного екстрагенту і залишають на певний час. Суміш nпереносять у перколятор і повільно при кімнатній температурі перколюють, nстежачи за тим, щоб сировина була повністю покрита шаром екстрагенту, що nзалишився. Залишок можна віджати і одержану рідину об’єднують із перколятом.

ВИПРОБУВАННЯ

Відносна nгустин. У необхідних випадках значення nвідносної густини настойки має відповідати межам, зазначеним в окремій статті.

Вміст nетанолу. Вміст етанолу має відповідати межам, nзазначеним в окремій статті.

Метанол, ізопропанол. nНе більше 0.05 % (об/об) метанолу і не більше 0.05 % (об/об) 2-пропанолу, якщо nнемає інших зазначень в окремій статті.

Сухий залишок. nУ необхідних випадках, вміст сухого залишку настойки має відповідати межам, nзазначеним в окремій статті, якщо необхідно, з урахуванням допоміжних речовин.

2,00 г або 2,00 мл екстракту поміщають у nплоскодонну чашку діаметром близько 50 мм і заввишки близько 30 мм. Випарюють nнасухо на водяній бані та сушать у сушильній шафі при температурі від 100°С до n105 ºС протягом 3 год. Охолоджують в ексикаторі над фосфору (V) оксидом Р і зважують. nРезультат виражають у вагових відсотках або у грамах на літр. Відповідно до nнаціонального доповнення, допускається проводити визначення з 5,0 мл piдкого nекстракту, який поміщають у зважений бюкс, випарюють на водяній бані, сушать nпри температурі від 100°С до 105 ºС протягом 3 год, потім охолоджують в nексикаторі протягом 30 хв і зважують.

ЗБЕРІГАННЯ

У захищеному від світла місці.

МАРКУВАННЯ n

На етикетці додатково nдо вище наведених вимог зазначають:

· для nнастойок, що не є стандартизованими або кількісно визначеними, – співвідношення nвихідної сировини до екстрагенту або вихідної сировини до готової настойки;

· вміст nетанолу в готовій настойці, у відсотках (об/об).

Густі nекстракти — м’які лікарські форми, одержані nшляхом упарювання або часткового упарювання використовуваного екстрагенту.

Сухий залишок.  Вміст сухого залишку густих екстрактів має nвідповідати межам, зазначеним в окремій статті.

2,00 г або 2,00 мл екстракту поміщають у nплоскодонну чашку діаметром близько 50 мм і заввишки близько 30 мм. Випарюють nнасухо на водяній бані та сушать у сушильній шафі при температурі від 100°С до n105 ºС протягом 3 год. Охолоджують в ексикаторі над фосфору (V) оксидом Р і зважують. nРезультат виражають у вагових відсотках або у грамах на літр. Відповідно до nнаціонального доповнення, допускається проводити визначення з 5,0 мл piдкого nекстракту, який поміщають у зважений бюкс, випарюють на водяній бані, сушать nпри температурі від 100°С до 105 ºС протягом 3 год, потім охолоджують в nексикаторі протягом 30 хв і зважують.

Розчинники nЗалишкові кількості розчинників контролюють відповідно до вимог статті, якщо nнемає інших зазначень.

Зберігаються у захищеному від світла nмісці.

Смоли n– густі екстракти, що складаються із смоли в розчині, в ефірному і/або жирних nоліях і отримують випаровуванням розчинника/розчинників, що використовують при nїх виробництві. Ця стаття застосовна до смол, приготованих екстракцією, і не nзастосовна до природних смол.

Вода. nСмоли витримують вимоги, наведені в окремих статтях

Розчинники. nЗалишкові кількості розчинників контролюють відповідно до вимог статті, якщо nнемає інших зазначень.

Зберігають у повітронепроникних nконтейнерах, у захищеному від світла місці.

Сухі nекстракти – тверді лікарські форми, одержані nвидаленням використовуваного розчинника. Втрата в масі при висушуванні або nвміст води в сухих екстрактах звичайно не перевищує 5 %  (м/м).

Вода. nУ необхідних випадках вміст води в сухому екстракті має відповідати межам, nзазначеним в окремій статті.

Втрата в масі при nвисушуванні. У необхідних випадках значення втрати nв масі при висушуванні сухого екстракту має відповідати межам, зазначеним в nокремій статті.

0.50 г здрібненого у тонкий порошок nекстракту поміщають у плоскодонну чашку діаметром близько 50 мм і заввишки nблизько 30 мм і сушать у сушильній шафі при температурі від 100°С до 105 nºС протягом 3 год. Охолоджують в ексикаторі над фосфору (V) оксидом Р або nсилікагелем безводним Р зважують. Результат виражають у вагових відсотках.

Розчинники. nЗалишкові кількості розчинників контролюють відповідно до вимог статті, якщо nнемає інших зазначень.

Зберігають у повітронепроникних nконтейнерах, у захищеному від світла місці.

При виготовленні nнастойок з однієї частини лікарської рослинної сировини одержують п’ять частин nготового продукту, із сильнодіючої сировини – десять частин готового продукту, nякщо немає інших зазначень в окремій статті.

Екстракти додатково nконтролюють за такими показниками якості: важкі метали, мікробіологічна nчистота, кількісне визначення. Екстракти, що використовують як готові лікарські nзасоби, мають витримувати вимоги відповідної статті Фармакопеї на лікарську nформу.

Важкі метали. nДля екстрактів nне більше 0,01 % (100 ррm), для настойокне більше 0,001 % (10 nррm) .

До 1,0 мл рідкого екстракту або 5,0 мл nнастойки або 1,00 г густого або сухого екстракту додають 1 мл кислоти сірчаної nР, обережно спалюють і прожарюють nдо одержаного залишку додають при нагріванні 5 мл nрозчину 615 г/л амонію ацетату Р, фільтрують крізь беззольний фільтр, nпромивають 5 мл води Р і доводять об’єм фільтрату водою Р до 100 мл. 12 мл nодержаного розчину мають витримувати випробування на важкі метали. Еталон nготують із використанням еталонного розчину свинцю (1 ррm Рb) Р. В екстрактах, що nмістять залізо в кількості 0,05 % і більше, визначення важких металів проводять nпісля відділення заліза, як зазначено в окремій статті.

 

Розробка nЛЗ для орального застосування базується на біофармацевтичній класифікаційній nсистемі, згідно якої всі діючі речовини поділяються на чотири класи. В основу nкласифікації покладені молекулярні та фізико-хімічні властивості діючих nречовин, а саме їх розчинність та проникаюча здатність через мембрани. nПрипускається, що допоміжні речовини, які використовуються для оральних ЛЗ, є інертними. Однак сучасні nнаукові дані свідчать про те, що допоміжні речовини можуть взаємодіяти з nдіючими. Як відомо, допоміжні речовини утворюють єдину з діючими систему, nвластивості якої визначені і спрямовані на забезпечення необхідної nтерапевтичної ефективності ЛЗ. Результатом такої взаємодії може бути зміна nшвидкості розчинення, абсорбції та біодоступності діючих речовин. Допоміжні nречовини вводяться до складу ЛЗ для доставки діючої речовини до місця nабсорбції, забезпечення її дозування та абсорбції, виробництва у певній ЛФ, nзберігання, транспортування, а також для надання певних органолептичних nвластивостей ЛЗ (зовнішній вигляд, смак і запах).

Знання nфізичних та хімічних властивостей допоміжних речовин, побічних продуктів їх синтезу, nможливих шляхів взаємодії з діючими, а також між собою, зменшить ймовірність nнебажаних розробок рецептур ЛЗ. У

зв’язку з цим, традиційний підхід nсприйняття допоміжних речовин як інертних та дешевих наповнювачів змінюється на nсприйняття допоміжних речовин як основних компонентів рецептури. Класифікація nдопоміжних речовин базується на їх ролі у ЛФ, фізико-хімічних та хімічних nвластивостях, а також на виді взаємодії з діючими речовинами. Низка допоміжних nречовин може мати багатофункціональне застосування. Зокрема, етанол, у залежності nвід концентрації, може використовуватися як консервант і співрозчинник; кислота nлимонна як рН-регулююча речовина, коригент смаку, синергіст антиоксидантів. Результати nекспериментальних досліджень при фармацевтичній розробці повинні свідчити про nте, що кількісний вміст ключових компонентів у складі ЛЗ є оптимальним для його nпередбачуваного застосування. При розробці ЛЗ слід також враховувати nхарактеристики безпеки допоміжних речовин з урахуванням нозології, шляху nвведення ЛЗ, віку пацієнтів.

Механізм nвзаємодії деяких груп допоміжних речовин з діючими та їх вплив на абсорбцію nнаведений у таблиці 1.

Таблиця 1

Механізм взаємодії допоміжних nречовин та їх вплив на абсорбцію

Абсорбція nЛР, які застосовуються у вигляді розчинів, емульсій та суспензій, проходить, в основному, nу верхній частині тонкого кишечника. Рідкий стан гетерогенних ЛЗ сприяє швидкому nпроникненню їх до місця всмоктування, впливає на підвищення секреції nшлунково-кишкового тракту (ШКТ) і збуджує перистальтику. Швидкому переходу із nшлунку до кишечника перешкоджає високий вміст ліпідів в емульсіях і підвищена nв’язкість емульсійних та суспензійних систем. Допоміжні речовини, які містяться nв рідких гетерогенних дисперсних системах, вступають у взаємодію з клітинними nмембранами кишечника і можуть змінювати проникність діючих речовин. На nабсорбцію ЛР із пероральних розчинів, емульсій та суспензій впливають природа nрозчинника, значення в’язкості, величини поверхні, поверхневого натягу. nЗначення в’язкості, величини поверхні та поверхневого натягу залежить від виду nта концентрації регуляторів в’язкості та поверхнево-активних речовин (ПАР).

Розчинники nдля ЛЗ вибирають виходячи з природи діючої речовини, виду ЛФ і бажаної органолептичної nякості ЛЗ в залежності від передбачуваного використання. Вода вважається nнайбільш поширеним розчинником, проте вона є одним із найбільш «проблематичних» nрозчинників, оскільки сприяє гідролізу та іншим хімічним реакціям, а також

розвитку МО. Таким чином, ЛЗ для nорального застосування на основі водних розчинників вимагають додавання інших nдопоміжних речовин.

Для nпокращення дисперсності ЛР у рідких гетерогенних системах у більшості випадків додають nетанол, гліцерин, пропіленгліколь та інші речовини. При розробці рідких ЛЗ для nорального застосування використовуються найчастіше гідрофільні розчинники, до яких, nокрім води, належать етанол, ізопропанол, макроголи 200600, пропіленгліколь, гліцерин тощо. Розчинники та nспіврозчинники прискорюють та збільшують абсорбцію за рахунок покрашення nрозчинності діючих речовин, а також завдяки більшій своїй ліпофільності в nпорівнянні з водою, покращують перехід діючих речовин через біологічні nмембрани.

При nрозробці рідких оральних ЛЗ із високим вмістом етанолу, в проекті інструкції nдля медичного застосування повинна зазначатись інформація, що ЛЗ протипоказаний nвагітним та лактуючим жінкам, пацієнтам, із захворюваннями печінки, епілепсією nчи пристрастю до алкоголю, а також у період лікування ЛЗ слід утримуватися від nкерування транспортними засобами та виконання іншої роботи, що потребує підвищеної nуваги, швидких психічних і рухових реакцій.

Враховуючи nвисоку токсичність етанолу для дітей та його побічну дію на організм людини n(пригнічення центральної нервової системи, міокардіотоксичність, зниження nсудинного тонусу), його максимальна концентрація в ЛЗ для дітей віком до 6 nроків не повинна перевищувати 0,5 %, 612 nроків – не більше 5 %, більше 12 років – не nбільше 10 %.

Одним nз найпростіших способів пролонгування дії рідких ЛЗ для орального застосування nє підвищення в’язкості їх дисперсійного середовища. Чим більша в’язкість, тим nповільніше відбувається процес всмоктування, однак в’язкість повинна бути nоптимальною. Надто висока в’язкість дисперсійного середовища є чинником, який сповільнює дифузію ЛР до біологічної мембрани, що проявляється сповільненням абсорбції. З підвищенням в’язкості сповільнюється також перистальтика ШКТ.

В nемульсійних системах в’язкість масляної фази nпідвищується при використанні більш в’язкого nмасла, при розчиненні в маслі вищих жирних спиртів та кислот, емульгатора Т-22, моногліцеридів тощо. В’язкість водної фази підвищується при введенні до складу ЛФ гелеутворювачів: МЦ та її похідних n(оксипропілметилцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза), альгінової кислоти, nнатрію альгінату, колагену та його nпохідних, желатину, альбуміну, полівінілпіролідону, спирту полівінілового.

В’язкість nсуспензій як один із факторів стійкості забезпечується різними речовинами: nвисокомолекулярними сполуками (ВМС), ПАР, аеросилом, бентонітом тощо. Механізм їх nстабілізуючої дії різний, а кількість ВМС та ПАР залежить від фізико-хімічних nвластивостей речовин та призначення суспензій.

Біофармацевтичні nта фармакокінетичні властивості рідких ЛФ залежать від ПАР, їх природи та nконцентрації. Вибору ПАР та їх концентрації надається велике значення, оскільки nвони можуть змінювати рН, діелектричні характеристики та осмотичний тиск системи, nутворювати комплекси або сполуки, які можуть мати гіршу або кращу здатність до nабсорбції залежно від природи ПАР, вступати у взаємодію з консервантами. Вплив ПАР nна абсорбцію проявляється в тому, що вони змінюють проникність біологічних nмембран, покращують змочування поверхні, внаслідок чого впливають на nрозчинність, а також швидкість розчинення. Краще змочування досягається nневеликою кількістю ПАР, якої достатньо для прискорення розчинення багатьох nгідрофобних діючих речовин. При асоціації з ПАР діюча речовина наближається до nмісця абсорбції, в результаті чого абсорбція збільшується. Цей механізм nпідтверджується додаванням сорбімакрогелю олеату до холестеролу, фенацетину, спіронолактону nтощо. Вміст ПАР повинен бути оптимальний, оскільки паралельно з покращенням nрозчинності ЛР і проникності біологічної мембрани, ПАР можуть у своїх міцелах nфіксувати ЛР, яка стає важкодоступною для дифузії до місця абсорбції. Міцели nутворюють на солюбілізованній речовині колоїдну фазу. Це явище виникає тоді, nколи концентрація ПАР перевищує критичну концентрацію міцелоутворення. При nцьому абсорбція знижується, оскільки міцели ПАР сповільнюють вивільнення діючої nречовини із ЛФ. Із великої кількості можливих для стабілізації речовин, перевагу nнеобхідно надати тій ПАР, критична концентрація якої найменша, оскільки будь-яка nдопоміжна речовина в ЛФ не є повністю фізіологічно індиферентною. При виборі nПАР для стабілізації емульсійних систем необхідно:

§  вивчити природу ЛР (гідрофільна чи nгідрофобна);

§  вивчити природу дисперсійного nсередовища і масляної фази;

§  обґрунтувати спосіб введення ЛР в nемульсію;

§  здійснити вибір емульгатора з nурахуванням механізму його стабілізації, токсичності, величини рН, хімічної сумісності nз ЛР, призначення емульсії;

§  розрахувати оптимальне nспіввідношення між маслом, водною фазою і емульгатором;

§  обґрунтувати спосіб введення nемульгатора;

§  визначити оптимальний спосіб nприготування емульсії.

Солюбілізуюча nдія ВМС на суспензії проявляється внаслідок утворення захисних гідратних шарів nна поверхні гідрофобних частинок унаслідок їх захоплення довгими nланцюжковоподібними макромолекулами, у результаті чого гідрофобні частинки не nможуть зближатися одна з одною.

Добрими nсолюбілізаторами для багатьох малорозчинних у воді діючих речовин (німесулід, nпентахлорофенол) є циклодекстрини (ЦД) – циклічні олігосахариди, отримані nферментативним перетворенням крохмалю – β-циклодекстрин n(β-ЦД) та його алкільні похідні (гідроксипропіл- β-ЦД, метил- β-ЦД, nкарбоксиметил- β-ЦД). Стабілізуюча дія досягається за рахунок утворення nсполук включення, константи стійкості яких залежать від йонної сили розчину, nхімічної структури ЦД, наявності водорозчинних полімерів.

Буфери nі рН-регулюючі речовини додаються до ЛЗ для регулювання рН з метою покращення nрозчинності та стабільності діючих речовин. Як показали дослідження складу зареєстрованих nЛЗ в Україні, станом на 01.03.09 р. для регулювання значення рН у рідких ЛЗ для nорального застосування використовуються лимонна, яблучна, оцтова кислоти та їх nнатрійні солі, фосфати (натрію гідрофосфат), натрію гідрооксид, кислота nхлоридна. Вибору буферу та його концентрації необхідно приділяти увагу з точки nзору безпеки та фізико-хімічних властивостей. Наприклад, такі регулюючі речовини, nяк ацетати, є леткі в кислому середовищі, їх концентрація може зменшуватися nпротягом технологічного процесу, якщо в останньому передбачаються підвищення nтемператури.

Антимікробні nконсерванти використовують для запобігання чи пригнічення росту МО, які можуть nстворювати ризик інфікування людського організму, розклад ЛЗ. МО можуть nрозмножуватися за нормальних умов зберігання чи застосування ЛЗ пацієнтом, особливо nв багатодозових ЛЗ. Консерванти в будь-якій концентрації не слід nвикористовувати як альтернативу дотриманню правил належної виробничої практики. nКонцентрація консервантів повинна бути обґрунтована в плані ефективності та nбезпеки так, щоб використовувалася мінімальна кількість консервантів, яка nзабезпечує необхідний рівень ефективності. При розробці рідких ЛФ для

орального застосування, до складу nяких входять антимікробні консерванти, уповноваженому органу мають бути подані nдані, що підтверджують необхідність застосування та ефективність вибраних nконсервантів. Метод визначення і критерії оцінки ефективності консервантів nмають відповідати вимогам статті ДФУ «Ефективність антимікробних консервантів».

Застосування nконсервантів вимагає особливої обережності й підвищеної уваги, оскільки вони nможуть мати алергійну, канцерогенну, ембріотоксичну і мутагенну дію. З огляду nна ці властивості, а також їх значну

хімічну активність, у даний час nконсерванти застосовують лише в тому випадку, коли фізичними методами й nспеціальними технологічними прийомами неможливо запобігти мікробної nконтамінації ліків.

Антимікробна nактивність консервантів залежить від їх хімічної структури, концентрації, nфізичних та хімічних характеристик ЛЗ, особливо значення рН середовища, від nтемператури, фазового стану системи, ступеня

взаємодії з таро-закупорювальними nзасобами, наявності ПАР, а також від виду та рівня початкової мікробної nконтамінації, конструкції пакування та температури зберігання ЛЗ. Із nпідвищенням температури антимікробна активність консервантів зростає. Тому nдослідження оцінки ефективності повинні проводитись при найменшій nрегламентованій температурі зберігання.

Активність nконсервантів може змінюватись залежно від рН середовища. Є консерванти, активність nяких у кислому середовищі найбільша, що пояснюється здатністю до іонізації, а nтакож іонізацією функціональних груп на поверхні клітин. Зокрема, активність nбензилового спирту зменшується із зростання значення рН середовища, відповідно, nнайбільшу активність він має при рН 2–4, а найменшу – при рН 8–10. Оскільки nпарабени за хімічною будовою є складними ефірами парагідроксибензойної кислоти, nвони в лужному середовищі гідролізуються, і як результат, втрачають nантимікробну активність. Кислоти бензойну та сорбінову рекомендується використовувати nпри рН менше 5, так як їх активність зменшується зі збільшенням ступеня дисоціації. nПроте навіть при низькому значенні рН консервуючий ефект даних речовин може nзменшуватись за рахунок солюбілізації в міцелах ПАР і слабкій розчинності

в оліях. В емульсійних системах nчерез різну розчинність консервантів у водній і масляній фазах, в одній із фаз nможливий розвиток МО. Рослинні олії є кращими розчинниками для консервантів, nніж мінеральні. Тому при виборі консервантів необхідно враховувати їх гідрофільність nі ліпофільність, можливу взаємодію з діючими речовинами, а також значення nкоефіцієнту міжфазового розподілу. Враховуючи різну розчинність консервантів у воді nта оліях, для консервування емульсій використовують комбінацію консервантів. Прикладом nтакої комбінації є застосування суміші добре розчинного у воді ніпагіну та більш nактивного, але менше розчинного у воді, ніпазолу. Як засвідчили результати дослідження nскладу зареєстрованих в Україні ЛЗ (у формі сиропів, суспензій), найчастіше nзастосовуються наступні комбінації консервантів: метилпарагідроксибензоат n(ніпагін) + пропілпарагідроксибензоат (ніпазол); натрію метилгідроксибензоат + nнатрію пропілпарагідроксибензоат; метилгідроксибензоат + nпропілпарагідроксибензоат + натрію бензоат; метилгідроксибензоат + nпропілпарагідроксибензоат + етанол; пропілпарагідроксибензоат + nметилпарагідроксибензоат + бутилпарагідроксибензоат + етанол; натрію nметилпарагідроксибензоат + етанол тощо. При підборі консервантів необхідно nврахувати їх максимально допустимі концентрації. Зокрема, кислота бензойна і nнатрію бензоат вводяться у ЛЗ в концентрації 0,1 – 1,0 %, ефіри п-оксибензойної nкислоти – 0,050,2 %, а етанол – 2079 n%. При використанні етанолу слід nпам’ятати, що консервуючий ефект спостерігається при концентрації 20 % і вище. Варто зазначити, що в діючих нормативних документах немає інформації щодо максимального вмісту nконсервантів, які можуть використовуватись.

При nвиборі консервантів звертають також увагу nна можливість їх сорбції тарозакупорювальними засобами, оскільки сорбція може nдосягати 50 % від кількості введеного консерванту. Серед чинників, які nпослаблюють антимікробну дію консервантів, варто nзазначити наявність у досліджуваних ЛЗ ПАР. Останні утворюють комплекси з багатьма консервантами, зменшують антимікробний ефект. Зокрема, консерванти з групи четвертинних амонієвих nсолей (бензалконію хлорид) несумісні з багатьма аніонними та неіонними ПАР, nтартратами, нітратами, деякими марками гуми, мають тенденцію до абсорбції на мембранних фільтрах і наділені слабкою канцерогенною дією.

При nфармацевтичній розробці необхідно враховувати nфізико-хімічні властивості консервантів. Такі з них, як бензойна кислота і парагідроксибензоати, є леткі; їх концентрація може nзменшуватися впродовж технологічного процесу, якщо в останньому передбачається nпідвищення температури.

Основні nпринципи застосування антимікробних консервантів у ЛЗ для орального nзастосування є наступними:

§  у багатодозові рідкі ЛЗ, що не nсамостерилізуються, може бути доцільним введення антимікробних консервантів;

§  при виборі консерванту необхідно nвраховувати його взаємодію з діючими речовинами, значення рН та склад ЛЗ, nметоди технологічного процесу, безпеку консерванту, а також обмеження щодо nконцентрації та застосування;

§  при виборі меж кількісного вмісту nконсервантів слід приділяти увагу таким чинникам, як умови зберігання ЛЗ, nпідготовка до застосування, розчинення перед застосуванням і частота nвідкривання упакування;

§  відповідно до вимог ДФУ необхідно nпровести дослідження ефективності консервуючої дії; випробування має пройти nналежну валідацію, включаючи використання відповідного негативного та позитивного nконтролю, а також вибір певних МО для доказу відповідної антибактерійної та nпротигрибкової активності;

§  бензиловий спирт не рекомендується nвводити до складу ЛЗ, призначених для дітей віком до 2 років.

§  при фармацевтичній розробці nнеобхідно вивчити кількісний вміст консервантів протягом зберігання, nконтролюючи його за відповідними специфікаціями на готовий ЛЗ.

Антиоксиданти використовують для nзменшення окиснення діючих та допоміжних речовин у готовому ЛЗ під впливом nсвітла, підвищених температур у присутності неорганічних речовин або домішок nметалів. У складі рідких ЛЗ для орального застосування використовують власне nантиоксиданти, відновлюючі агенти та антиоксиданти-синергісти.

Власне антиоксиданти блокують nланцюгові реакції шляхом взаємодії з вільними радикалами (бутилокситолуол); nвідновлюючі агенти мають нижчий окиснювально-відновний потенціал, ніж діюча або nдопоміжна речовина, яку вони захищають (кислота аскорбінова); nантиоксиданти-синергісти посилюють ефекти інших антиоксидантів (динатрію nедетат).

Необхідність включення nантиоксидантів повинна бути пояснена та повністю обґрунтована. Їх не слід nвикористовувати для маскування невдало підібраного складу, технологічного nпроцесу чи упакування. При виборі антиоксиданту необхідно враховувати, що його nефективність залежить від природи, концентрації, технологічної стадії, на якій він nвведений до ЛЗ, характеру пакування та складу ЛЗ. Шляхом визначення ступеня nрозкладу діючої речовини в ЛЗ з антиоксидантом і без нього необхідно оцінити nефективність антиоксиданту в ЛЗ. Їх доцільно включати до складу, лише у тому nвипадку, якщо доведено, що їх використання не можна уникнути. Якщо ж можливість nокиснення можна звести до мінімуму шляхом оптимізації виробничого процесу, то nзастосування антиоксидантів не рекомендується.

Пропілгалат і бутилгідроксианізол nмають виражені антибактерійні властивості, а останній має ще й противірусну nактивність. Аскорбінова кислота й натрію аскорбіназ можуть виконувати функцію nяк антиоксидантів, так і буферних агентів і комплексоутворювачів. Аскорбінова nкислота несумісна з лугами, важкими металами й речовинами-окисниками n(фенілефрин, натрію нітрит). Такі амінокислоти, як цистеїн, також можуть виконувати nі функцію антиоксидантів. Як показали наші дослідження, мета бісульфіти суттєво nзмінюють рН середовища в кислий бік, що пояснюється їх розкладом з утворенням nкислих солей сульфатної кислоти під час їх окиснення.

Антиоксиданти можуть розкладатися nпід час виробництва чи впродовж терміну зберігання ЛЗ. Рівень вмісту таких nантиоксидантів має бути обґрунтований і підтверджений відповідними nекспериментальними даними з

метою гарантії, що протягом усього nпропонованого терміну зберігання ЛЗ, включаючи період застосування, nпідтримується їх достатня активність.

Коригенти nсмаку й запаху – дозволені для медичного застосування допоміжні речовини, які nдодаються до складу ЛЗ для покращення їх органолептичних властивостей n(зовнішній вигляд, смак, запах). ЛЗ, гіркі або іншим чином неприємні на смак, nможуть бути неприйнятними для медичного застосування, особливо у педіатричній nпрактиці, тому необхідне додавання до ЛЗ підсолоджувачів. Законодавство США та nЄС передбачає матеріальне заохочення розробників ЛЗ, призначених для дітей, за nрахунок чого вирішуються проблеми вибору та розробки рецептур ЛЗ для кожної nдитячої вікової групи.

Як nзасвідчили результати дослідження складу зареєстрованих в Україні рідких nоральних ЛЗ, для надання приємних смакових властивостей та приємного запаху до nїх складу додають смакові добавки малини, прохолодної м’яти, кардамону, есенції n(малинова, фруктова змішана, апельсинова, полунична, есенція змішаних фруктів), nароматизатори (імбиру, апельсина солодкого, лимонної цедри, Тутті-Фрутті, nмаракуєвий, апельсиновий, суничний, м’ятний, банановий, ванільний), а також nефірні олії (лимонна, м’яти перцевої).

Солодкий nсмак сиропів може бути одержаний за допомогою використання цукру, поліспиртів n(сорбіт, ксиліт) та інших підсолоджувачів (сахарин, глюкоза, фруктоза, мед nнатуральний). Сахарин стабільний у межах рН 2–7. Його недоліком є присмак nметалу й гіркий післясмак. У США сахарин заборонений з 1978 р. у складі ЛЗ, nпризначених для дітей та вагітних. Значна кількість рідких ЛЗ для орального nзастосування, зареєстрованих в Україні, містить сахарин – ЛЗ європейських, турецьких, nіндійських виробників. Сорбітол є добрим коригентом смаку і використовується як nзамінник цукру в оральних ЛФ, проте у високих дозах він може спричинювати nдіарею й метеоризм. Цукор є добрим підсолоджувачем у дитячих ЛФ, однак може nсприяти карієсу у дітей. ЛЗ з додаванням цукру протипоказані для пацієнтів з nцукровим діабетом. Ці негативні властивості можуть призвести до витіснення nцукру як допоміжної речовини з низки ЛЗ, незважаючи на широке використання його nяк харчової та кондитерської добавки. Підсолоджуючий агент натрію глютамат nінколи використовується для корекції смаку білкових добавок та препаратів на nоснові екстракту печінки, однак при прийманні ліків до їди ця допоміжна nречовина в складі ЛЗ може викликати почервоніння обличчя, біль голови та в nгрудях. Аспартам (метиловий ефір N-L-аспартил-L-фенілаланіну) є новим nпідсолоджувачем, широко використовується у дієтичному харчуванні й nфармацевтичній промисловості, однак може спричиняти кропив’янку. Під час гідролізу nаспартаму утворюється фенілаланін і похідні дикетопіперазину, тому, ЛЗ, в яких nє аспартам, протипоказані пацієнтам, які страждають на фенілкетонурію. Крім цього, nпохідні дикетопіперазину можуть взаємодіяти з речовинами, чутливими до nнуклеофільних агентів. У результаті таких взаємодій можуть утворюватися nпродукти, безпека яких невідома. Аспартам є нестабільний у водних розчинах, nтермолабільний, під впливом МО кишечника розкладається – в результаті можуть nутворюватися потенційно токсичні продукти. Як підсоложувачі використовуються nцикламати, однак вони заборонені в США через виявлений канцерогеннй ефект, nпроте використовуються в Європі. Низка рідких ЛЗ для орального застосування, nзареєстрованих в Україні, містять натрію цикламат, як правило, це ЛЗ європейських nвиробників.

Методами nбальної системи і смакової панелі можна визначати оптимальність поєднання nкоригентів смаку, запаху, консервантів для сиропів. При цьому коригенти, як nінші допоміжні речовини, мають бути нетоксичними, добре сумісними з іншими nкомпонентами, не змінювати фармакологічної активності та стабільності ЛЗ. За nкордоном проводяться дослідження у напрямку вивчення стабільності сиропів та nсуспензій для орального застосування, екстемпорально виготовлених в умовах nшпитальних аптек, з використанням спеціальних смакових сумішей «Ora-Sweet», nOra-Plus, Ora-Sweet-SF.

Для nнадання певного забарвлення вмісту ЛФ у рідкі та м’які ЛЗ вводяться барвники – кольорові nдопоміжні речовини, що мають дрібнодисперсний стан і здатні рівномірно розподілятися nпо всій поверхні ЛЗ, рівномірно їх забарвлюючи. При забарвленні фармацевтичної nпродукції вирішуються завдання диференціації ЛЗ різної сили дії, які виробляє nодин виробник, маскування неприємного кольору деяких діючих речовин, захист nсвітлочутливих ЛЗ від шкідливої руйнівної дії світла, що сприяє збільшенню їх nтерміну придатності. Наказом МОЗ України №339 від 19 червня 2007 р. затверджений nПерелік назв nдопоміжних речовин, що можуть входити до складу ЛЗ. Цей наказ окремо виділяє перелік nназв барвників10. До тих, що застосовуються у виробництві ЛЗ висуваються nнаступні вимоги: нешкідливість у використовуваних концентраціях, відсутність nбіологічної активності, взаємодії з діючими та допоміжними речовинами, запаху nта смаку, стабільність забарвлення, високий ступінь забарвлення при мінімальній nконцентрації, здатність рівномірно розподілятися в ЛФ.

Речовини, nщо підвищують проникність сприяють вивільненню гідрофобної діючої речовини з nЛЗ; диспергуванню або розчиненню ЛР для потрапляння в системну циркуляцію, а nтакож лімфатичній абсорбції; уникненню ефекту першого проходження і як результат підвищують оральну nабсорбцію. До nречовин, які сприяють лімфатичній абсорбції, належать так звані «ліпідні nексціпієнти» – кислота олеїнова та її солі, тригліцериди, а також декстран, nдекстрану сульфат, β-ЦД, мікросфери желатину, олігомери L-молочної кислоти nтощо. За кордоном проводяться дослідження з вивчення властивостей ліпідних композицій та комплексної nвзаємодії між діючою речовиною, ліпідним компонентом та фізіологічним nсередовищем. У дослідах nна культурах клітин та тваринах доведено, що хітозану глютамат у концентрації 13 % і динатрію едетат 0,01 % у поєднанні з хітозану глютаматом n1 % є nефективними допоміжними речовинами, які збільшують in vitro проникність nмоношару клітин Сасо-2 nта оральну абсорбцію ацикловіру в щурів. Хітозан сприяє покращенню розчинення та абсорбції nчерез слизову оболонку за рахунок впливу на з’єднання між клітинами в слизовій nоболонці кишечника.

Залежно nвід характеру взаємодії з діючими речовинами допоміжні речовини можуть також nпослаблювати абсорбцію і таким чином зменшувати системні побічні ефекти.

При nфармацевтичній розробці необхідно звертати увагу на мікробіологічну чистоту допоміжних nречовин, яка впливає на мікробіологічні критерії якості готових ЛЗ. На відміну nвід діючих, одні і ті ж допоміжні речовини виробляються не лише для фармацевтичної nпромисловості, а й для харчової, косметичної, хімічної та інших галузей, у nстандартах якості яких вимоги до мікробіологічної чистоти є не такі високі. nОтож, під час фармацевтичної розробки слід приділяти увагу й вибору виробників nдопоміжних речовин.

Ступінь nхімічної чистоти допоміжних речовин також має велике значення під час nфармацевтичної розробки і виробництва ЛЗ, оскільки допоміжні речовини можуть nбути потенційними токсикантами. Прикладом токсичних реакцій є ниркова nнедостатність і смерть nдітей на Гаїті в 1996 р. через застосування сиропу парацетамолу, у якому nгліцерин вмістив домішку діетиленгліколю.

При nфармацевтичній розробці технолог повинен володіти інформацією про безпеку nдопоміжних речовин, оскільки деякі з них можуть спричиняти несприятливі ефекти, nнавіть серйозні, загальні або специфічні для окремих пацієнтів, дозозалежні чи nнедозозалежні.

Під nчас фармацевтичної розробки в проекті інструкції для медичного застосування nповинна наводитися інформація з безпеки, обмежень щодо застосування допоміжних речовин. До nтакої інформації належать: вікові обмеження стосовно використання допоміжних nречовин, побічні реакції, вплив на здатність керувати транспортом, захворювання при яких використання nїх є протипоказаним. nНаприклад, ЛЗ, що містять соєвий лецитин, протипоказані пацієнтам, які мають nалергію до арахісу або сої. Пацієнтам із непереносимістю фруктози, синдромом nнедостатності всмоктування глюкози та галактози, дефіцитом сахарозо-ізомальтази nпротипоказані ЛЗ, до складу яких входять цукор та сорбіт. Такі допоміжні nречовини, як пропілпарагідроксибензоат та етилпарагідроксибензоат, можуть nспричинити кропив’янку.

Слід nзазначити, що на сьогодні в Україні спостерігається відсутність у відповідних nнормативних документах застережень щодо максимальної концентрації допоміжних nречовин, обмежень їх застосування при певних захворюваннях, а також у nзалежності від віку пацієнта.

На nоснові даних доступних інформаційних потоків та власних досліджень нами запропонована схема nпідбору допоміжних речовин для фармацевтичної розробки рідких ЛЗ для орального застосування:

§  вивчити фізико-хімічні, смакові та nфармакокінетичні властивості діючих речовин пропонованої рецептури, а також nочікувані функціональні nхарактеристики досліджуваного ЛЗ з урахуванням виду ЛФ (рН, в’язкість, однорідність, nсмак, запах, колір тощо);

§  вивчити наявність протимікробної дії досліджуваного ЛЗ;

§  вивчити тенденцію діючих речовин до розкладу nшляхом окиснення, гідролізу і визначити можливий ступінь розкладу;

§  підібрати групи допоміжних речовин для nстабілізації досліджуваного ЛЗ на основі фізико-хімічних властивостей діючих nречовин і функціональних характеристик досліджуваного ЛЗ;

§  встановити, які допоміжні речовини з nвибраних груп дозволені для застосування у виробництві ЛЗ в Україні, наявні nобмеження стосовно їх максимальної кількості;

§  вивчити токсикологічні, nфізико-хімічні, органолептичні nта технологічні властивості обраних допоміжних речовин;

§  детально обґрунтувати введення в nрецептуру антиоксидантів і консервантів, показати, що їх використання неможливо nуникнути;

§  встановити можливість використання конкретних nдопоміжних речовин з урахуванням їх безпеки, способу введення запропонованого nЛЗ, об’єму дози, віку пацієнтів, для лікування яких розробляється досліджуваний nЛЗ, супутніх захворювань;

§  встановити критерії якості nдопоміжних речовин, у тому числі мікробіологічну чистоту та обрати виробників nдопоміжної речовини і встановити наявність технологічної, аналітичної та nтоксикологічної документації даної допоміжної речовини;

§  проаналізувати вартість допоміжних речовин різних виробників n(постачальників);

§  при виборі допоміжних речовин nконкретного виробника вивчити фізико-хімічні властивості та токсичність nсторонніх домішок, які можуть бути наявні в допоміжних речовинах як побічні nпродути синтезу;

§  вивчити сумісність допоміжних nречовин з nдіючими та іншими допоміжними речовинами рецептури, тарозакупорювальними nзасобами, технологічним процесом;

§  при виборі конкретних речовин nпідібрати експериментально їх ефективну мінімальну концентрацію для nзабезпечення фізико-хімічної та мікробіологічної стабільності досліджуваного nЛЗ.

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

Приєднуйся до нас!
Підписатись на новини:
Наші соц мережі