Заняття № 23

Заняття № 23

Тема: Санаторно-курортне лікування. Показання, протипоказання. Клінічна фармакологія основних груп медикаментозних препаратів, що використовуються для лікування пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями.

(7 год.)

 

Фармакотерапія для покращення прогнозу хворих на стабільну стенокардію

Метою фармакотерапії стабільної стенокардії є покращення прогнозу та якості життя пацієнтів за рахунок усунення симптомів захворювання. Пріоритет надається лікарським засобам з доведеним позитивним впливом на прогноз. Для більшості хворих на стабільну стенокардію в Україні фармакотерапія залишається альтернативою інвазивним втручанням, спрямованим на реваскуляризацію міокарду. Причому, за підрахунками MASS II Study, фармакотерапія супроводжується меншою кількістю ускладнень, принаймні протягом 1-го року спостережень, порівняно з хірургічними методами лікування. Інвазивні втручання залишаються методом вибору для хворих, які мають дуже високий ризик серцево судинних ускладнень чи у випадках, коли адекватна медикаментозна терапія не усуває симптоми захворювання.

 

АНТИТРОМБОТИЧНІ ПРЕПАРАТИ

 

Призначення антитромбоцитарної терапії попереджає розвиток тромботичних ускладнень і є обов’язковим для всіх хворих на стабільну стенокардію за відсутності протипоказань.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК) – АСПІРИН, залишається препаратом вибору для більшості хворих на ІХС. Позитивний терапевтичний ефект аспірину і відносно низький ризик викликаних ним побічних реакцій на сьогодні добре задокументовані. В рандомізованих дослідженнях було доведено беззаперечну перевагу аспірину перед плацебо у хворих на стабільну стенокардію. Наприклад, результати Шведського дослідження SAPAT свідчать про зниження під впливом аспірину (добова доза – 75 мг) частоти інфаркту міокарда і раптової смерті на 34 %; р=0,003. Класичний та аналіз Antithrombotic Trialists’ Collaboration (АТС), до якого увійшли результати терапії 2920 хворих на стабільну стенокардію, засвідчив про 33 % зниження вірогідності серйозних судинних ускладнень (інфаркт, інсульт, кардіальна смерть) під впливом АСК у порівнянні з плацебо і групою нелікованих хворих (9,9 % проти 14,1 %, відповідно; р<0,001). Особливе значення має антитромботич на терапія для пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарду. Так, за даними АТС, 11 багато центрових плацебо контрольованих до сліджень за участю майже 19 тисяч хворих з інфарктом міокарду в анамнезі, прийом аспірину зменшував смертність на 31 %, частоту повторного не фатального інфаркту – на 31 %, частоту не фатального інсульту – на 42 %.

Механізм дії аспірину полягає в незворотній блокаді тромбоцитарної циклооксигенази 1 (ЦОГ 1), що супроводжується зменшенням продукції тромбоксану А2. АСК інактивує циклооксигеназу на тривалий період – протягом усього періоду життя тромбоцита (7– 10 днів).

Оптимальними антитромботичними доза ми аспірину вважають 75– 150 мг на день. Перевищення та заниження зазначених доз може впливати на ефективність аспірину, як це було показано в дослідженні CURE у пацієнтів з гострим коронарним синдромом. Невеликі дози препарату, 100 мг і нижче, виявились більш ефективними з точки зору зниження ризику серцево судинних ускладнень, ніж 200 мг і вище. З іншого боку, в дослідженні USPHS в невеликій підгрупі хворих на стенокардію суттєве зниження частоти нефатального інфаркту міокарда спостерігалось при призначенні 325 мг аспірину на добу. Проте контрольованих порівняльних досліджень різних доз аспірину на теперішній час недостатньо.

Серед побічних реакцій, пов’язаних з прийомом аспірину, найбільше практичне значення мають шлунково кишкові розлади (ульцерогенна дія та геморагічні ускладнення). Слід зазначити, що ризик шлунково кишкових кровотеч зростає при призначенні будь яких антитромботичних засобів, причому точних відомостей про частоту цього побічного ефекту при застосуванні, наприклад, клопідогрелю на сьогодні немає. Можливим механізмом кровотечі при застосуванні антитромботичних засобів вважають порушення нормального процесу відновлення слизової оболонки ШКТ. Не виключено, що аспірин викликає дозозалежне ушкодження слизової оболонки шлунка, чого можна значною мірою уникнути при використанні низьких доз препарату. Противагою ефектам аспірину можуть слугувати засоби, які блокують шлункову секрецію соляної кислоти. Найбільше доказів щодо подібного позитивного впливу мають препарати з фармакологічної групи інгібіторів протонної помпи, зокрема вивчались ланзопразол та есомепразол. Ерадикація Helicobacter pylory інфекції також зменшує ризик шлунково кишкових кровотеч, в тому числі на фоні призначення аспірину.

Важливим є питання про можливість підвищення ризику внутрішньочерепних геморагій при призначенні антитромботичних засобів. Проте абсолютний ризик подібних ускладнень для аспірину в дозі >75 мг на день становить менше, ніж 1 на 1000 пацієнтороків лікування, тобто є достатньо низьким. Немає також доказів дозозалежного зростання ризику внутрішньочерепних крововиливів при призначенні звичайних терапевтичних доз аспірину. Разом з тим, у пацієнтів з церебральним атеросклерозом системний ефект призначення АСК щодо профілактики ішемічного інсульту є вкрай позитивним, що обумовлює доцільність призначення препарату таким хворим.

Резистентність до аспірину. Феномен «резистентності до аспірину» констатують при появі серцево судинних ускладнень, незважаючи на прийом препарату, а також за допомогою лабораторних методів, які підтверджують зниження чи відсутність фармакологічної дії аспірину. Проте на сьогодні немає узгодженого стандарту як для визначення «резистентності до аспірину», так і для її подолання. Подібна проблема стосується також клопідогрелю.

Селективні ЦОГ 2 інгібітори і нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЛЗ). Обговорення зазначеної групи лікарських засобів у контексті лікування стабільної стенокардії зумовлене їх можливим негативним впливом на ризик серцево судинних ускладнень і взаємодією з аспірином. Передумовою негативної дії на серцево су динну систему є зменшення під впливом селективних інгібіторів ЦОГ 2 синтезу простацикліну, речовини, яка забезпечує вазодилататорний і антитромботичний ефекти. Зниження активності простацикліну створює умови для підвищення артеріального тиску, прогресування атеросклерозу та тромбоутворення. Суттєве зростання ризи ку серйозних коронарних ускладнень, таких як фатальний і нефатальний інфаркт міокарда, було виявлене під час проведення ряду клінічних досліджень з використанням препарату рофекоксиб (Vioxx). Результати цих досліджень стали причиною відмови від використання в клініці зазначеного препарату. Зростання чисельності серцево судинних ускладнень на фоні призначення рофекоксибу малодозозалежний характер.

 Наприклад, цей показник становив, відповідно, 2,3 % і 3,4 % для добових доз рофекоксибу 400 і 800 мг. В плацебо контрольованому дослідженні з використанням парекоксибу/валдекоксибу для лікування післяопераційного больового синдрому після аортокоронарного шунтування зростання кількості серцево судинних ускладнень було зареєстроване вже після 10 денної терапії інгібіторами ЦОГ 2.

За результатами клінічних досліджень з використанням ряду селективних інгібіторів ЦОГ 2 було зроблено висновок, що зазначені лікарські засоби здатні підвищувати ризик коронарних ускладнень в загальній популяції хворих. Крім того, призначення інгібіторів ЦОГ 2 асоціювалось з ризиком розвитку інсульту, серцевої недостатності та гіпертензії. Таким чином, призначення інгібіторів ЦОГ 2 (без забезпечення ефективної блокади тромбоцитарної ЦОГ 1) хворим зі стабільною стенокардією є протипоказаним.

Неселективні інгібітори ЦОГ (НПЛЗ) здатні зворотно блокувати продукцію тромбоксану і агрегацію тромбоцитів, як було показано, наприклад, для напроксену. Проте ефективність НПЛЗ щодо синтезу тромбоксану значно поступається аспірину. Крім того, процес блокування ЦОГ 1/тромбоксану під впливом НПЛЗ має тимчасовий характер. Разом з тим, є свідчення, що неселективні НПЛЗ також можуть підвищувати ризик серцево судинних ускладнень. Тому за не обхідності хворим з ІХС рекомендовано призначення найнижчих ефективних доз НПЛЗ, максимально можливими короткими курсами. Препаратом вибору для початку терапії залишається парацетамол. Призначення НПЛЗ хворим на стабільну стенокардію необхідно поєднувати з низькими дозами аспірину (75 мг) для забезпечення адекватного антитромботичного ефекту. Ібупрофен і, можливо, напроксен, здатні зменшувати антиагрегантний ефект аспірину за рахунок конкурентної блокади процесу ацетилування ЦОГ 1. Комбінації вказаних НПЛЗ з аспірином не рекомендовані. Диклофенак є відносно селективним блокатором ЦОГ 2. Він практично не впливає на функцію тромбоцитів і не взаємодіє з аспірином, тому за необхідності така комбінація може бути використана у пацієнтів з ІХС.

КЛОПІДОГРЕЛЬ і тиклопідин відносяться до групи тієнопіридинів, за механізмом дії вони є неконкурентними антагоністами АДФ рецепторів тромбоцитів. Їх результуючий фармакодинамічний ефект подібний до ефекту аспірину. Незважаючи на достатньо тривалу присутність тиклопідину в клінічній практиці, його роль у лікуванні ІХС, як хронічних форм, так і інфаркту міокарда, невизначена. Порівняно з клопідогрелем, тиклопідин характеризується дещо гіршою переносимістю та більшою кількістю побічних реакцій, зокрема щодо впливу на кровотворну функцію кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія). Терапевтичний ефект препарату розвивається повільно.

Основним клінічним дослідженням з вивчення дії клопідогрелю у пацієнтів з хронічною ІХС було дослідження CAPRIE. В ньому взяли участь хворі з перенесеним інфарктом міокарда, інсультом, атеросклерозом периферичних артерій. За результатами дослідження в групі пацієнтів високого ризику клопідогрель, 75 мг/дн, виявився де що ефективнішим в попередженні серцево судинних ускладнень, ніж аспірин, 325 мг/дн (р=0,043). Проте аналіз результатів дослідження CAPRIE в різних підгрупах хворих виявив, що вірогідні переваги клопідогрелю над аспірином стосовно попередження серцево судинних ускладнень були виявлені тільки у пацієнтів з атеросклерозом периферичних артерій. Дуже незначними були переваги клопідогрелю і щодо розвитку шлунково кишкових кровотеч, незважаючи на достатньо високу дозу аспірину.

Слід також відзначити де що завищену за даними літератури оцінку переваг клопідогрелю, враховуючи, що доза аспірину, яку призначали в дослідженні (325 мг/дн) була не найоптимальнішою. В CAPRIE не включали хворих з непереносимістю до аспірину; немає даних щодо порівняння частоти шлунково кишкових кровотеч при призначенні клопідогрелю і плацебо. Якщо до цього додати ще й значну вартість клопідогрелю, то призна чення цього препарату доцільне за умови непереносимості аспірину та у пацієнтів з високим ризиком артеріального тромбозу. Питання щодо ризику шлунково кишкових кровотеч на фоні антитромбоцитарної терапії повинно окремо розглядатись для кожного конкретного клінічного випадку. Після коронарного стентування, за наявності гострого коронарного синдрому, при інфаркті міокарду з елевацією сегменту ST, клопідогрель рекомендовано поєднувати з аспірином, проте протягом обмеженого проміжку часу, до 12 місяців. Ефективність зазначеної комбінації недоведена при стабільній стено- кардії. Клопідогрель підвищує ризик серйозних кровотеч після аорто коронарного шунтування.

Невирішеним залишається питання стосовно потенційної взаємодії клопідогрелю з іншими лікарськими засобами, які мають вплив чи спільний шлях метаболізму через систему печінкових трансаміназ СYР3А4. Наприклад, Lau і співавтори показали, що аторвастатин в дозозалежному режимі блокує вплив клопідогрелю на АДФ індуковану активацію тромбоцитів. Подібна взаємодія не спостерігалась для правастатину, який метаболізується іншим шляхом. В цій же роботі було показано можливість взаємодії між клопідогрелем і антибіотиками, які блокують (еритроміцин, тролеан доміцин) чи індукують (рифампіцин) СУР3А4. Інші дослідники не виявили взаємодії між клопідогрелем і аторвастатином, проте останній призначали в невисокій дозі (10 мг/дн). Певні протиріччя були знайдені при визначенні ймовірності взаємодії клопідогрелю (на вантажувальної дози – 300 мг) і ліпофільних статинів (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) у пацієнтів після транслюмінальних втручань. Разом з тим, призначення аторвастатину і симвастатину при збільшенні навантажувальної дози клопідогрелю до 600 мг не впливало на його ефективність. Слід зазначити, що спеціальних проспективних рандомізованих досліджень, присвячених питанню можливого впливу на кінцеві результати комбінованої терапії з використанням клопідогрелю і ліпофільних статинів на теперішній час немає.

Проте за наявними даними тривале призначення таких комбінацій в різних інших клінічних дослідженнях не мало негативного впливу на їхні кінцеві результати, включаючи прогностичні показники смертності і виживання. Більш того, за даними GRACE реєстру приєднання статинів до терапії клопідогрелем супроводжувалось додатковим, вищим за очікуваний, позитивним впливом на прогноз пацієнтів. Підсумовуючи слід зазначити, що на сьогодні дані щодо можливої взаємодії клопідогрелю і статинів містять багато протиріч і справжня значимість такої взаємодії залишається предметом дискусії.

 

ДИПІРИДАМОЛ ТА АНТИКОАГУЛЯНТИ.

Дипіридамол на теперішній час не розглядають в якості антитромботичного засобу для лікування стабільної стенокардії. Вважають, що він характеризується відносно низькою антитромбоцитарною активністю і ризиком роз витку синдрому «обкрадання» з можливим погіршенням клінічної симптоматики стенокардії. Антикоагулянти (варфарин, інгібітори тромбіну) не показані при стабільній стенокардії за відсутності особливих обставин, таких, наприклад, як миготлива аритмія.

 

ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ

Призначення гіполіпідемічних засобів є одним з найважливіших аспектів лікування хворих з ІХС. Медикаментозні препарати призначають додатково до дієти та заходів щодо модифікації стилю життя, коли останні не призводять до «цільового» зниження ліпідів крові.

 Ефективність гіполіпідемічних засобів пов’язана з покращенням функції ендотелію, усуненням запалення, стабілізацією атеросклеро тичної бляшки, попередженням прогресування/регресом атероскле ротичного процесу. Лікування дисліпідемій передбачає застосування 4 основних груп лікарських засобів: статинів (ловастатин, симваста тин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин), фібратів (гемфіброзил, фенофібрат), нікотинової кислоти (ніацин), секвестрантів жовчних кислот (холестирамін, холестипол), а також препаратів омега 3 поліненасичених жирних кислот (риб’ячий жир).

 

Інгібітори 3 гідроксі 3 метилглютарил коензим А (HMG CoA) редуктази (статини). В Україні зареєстровано такі препарати статини: ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин, флюваста тин. Статини знижують ризик атеросклеротичних серцево судинних ускладнень в середньому на 30 %. Позитивні, щодо прогнозу, можливості терапії були продемонстровані клінічними дослідженнями з первинної (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT LLA) і вторинної (4S, LIPID, CARE, HPS) профілактики атеросклерозу та його ускладнень у хворих з різним ступенем серцево судинного ризику, з різними показниками холестерину, різної статі і віку, з цукровим діабетом (ЦД) та іншими еквівалентами ІХС. Скандинавське дослідження 4S було першим масштабним дослідженням, яке радикально змінило став лення клініцистів до терапії дисліпідемій. В ньому взяли участь 4444 хворих з ІХС та гіперхолестеринемією. Пацієнти були ран домізовані в 2 групи: плацебо та симвастатина. Початкова доза препарату становила 20 мг на добу, під контролем показників ліпідного обміну у частини хворих її збільшували до 40 мг. Спостереження за хворими продовжувалось в середньому до 5,4 років. Основним результатом дослідження стало зниження під впливом терапії симвастатином показника загальної смертності на 30 %, і показника серцево судинної смертності на 42 %. Через 10 років після завершення Скандинавського дослідження його автори представили додаткові матеріали за результатами тривалого спостереження за хворими, які взяли у ньому участь. Додатковий період після завершення основного дослідження склав в середньому 2 роки. Виявилось, що 82,2 % хворих, які почали прийом симвастатину під час 4S, в подальшому його продовжили. Понад 70 % пацієнтів з групи плацебо після завершення основного дослідження почали приймати симвастатин. Разом з тим показник смертності в основній групі за період після за вершення дослідження виявився достовірно нижчим, ніж в контрольній: 3,6 % проти 4,9 %, відповідно. Беззаперчним досягненням у вивченні терапевтичних властивостей статинів стало дослідження НРS (Heart Protection Study). Його результати, окрім розширення доказової бази для використання статинів взагалі і симвастатину зокрема, та масштабності самого дослідження (в ньому взяли участь 20 536 осіб), дали підстави для перегляду сучасних стандартів лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень атеросклерозу.

Суттєвою особливістю НРS було те, що дослідження виконувалось під керівництвом Ради медичних наукових досліджень Великої Британії (MCR) і Британського кардіологічного фонду (BHF) і мало незалежні джерела фінансування. До дослідження залучали хворих у віці 40 80 років з високим ризиком ускладнень ІХС, зокрема осіб, які перенесли інфаркт міокарда, пацієнтів з іншими проявами ІХС чи ознаками атеросклеротичного ураження некоронарних артерій, з ЦД 2 типу і артеріальною гіпертензією. Основним показанням для значення симвастатину в НРS був високий ризик серцево судинних ускладнень, а не гіперхолестеринемія, як у більшості попередніх досліджень. Таким чином, серед учасників НРS виявилось достатньо пацієнтів з відносно низьким рівнем ХС – до 33 % хворих з ІХС. Сим вастатин призначали в дозі 40 мг на добу. Пацієнти контрольної групи отримували плацебо. Тривалість терапії склала в середньому 5,5 років. Дослідження продемонструвало достовірну ефективність симвастатину щодо попередження основних судинних ускладнень (інфаркт міокарда, інсульт, потреба в проведенні операцій реваскуляризації). Інтегральний показник частоти розвитку серцево судин них ускладнень під впливом терапії знизився на 24 %. Причому позитивні результати спостерігались в різних підгрупах хворих, незалежно від статі, віку а також, що є надзвичайно важливим – від початкових показників ХС і ХС ЛПНЩ. Знайшла підтвердження гіпотеза щодо позитивного прогностичного впливу симвастатину у хворих з еквівалентами ІХС, включаючи цукровий діабет і захворювання не коронарних судин.

Показовими були результати лікування хворих на діабет, які на момент залучення до дослідження не мали ознак ІХС. В цій підгрупі ризик розвитку перших проявів серцево судинних ускладнень під впливом терапії зменшувався на третину.

На фоні прийому симвастатину знизився ризик розвитку ішемічного інсульту, на 27 %. Статистично вірогідна динаміка під впливом лікування спостерігалася для показників ліпідного обміну: загальний ХС знизився в середньому на 1,2 ммоль/л, ЛПНЩ – на 1,0 ммоль/л. Разом з тим виявилося, що сумарний показник зменшення ризику серцево судинних ускладнень не залежав ні від початкових показників ХС і ЛПНЩ, ні від чутливості цих показників до терапії статином. Різни ця в частоті розвитку ускладнень стала статистично значимою вже протягом 2 го року і збільшувалась впродовж усього періоду дослідження.

Дослідження CARE і LIPID були присвячені вивченню ефективності статинів (препарат правастатнин) у хворих, які перенесли інфаркт міокарду чи мали в анамнезі нестабільну стенокардію. В першому з них (CARE) взяли участь 4159 хворих з постінфарктним кардіосклерозом віком до 75 років. Всі пацієнти мали помірне підвищення рівня загального холестерину, до 6,2 ммоль/л. В групі активного лікування пацієнтам призначали правастатин 40 мг на добу, в контрольній групі – плацебо, термін спостереження 5 років.

Основна кінцева точка дослідження, смерть від ІХС чи нефатальний інфаркт міокарда, спостерігалася у 13,2 % хворих в групі плацебо і у 10,2 % в групі правастатину. Тобто ризик основних серцево судин них ускладнень в групі активного лікування зменшувався на 24 % (р<0,003), причому в основному за рахунок кількості повторних інфарктів (25 %, р<0,006). Пацієнти основної групи рідше потребували оперативного лікування, зокрема АКШ (різниця 26 %, р<0,005) і балонної ангіопластики коронарних артерій (різниця 23 %, р<0,03). Метою LIPID було вивчення прогностичного впливу правастатину (добова доза 40 мг) щодо хворих, які перенесли нестабільну стенокардію чи інфаркт міокарду і мали помірне підвищення холестерину (в середньому 5,6 ммоль/л). В дослідження було залучено 9014 пацієнтів, запланований термін спостереження – 5 років. Проте дослідження було достроково припинено з етичних міркувань, оскільки в групі пацієнтів, які приймали статин, вже протягом перших 2 х років спостерігалося зниження ризику загальної і коронарної смертності на 23 % і 24 %, відповідно. Кількість інфарктів, фатальних і нефатальних, вірогідно скоротилась на 29 %. Важливим результатом клінічного вивчення статинів, включаючи ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин є вплив на прогресування атеросклерозу. За даними мета аналізу досліджень різних статинів, попередження прогресування атеросклерозу потре бує суттєвого зниження ХС ЛПНЩ, не менше ніж на 45 % від почат кового рівня. Для прикладу, «агресивна» гіполіпідемічна терапія з ви користанням аторвастатину в максимальній добовій дозі (80 мг) виявилась більш ефективною для попередження атеросклеротичних змін коронарних судин у порівнянні з «м’яким» зниженням рівнів ліпідів за допомогою правастатину (40 мг/добу). Збільшення об’єму атеросклеротичних бляшок було призупинено у хворих, які приймали аторвастатин ( 0,4 %), на відміну від групи правастатину, в якій спостерігався їхній приріст (+2,7 %, р=0,02). Позитивний вплив на перебіг захворювання і переваги високих доз аторвастатину у порівнянні зі стандартними – правастатину спостерігались і у пацієнтів з гострим коронарним синдромом в дослідженні PROVE IT. Прогностичний вплив аторвастатину у хворих зі стабільною сте нокардією і гіперхолестеринемією вивчали в дослідженні AVERT.

Загальна кількість учасників дослідження – 341 особа. Всі вони за дани ми коронарографії мали атеросклеротичне ураження як мінімум однієї коронарної артерії (стеноз >50 %), при цьому клінічні прояви захворювання (напади стенокардії) були помірними чи навіть відсутніми. Половині хворих призначали аторвастатин в дозі 80 мг на добу протягом 18 місяців. В паралельній групі пацієнтам була проведена ангіопластика з подальшим призначенням звичайного лікування. Результати AVERT виявили переваги активної гіполіпідемічної терапії у зазначеної категорії хворих і чітку тенденцію до зниження кількості серцево судинних ускладнень в групі аторвастатину. Сумарна кількість таких ускладнень, як кардиальна смерть, нефаталь ний інфаркт міокарда, церебро васкулярні ускладнення, потреба в повторній реваскуляризації, були зареєстровані у 13 % пацієнтів, які приймали аторвастатин, і у 21 % – в групі звичайної терапії. Розувастатин у максимальній добовій дозі 40 мг вірогідно спричиняв регресію коронарного атеросклерозу в дослідженні ASTEROID. За допомогою внутрішньосудинного ультразвукового обстеження у 349 хворих учасників зазначеного дослідження визначали динаміку об’єму атероми до та після 24 місячного лікування. Зменшення процентного об’єму атеросклеротичної бляшки під впливом терапії склало 3,15 %, р<0,001, а різниця об’ємів у максимально стенозованих сегментах артерій – 9,1 %. Інтегральний показник зменшення об’єму атеросклеротичної бляшки під впливом лікування становив 6,8 %. Розувастатин, препарат з найпотужнішим серед статинів впливом на показники ХС ЛПНЩ, сьогодні розглядають, як один з перспектив них засобів гіполіпідемічної терапії. Окрім того, розувастатин, ймовірно, найбільшою мірою серед сучасних статинів впливає на підвищення ХС ЛПВЩ, до 14,7 %. Триває масштабна програма GALAXY, яка включає 22 багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідження з вивчення ефективності та безпечності розувастатину, його можливості впливу на ризик серцево судинних ускладнень і прогноз.

Остаточне рішення про місце розувастатину серед гіполіпідемічних засобів буде прийнято після завершення за значеної програми. Зменшення ризику основних серцево судинних ускладнень спостерігалось і в плацебо контрольованому Англо Скандинавському дослідженні (ASCOT LLA), в якому вивчались результати первинної профілактики ІХС у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і помірним підвищенням холестерину (до 6,5 ммоль/л). До дослідження було залучено >10 тис. хворих. Окрім артеріальної гіпертензії вони мали додаткові фактори серцево судинного ризику, причому не менше 3 х. До таких факторів були віднесені: гіпертрофія лівого шлуночка, зміни ЕКГ, цукровий діабет 2 типу, інсульт чи транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі, мікроальбумінурія, протеїнурія, тю тюнопаління. Пацієнти отримували адекватну антигіпертензивну терапію і додатково – аторвастатин в дозі 10 мг на добу чи плацебо. За результатами дослідження відносний ризик усіх коронарних усклад нень зменшився на фоні призначення аторвастатину на 36 %. Загальний показник серцево судинних ускладнень і потреба проведення хірургічних втручань з реваскуляризації міокарда склали 7,5 % в групі атрорвастатину і 9,5 % – в групі плацебо. З етичних міркувань Наглядовий Комітет ASCOT LLA прийняв рішення про дострокове припинення дослідження вже через 1 рік після його початку, вважаючи неприпустимим відмову від активного лікування хворих, враховуючи його беззаперечні переваги. Треба зазначити, що жодне з проведених досліджень статинів не було присвячене лікуванню хворих, які б мали тільки стабільну стенокардію. Проте такі пацієнти становили значну частку серед учасників усіх досліджень статинів.

В дослідженні HPS, в якому взяли участь більше 20 тисяч хворих, стабільну стенокардію було зареєстровано у 41% учасників з пост інфарктним кардіосклерозом і ще у 24 % – з іншими формами ІХС. Основний механізм дії статинів пов’язаний з оборотною блокадою ферменту 3 гідроксі 3 метилглютарил коензим А (ГМГ КоА) редуктази, який забезпечує синтез холестерину. Зниження внутрішньо клітинної концентрації холестерину стимулює функцію клітинних рецепторів і підвищує плазмовий кліренс ХС ЛПНЩ. Терапія стати нами супроводжується суттєвим зниженням ХС ЛПНЩ, в середньо му на 25 40 %; помірним підвищенням рівнів ХС ЛПВЩ, на 5 15 %; і зниженням ТГ на 15 50 %.

Існують розрахунки, за якими ризик розвитку ускладнень (смерть та кількість випадків нефатального інфаркту міокарда) зменшується на 7 % за умови зниження загального рівня ХС на кожні 0,6 ммоль/л протягом перших 2 х років терапії статинами, і ще на 22 % – протягом наступних 3- 5 років.

Водночас, результати великих клінічних досліджень (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) свідчать про розбіжності між гіполіпідемічною складовою дії статинів і характером їхнього впливу на прогноз. Наприклад, в дослідженні 4S зменшення кількості серцево судинних ускладнень спостерігалось раніше, ніж цього можна було б чекати, враховуючи тільки гіполіпідемічну дію симвастатину. В дослідженні MAAS (381 пацієнт/симвастатин 20 мг/добу) відзначалось не тільки вірогідне зниження рівнів ХС і ХС ЛПНЩ, але й суттєвий вплив препарату на процес прогресування атеросклерозу за даними ангіографії. Так, якщо у пацієнтів з групи плацебо до кінця 4 річного періоду спостереження мало місце збільшення оклюзії коронарних артерій, то за умови терапії симвастатином спостерігалась стабілізація атеросклеротичного процесу. В дослідженні HPS зменшення ризику серцево судинних ускладнень під впливом довготривалого лікування симвастатином спостеріга лось у всіх пацієнтів незалежно від початкового рівня холестерину, включаючи хворих з практично нормальними показниками ліпідограми. За даними більшості клінічних досліджень статини попереджають розвиток ішемічних інсультів, що ймовірно не має безпосереднього зв’язку з рівнем холестерину. Певним доказом існування неліпідних механізмів дії статинів є їхня ефективність у хворих з гострим коронарним синдромом, коли позитивна дія статинів, зокрема аторвастатину, спостерігалась вже за кілька тижнів лікування, що не достатньо для максимальної реалізації гіполіпідемічного ефекту (PROVE IT). Навіть короткий курс призначення аторвастатину (7 днів по 40 мг на добу) перед проведенням транслюмінальної ангіопластики забезпечував хворим на стабільну стенокардію менші ушкодження міокарду під час хірургічної процедури у порівнянні з плацебо. Ступінь ушкодження оцінювали за біохімічними показниками. Вважають, що за таких умов в основі кардіопротекції лежать неліпідні механізми.

Додаткові неліпідні механізми дії статинів отримали назву плеотропних. Вони пов’язані з нормалізацією функції ендотелію, гальмуванням проліферації гладеньком’язових клітин судин, впливом на апоптоз, протизапальною, антитромботичною і антиоксидантною активністю препаратів, стабілізацією атероматозних бляшок. Існування плеотропних ефектів пояснюють загальним механізмом блокади 3 гідрокси 3 метилглютарил коензим А редуктази. Біохімічним субстратом для них є відмінні від холестерину продукти метаболізму мевалоната. Ці речовини дістали назву ізопреноїдів. Вважають, що вони залучаються до регуляторних процесів проліферації, диференціації, міграції, функціонування (експресія ендотеліальної NO синтази) та апоптозу клітин крові і судинної стінки. Існують дані що до протидії статинів ефектам ангіотензина II. Під впливом статинів спостерігали зменшення концентрацій фібриногена та інгібітора активатора плазміногена 1, зниження в’язкості крови, хоча антиагре гантні властивості статинів частково пов’язані зі зменшенням вмісту холестерину в фосфоліпідах мембран тромбоцитів. В експериментах спостерігали медіаторну активність статинів в процесах васкулогене  за, в першу чергу коронарного. Серед додаткових ефектів статинів  варто зазначити також підвищення чутливості тканин до інсуліну, що  має важливе значення для пацієнтів з ЦД.  Клінічні дослідження останніх років підтвердили, що разом з динамікою ліпідних показників терапія статинами супроводжується  зниженням концентрації С реактивного протеїну (СРП) і прозапаль  них цитокінів, що достовірно корелює з прогнозом хворих. Ці факти  дають підстави вважати, що зниження загального холестерину, ХС  ЛПНЩ і СРП є взаємодоповнюючими маркерами ефективності  лікування, та підтверджуть гіпотезу про клінічне значення неліпідних  механізмів дії статинів. Тобто визначення тільки показників ліпідо  грами не повністю відображає спектр дії статинів. Тому їх призначення повинно базуватись на загальній оцінці серцево судинного ризи  ку, навіть за умови нормальних показників холестерину.  Таким чином, вважається загальновизнаним, що необхідність при  значення статинів визначається, більшою мірою, величиною серцево судинного ризику, ніж рівнем холестерину (якщо йдеться про  нормальні чи помірно підвищені показники). 

Лікування статинами необхідно проводити постійно. Оскільки модифікація прогностичних показників смертності та виживання можлива тільки за умови тривалої терапії. Відмова від прийому гіполіпідемічних засобів призводить до повернення початкових показників ліпідограми вже протягом одного місяця. Крім того, сучасна  концепція гіполіпідемічної терапії передбачає динамічність та багатогранність фармакологічної дії статинів, що розгортається  своєрідним «каскадом» ефектів тільки за умови їх тривалого призначення.

Початкова фаза дії статинів реалізується протягом перших  тижнів/місяців і проявляється стабілізацією атероматозних бляшок,  зарахунок відновлення функції ендотелію, зменшення судинного запалення (зниження С реактивного протеїну). Результати зазначеного етапу супроводжуються стабілізацією клінічного стану пацієнтів,  зменшенням проявів ішемії.

Важливою характеристикою початку дії  статинів є позитивний прогностичний вплив, який реалізується  після першого року лікування, зокрема, щодо показника виживання.  Наступний етап статинового каскаду стосується можливості впливу  на прогресування атеросклерозу після 2 4 річного періоду постійної  терапії. Прикладом антиатеросклеротичної дії статинів можуть бути  результати досліджень, в яких активна терапія супроводжувалась не  тільки відсутністю прогресування оклюзії уражених сегментів коро  нарних артерій (MARS, 1993; CCAIT, 1994; MAAS, 1994; A PLUS,  2004 ), але й регресом існуючих атеросклеротичних бляшок  (REVESAL, 2004; ASTEROID, 2006 ). Третій етап дії статинів досягається після тривалого (>4 років) лікування. Це етап досягнення основної стратегічної мети терапії: зменшення кардіальної та загальної  смертності, попередження серцево судинних ускладнень. Нарешті,  нині існують відомості про сприятливий вплив статинів щодо не  кардіологічної патології.

Так, в ході лікування пацієнтів з цукровим  діабетом 2 типу відзначено вплив симвастатину не тільки на розвиток серцево судинних ускладнень, але й на перебіг основного захворювання. Серед хворих, які приймають статини, зареєстровано зменшення частоти розвитку нових випадків цукрового діабету. Перспективною виглядає інформація про застосування статинів для лікування і профілактики хвороби Альцгеймера і судинної деменції. У літніх  пацієнтів використання статинів призводило до зменшення остеопорозу і частоти переломів кісток. Є спроби використання імуносупресорного ефекту статинів в трансплантології. Описані позитивні результати застосування симвастатину при біліарному цирозі печінки,  а також для розчинення холестеринових каменів в жовчному міхурі. 

На сьогодні визначено «цільові» рівні показників загального холестерину і ХС ЛПНЩ, досягнення яких в процесі лікування достовірно супроводжується зниженням серцево судинних ускладнень  і покращенням прогнозу пацієнтів. Для хворих з ІХС та її еквівалент  тами ці показники становлять <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) – для загального холестерину та <2,5 ммоль/л (96 мг/дл) – для ХС ЛПНЩ.

Згідно  з Європейськими рекомендаціями по профілактиці серцево судин  них захворювань аналогічні значення загального ХС і ХС ЛПНЩ  доцільно утримувати і пацієнтам, які мають високий багатофакторний ризик серцево судинних ускладнень – >5 % протягом 10 років за  SCODE.  Дози статинів, що рекомендовані для лікування хворих на  стабільну стенокардію, вибрані на основі результатів клінічних  досліджень, в яких була доведена ефективність препаратів щодо зниження смертності і нефатальних ускладнень. Для хворих на стабільну  стенокардію такими є добові дози для симвастатину – 20 – 40 мг, для  правастатину – 40 мг, для аторвастатину – 10 20 мг. Слід зазначити,  що в ряді клінічних досліджень відзначали певні переваги високих  доз аторвастатину (80 мг/дн) перед низькими (10 мг/дн) і симваста  тином (~24 мг/дн) щодо зниження ризику серцево судинних ускладнень у хворих на стабільну стенокардію. Так, в дослідженні TNT частота основних ускладнень, до яких відносили коронарну смерть, фатальний і нефатальний ІМ, фатальний і нефатальний інсульти, становила 8,7 % у хворих, що приймали 80 мг аторвастатину і 10,9 % у  пацієнтів, що приймали – 10 мг препарату. Тобто призначення високих дозаторвастатину у порівнянні з низькими призводило до зменшення ризику основних серцево судинних ускладнень на 22 %  (р<0,001). Збільшення дози аторвастатину до максимальної,  80 мг/дн, не супроводжувалось суттєвим зростанням кількості випадків міопатії/ міальгії. Разом з тим, використання високих доз  аторвастатину супроводжувалось 6 кратним збільшенням кількості  випадків гепатотоксичності з підвищенням рівнів печінкових трансаміназ (від 0,2 % до 1,2 %, р < 0,001). Тому, застосування високих дозаторвастатину вважається доцільним у пацієнтів високого ризику, а  також за умови значного підвищення показників холестерину, головним чином при тяжких спадкових формах дисліпідемії.

Терапія статинами в цілому характеризується достатньо високою  безпечністю і доброю переносимістю. Найчастішими побічними ре  акціями на прийом статинів були диспептичні розлади (метеоризм,  дискомфорт і болі в області шлунка, нудота, констипація, діарея). Як  правило, перераховані явища посилювались при підвищенні дози  лікарського засобу. У випадках, коли адекватний контроль ліпідних  показників неможливий через непереносимість високих доз ста  тинів, в якості перспективної терапії розглядають можливість  комбінації статинів з езетімібом. Останній є інноваційним препаратом,  що блокує всмоктування холестерину в кишечнику. Проте вплив такої комбінації на смертність і перебіг захворювання до кінця не визначені.

 Рідкими (0,01 0,03 %), але найбільш серйозними побічними  реакціями, пов’язаними з дією статинів, є міопатії. Їх клінічними  проявами є м’язові болі, слабкість, судоми, підвищення рівнів креатинкінази, рідко лихоманка, дуже рідко – рабдоміоліз, міоглобінемія  і ниркова недостатність. Тяжкі травми і оперативні втручання, виражена артеріальна гіпотензія, тяжкі інфекційні хвороби і метаболічні  розлади, неконтрольовані судоми та існуюча ниркова недостатність  належать до факторів, які підвищують ймовірність розвитку міопатій  при використанні статинів. Ризик міопатій зростає також за умови  призначення статинів разом з деякими іншими лікарськими засобами. Серед них найбільше значення мають фібрати, зокрема гемфіброзил, препарати нікотинової кислоти, антибіотики макроліди (еритроміцин), антивірусні засоби – інгібітори протеаз (нефазодон), імунодепресанти, циклоспорин.

Статини метаболізуються за  допомогою системи печінкових цитохромів Р 450. У зв’язку з цим,  лікарські засоби (аміодарон, верапаміл, лідокаїн, тарфенадин, лората  дин, діазепам, барбітурати, циметидин, ріфампіцин та інші) і навіть деякі харчові продукти (грейпфрутовий сік), які чинять вплив на активність печінкових цитохромів СYР 3А4 і СYР 2С9, можуть значною  мірою модифікувати властивості статинів, зокрема біодоступність і  тривалість дії, що необхідно брати до уваги, призначаючи комбінова  ну, часто багатокомпонентну терапію.

Гепатотоксичность – стан, що  супроводжується підвищенням рівнів печінкових трансаміназ часто,  безсимптомним, іноді з появою відповідної клінічної симптоматики,  реєструвалась в різних клінічних дослідженнях статинів, з частотою до  1 2 %. Порушення функції печінки найчастіше спостерігались протягом перших місяців лікування, при збільшенні дози препарату, за на  явної хронічної патології печінки. Для запобігання можливим реакціям гепатотоксичності статини протипоказані хворим з активними захворюваннями печінки, особам, які зловживають алкоголем, та  при стійкому безсимптомному підвищенні рівнів печінкових трансаміназ. Перед початком та вподовж терапії рекомендовано моніторувати лабораторні показники, зокрема печінкові ферменти та креатинкіназу. Підвищення рівнів печінкових ферментів більше ніж у  3 рази, а креатинкінази – більше ніж у 10 разів, порівняно з верхньою  межею норми, потребує негайного припинення терапії статинами,  відповідних медичних заходів та контролю лабораторних показників  до їх нормалізації. Серед інших побічних реакцій при застосуванні  статинів реєструвались порушення сну, запаморочення, головний  біль, алергічні реакції.

 Омега 3 поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК)

 Омега 3 поліненасичені жирні кислоти, які у великій кількості  містяться в риб’ячому жирі, мають позитивний вплив на показники  ліпідного обміну.

Окрім того, за даними дослідження GISSI  Prevenzione, в якому взяли участь більше 11 тисяч хворих з перенесе  ним протягом попередніх 3 х місяців інфарктом міокарда, тривале  призначення додатково до базової терапії омега 3 ПНЖК призводи  ло до зниження на 21 % загальної смертності, в основному за рахунок випадків раптової коронарної смерті (на 45 %). В дослідженні використовували високоочищені омега 3 ПНЖК в дозі 1 г на добу (препарат Омакор). Позитивний вплив препарату щодо попередження раптової смерті було виявлено вже на ранніх етапах дослідження, протягом перших 3 х місяців, зокрема кількість летальних епізодів у хворих, які приймали ПНЖК була менша, ніж в контрольній групі –  1,1 % проти 1,6 %, відповідно; р=0,037). Автори GISSI вважають, що  позитивний вплив омега 3 ПНЖК пов’язаний з їх можливою антиаритмогенною дією. Ця позиція узгоджується з експериментальними даними. Ймовірною основою антиаритмогенного ефекту омега  3 ПНЖК може бути взаємодія цих речовин з натрієвими, калієвими  і кальцієвими трансмембранними каналами кардіоміоцитів. Підвищення концентрації омега 3 ПНЖК в мембранах гранулоцитів  в ході експериментальних спостережень супроводжувалось нормалізацією/підвищенням варіабельності серцевого ритму. Відомо,  що низька варіабельність серцевого ритму асоційована зі зростанням  ризику раптової смерті.

В експериментальному інфаркті міокарда  омега 3 ПНЖК підвищували поріг фібриляції шлуночків. При цьому безпосередньо на розмір інфаркту вони не впливали. В ході експериментальних досліджень були виявлені властивості ПНЖК, які можуть мати значення для попередження розвитку атеросклерозу, зокрема активація синтезу протизапальних простагландинів, збільшення продукції простацикліну, зниження рівню лейкотриєну В4, блокування міграції нейтрофілів і моноцитів та антиагрегантна дія. Важливим спостереженням, зробленим в ході аналізу результатів  дослідження GISSI, було те, що ПНЖК чинили позитивний вплив на  виживаємість хворих незалежно від особливостей харчування та  інших факторів ризику, таких як тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет. Проте особи, які дотримувались рекомендованої дієти, мали достовірно (р<0,0001) вищий показник виживання  протягом 3,5 років дослідження. Мета аналіз ряду клінічних  досліджень підтверджує позитивні результати використання препаратів омега 3 поліненасичених жирних кислот для попередження  раптової і зменшення кардіальної смертності. Насамперед, це стосується пацієнтів з високим ризиком кардіологічних ускладнень  після перенесеного інфаркту міокарда. Таким чином, омега 3  ПНЖК можна вважати доцільним доповненням базової терапії з метою вторинної профілактики серцево судинних ускладнень, зокрема  раптової смерті, у пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда.

Підсумовуючи слід зазначити, що на сьогодні існують беззаперечні  докази позитивного впливу статинів і омега ПНЖК на прогноз  пацієнтів ІХС.

Інші гіполіпідемічні засоби за результатами клінічних  досліджень не мають достовірного достатнього впливу на прогностичні показники. Фібрати теоретично мають численні позитивні  ефекти щодо корекції порушень ліпідного обміну, особливо за наявності гіпертригліцеридемії, зниження показників ХС ЛПВЩ, у хворих з метаболічним синдромом та цукровим діабетом 2 типу. Вони  мають складний механізм дії, що характеризується впливом на син  тез і катаболізм ліпідів, збагачених ТГ. Він полягає в стимуляції нуклеарних рецепторів, які активуються так званим проліфератором пе  роксисом (PАПП). Фібрати є прямими лігандами підтипу РАПП α.  Активовані РАПП регулюють генну експресію синтезу апоАІ і  апоАІІ, основних білків ЛПВЩ.

За рахунок активації синтезу ензиму  ліпопротеїнліпази підвищують катаболізм ліпідних частинок, збагачених ТГ. Вплив фібратів на обмін ХС ЛПНЩ багатогранний і залежить від функціональної активності ЛПНЩ рецепторів і початкових  рівнів ТГ. Зокрема, при дисліпідемії ІІ В типу за Фредріксоном у  пацієнтів з гіпертригліцеридемією нерідко спостерігаються помірно  підвищені чи навіть нормальні рівні ЛПНЩ, проте зростає концентрація субпопуляції частинок дрібних за розміром, підвищеної  щільності, збагачених апо В, які мають підвищену атерогенність. В  експериментальних та клінічних дослідженнях фібрати сприяли  зменшенню концентрації таких атерогенних частинок, а також  підвищували афінність клітинних рецепторів до ЛПНЩ. Фібрати,  включаючи фенофібрат, сприяють нормальному метаболізму жир  них кислот шляхом індукції синтезу ацетил коензим А синтетази та  експресії інших генів, які забезпечують їх мітохондріальне β окислення. Як результат – зменшується концентрація вільних жирних  кислот, що є субстратом для синтезу ТГ.  Разом з тим, для фібратів виявлено протилежні тенденції стосовно  впливу на кардіальну смертність і можливе збільшення некардіальної  смертності, що вимагає подальшого вивчення та уточнення. Проте  використання фібратів, секвестрантів жирних кислот, препаратів  нікотинової кислоти пролонгованої дії та їхніх комбінацій зі статинами можливе для лікування виражених порушень ліпідного обміну. А  також для досягнення «цільових» рівнів холестерину у хворих дуже  високого ризику, визначеного як ризик смертності >2 % на рік. Для  фібратів та препаратів нікотинової кислоти в якості показань розглядаються особливі варіанти дисліпідемій, що характеризуються зниженням показників ХС ЛПВЩ та підвищенням – тригліцеридів.  Фібрати мають певні переваги при лікування дисліпідемій такого типу у пацієнтів з цукровим діабетом, що обумовлено, в першу чергу,  відсутністю у них впливу на показники глюкози крові. Ізольована  гіпертригліцеридемія також залишається одним з показань для при  значення фібратів, оскільки їхній максимальний ефект реалізується  саме по відношенню до цього показника. Фібрати знижують рівень  тригліцеридів на 40 50 %, загальний холестерин і ХС ЛПНЩ – до  25 %, підвищують ХС ЛПВЩ на 10 20 %, за деякими даними на –  30 %. В класичному дослідженні VA HIT з використанням гемфіброзилу було продемонстровано достовірний позитивний вплив препарату щодо зменшення кількості кардіальних ускладнень у чоловіків,  які мали практично нормальний рівень ХС ЛПНЩ і низький –  ХС ЛПВЩ. Вважається, що саме підвищення рівнів ХС ЛПВЩ обумовило позитивні результати терапії фібратом гемфіброзилом.  Для монотерапії фібратами розвиток міопатій не є характерним,  проте, як уже згадувалось, поєднання фібратів і статинів може підвищити ризик цього серйозного ускладнення, ймовірно в результаті  взаємодії препаратів на спільному етапі катаболізму (глюкуронізації).

 Для фенофібрату, препарату останньої генерації фібратів, за даними  експериментальних досліджень подібна взаємодія не характерна. То  му зростання ризику міопатій при комбінації статинів з фенофібра  том при використанні середніх доз лікарських засобів вважається малоймовірним. Протипоказаннями для призначення фібратів є порушення функції печінки і нирок, а також наявність жовчнокам’яної  хвороби. Найчастішими побічними реакціями, які викликають  фібрати, є диспепсії, до 5 % за різними даними. Проте необхідність  відміни ліків у зв’язку з такими розладами виникає рідко. Серед най  серйозніших небажаних реакцій на фібрати – холестаз, підвищення  печінкових трансаміназ, порушення функції печінки, описані випадки панкреатиту. 

Інгібітори АПФ

 До недавнього часу основними показаннями для інгібіторів АПФ  (іАПФ) були серцева недостатність, артеріальна гіпертензія і цукровий діабет, в першу чергу, за наявності супутньої артеріальної гіпертензії чи мікроальбумінурії. Призначення іАПФ хворим на стабільну стенокардію з метою вторинної профілактики вивчалось в трьох великих дослідженнях – HOPE, EUROPA, PEACE.

В дослідженні  HOPE взяли участь пацієнти з ІХС чи діабетом і високим ризиком  серцево судинних ускладнень, але без серцевої недостатності.  Досліджуваний препарат – раміприл 10 мг на добу, тривалість  дослідження – 5 років. 

До дослідження EUROPA залучали різних за ступенем серцево су  динного ризику хворих ІХС зі стабільнім перебігом та без клінічних  ознак серцевої недостатності. Досліджуваний препарат – периндоп  рил, 8 мг на добу, тривалість дослідження – 4,2 роки.

Дослідження  PEACE – включали пацієнтів зі стабільною ІХС без серцевої недостатності. Досліджуваний препарат – трандолаприл 4 мг на добу, тривалість дослідження – 4,8 років.

Дослідження НОРЕ і EUROPA продемонстрували вірогідне зниження серцево судинного ризику під впливом терапії іАПФ на 22 % і  20 %, відповідно (комбіновані кінцеві точки).

За результатами  РЕАСЕ ефект терапії був недостатнім (статистично невірогідне зниження ризику на 4 %). Суттєва різниця щодо впливу різних іАПФ на  показники кардіальної смертності, частоти нефатальних ІМ могла  бути обумовлена як деякими відмінностями контингентів учасників і  базисної терапіі, так і особливостями дії досліджуваних препаратів.  Так, якщо в дослідженні PEACE показник річної смертності в групі  плацебо становив 1,8 %, а в EUROPA 1,7 %, то в НОРЕ – 2,2 %. Попередньо реваскуляризаційні втручання мали місце у 72 % пацієнтів  в РЕАСЕ, тоді як в EUROPA 55 % і 44 % – в дослідженні НОРЕ.  Гіполіпідемічні засоби отримували 70 % пацієнтів в РЕАСЕ, 63 % в  EUROPA і тільки 29 % – в НОРЕ. Антитромботичні препарати – 91,  92 і 76 %, відповідно. Отже, початковий ризик серцево судинних  ускладнень був нижчим в дослідженнях РЕАСЕ і EUROPA, а якість  базової терапіі значно вищою, ніж в дослідженні HOPE, що могло  мати певний вплив на результати дослідження. Проте не виключено,  що вплив на показники кардіоваскулярного ризику залежить від  особливостей кожного препарату, зокрема його тканинних ефектів.  Також важливими результатами досліджень EUROPA і HOPE було  вірогідне зменшення під впливом терапії частоти розвитку серцевої  недостатності на 39 % та 20 %, відповідно.  Дослідники вважають важливою складовою ефективності іАПФ у  пацієнтів зі стабільною стенокардією вплив препаратів на артеріаль  ний тиск, а також тривалість дії, ліпофільність та спорідненість дотканинного АПФ.

Призначення іАПФ показане всім хворим на стабільну стенокардію з супутніми артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом,  серцевою недостатністю, безсимптомною дисфункцією лівого шлуночка.  Для хворих з ІХС без спеціальних показань для їх призначення  інгібітори АПФ можуть бути рекомендовані з урахування співвідношення потенційної користі (позитивний вплив на прогноз захворювання), з одного боку, і ризику щодо побічних реакцій, поліпрагмазії,  надмірної вартості лікування з іншої. 

Препаратами вибору для лікування хворих на стабільну стенокардію є іАПФ з доведеною ефективністю щодо зазначеного показання і у відповідних дозах (раміприл 10 мг/дн; периндоприлу аргінін  10 мг/дн).

 Блокатори бета адренорецепторів

 У пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, призначення бета  адреноблокаторів знижує ризик кардіальної смерті/повторного  інфаркту міокардау на 30 %.

Суттєвим є той факт, що призначення  різних бета адреноблокаторів в гострому періоді ІМ має незначний  вплив на показник смертності, в той час як тривале застосування цих  препаратів з метою вторинної профілактики зменшує показник  смертності на 24 %.  Блокатори бета адренорецепторів, які мають внутрішню симпатоміметичну активність (ацебутолол), виявились значно менш ефективними відносно впливу на прогноз хворих ІХС. Немає достатніх  доказів і щодо зменшення показника смертності після ІМ на фоні  призначення атенололу, найбільш вживаного на теперішній час блокатора бета адренорецепторів. За даними останніх мета аналізів ви  никають певні сумніви щодо прогностичних переваг атенололу і у  хворих з артеріальною гіпертензією. В той же час, інші блокатори бета адренорецепторів не відрізняються за прогностичними показниками від рекомендованих антигіпертензивних засобів інших фармакологічних груп.

Результати досліджень ефективності блокаторів бета адренорецепторів після перенесеного інфаркту міокарда були екстрапольовані на хворих зі стабільною стенокардією, хоча це і не  підтверджено спеціально спланованими рандомізованими плацебо  контрольованими дослідженнями. Так сталось за історичних обставин, оскільки дослідження бета блокаторів у хворих з пост  інфарктним кардіосклерозом передували їхньому застосуванню при  стабільній стенокардії. В найбільших випробуваннях бета блокаторів  у пацієнтів зі стабільною стенокардією, APSIS і ТІВЕТ, порівняння  активного лікування з плацебо уже не проводились, з міркувань інтересів хворих і неетичності відмови від симптоматичної терапії тривалий час. До APSIS було залучено 809 учасників з клінічно підтвердженою стабільною стенокардією, період спостереження 3,4 роки. За  результатами дослідження застосування верапамілу SR (240  480 мг/дн) і метопрололу СR (100 200 мг/дн) мали однакову ефективність щодо попередження кардіоваскулярних ускладнень.

Причому продовження спостереження за хворими APSIS більше 9 років  підтвердило позитивний вплив лікування на їхній прогноз, особливо  у жінок без супутнього цукрового діабету. В дослідженні ТІВЕТ взяли участь 682 пацієнти зі стенокардією напруження, термін спостереження – 2 роки. Результати лікування ніфедипіном SR (20 40 двічі на  день) і атенололом (50 мг двічі на день) не відрізнялись. Проте мала  переваги комбінована терапія з застосуванням обох препаратів, зокрема спостерігалось певне зменшення частоти раптової смерті, не  фатального інфаркту і нестабільної стенокардії. Подібні результати  були отримані в дослідженні IMAGE, в якому порівнювали ефективність метопрололу (200 мг/дн) і ніфедипіну (40 мг/дн) у 280 хворих на стабільну стенокардію.

Всі пацієнти мали позитивні результати проб з дозованим навантаженням. Обидва препарати підвищували  толерантність/тривалість навантаження, хоча метопролол і більшою  мірою. Комбінована терапія виявилась більш ефективною, ніж кожен препарат окремо. В невеликому випробуванні АSІSТ брали  участь хворі з ІХС, які на етапі до лікування мали незначну кількість  або й зовсім не мали нападів стенокардії. Призначення цим  пацієнтам атенололу (100 мг на добу), на відміну від плацебо, продемонструвало позитивний вплив на комбіновані кінцеві точки, включаючи зменшення кількості нападів чи появу стенокардії. За даними  добового моніторування ЕКГ атенолол зменшував кількість як больових, так і безбольових ішемічних епізодів. В дослідженні TIBBS  порівнювали ефективність бісопрололу і ніфедипіну (лікарська форма з уповільненим вивільненням) у 330 хворих зі стабільною стенокардією. Всі учасники дослідження мали ЕКГ позитивні результати  проб з дозованим фізичним навантаженням і >2 епізодів ішемії  міокарда протягом 48 годинного холтерівського моніторування.

Бісопролол призначали по 10 мг х 1 раз на добу протягом перших 4 х  тижнів і по 20 мг – протягом 4 х наступних. Ніфедипін – по 20 мг і 40  мг х 2 рази на добу, відповідно. Термін загального спостереження 1  рік. Бісопролол виявився більш ефективним щодо попередження  серцево судинних ускладнень, до яких відносили кардіальну смерть,  гострий інфаркт та госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії.  Відповідно кількість ускладнень складала 22,1 % в групі бісопрололу  і 33,1 % в групі ніфедипіну, р=0.033. Ці дані підтверджують антиангінальну ефективність бета адреноблокаторів, але не дають достатньо доказів щодо впливу на прогноз хворих зі стабільною стено  кардією. Три препарати з фармакологічної групи бета адреноблока  торів, метопрололу сукцинат, бісопролол і карведілол, довели позитивний вплив на показники виживання і перебігу захворювання у  пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН). Небіволол  сприяв покращенню прогнозу у хворих з ХСН похилого віку, старших за 70 років. 

Блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію – АК)

 Препарати з фармакологічної групи блокаторів кальцієвих каналів,  які уповільнюють частоту серцевих скорочень, здатні покращувати  прогноз пацієнтів після інфаркту міокарда, як було показано в  дослідженні DAVIT II з верапамілом і у підгрупі хворих без ознак серцевої недостатності у випробуванні MDPIT з ділтіаземом. В  дослідженні INTERCEPT спостерігалась тенденція до зменшення  серцевої смертності, нефатального реінфаркту і рефракторної ішемії,  а також суттєве зниження потреби в реваскуляризації у хворих після  ІМ при застосуванні ділтіазему у порівнянні з плацебо. Антагоністи  кальцію – ефективні антигіпертензивні засоби, проте вони можуть  збільшити ризик розвитку серцевої недостатності.

 Немає підтверджень прогностичної ефективності дигідропіриди  нових антагоністів кальцію у хворих зі стабільною стенокардією. По  передні дослідження короткодіючих дигідропіридинових антагоністів кальцію не тільки не показали позитивного впливу щодо попередження тяжких ускладнень ІХС, але навіть виявили зростання  їхнього ризику при прийомі високих добових доз (>40 мг ніфедипіну  на день).

 Це викликало у середині 90 х років минулого століття активну дискусію, яка закінчилась визнанням того, що тривале застосування короткодіючих вазодилататорів, включаючи дигідропіриди  нові антагоністи кальцію, може мати негативний вплив на прогноз  пацієнтів з ІХС і є протипоказаним. Разом з тим, для симптоматичного лікування стабільної стенокардії за необхідності можуть бути  використані дигідропіридинові АК у вигляді препаратів і лікарських  форм тривалої дії, в тому числі і ніфедипін. Причому їх призначення  за даними деяких досліджень призводило не тільки до покращення  клінічних показників, але й супроводжувалось позитивними тенденціями щодо зниження ризику серйозних серцево судинних ускладнень. Наприклад, для препарату амлодипін в 2 річному  дослідженні CAMELOT за участю 1991 хворого зі стабільною стенокардією. Проте результати, отримані в CAMELOT, не були  статистично вірогідними.  Отже, на сьогодні відсутні переконливі докази на користь призначення антагоністів кальцію для покращення прогнозу хворих на  стабільну стенокардію. АК, які знижують ЧСС, можуть бути використані як альтернатива, за умови протипоказань чи непереносимості  бета адреноблокаторів, у хворих з постіфарктним кардіосклерозом,  але без серцевої недостатності.  Рекомендації з фармакотерапії з метою покращення прогнозу хворих на стабільну стенокардію.

Таким чином, на теперішній час для покращення прогнозу хворих  зі стабільною стенокардією (зменшення смертності та нефатальних  серцево судинних ускладнень) рекомендовані як обов’язкові такі  лікарські засоби (клас І – рівень доказовості А):

  • Аспірин 75 100 мг один раз на день – всім пацієнтам, які не мають протипоказань (таких як алергія/непереносимість аспірину, наявність шлунково кишкової кровотечі).

  • Статини – всім пацієнтам з доведеною ІХС, за умови відсутності  протипоказань.

  • Інгібітори АПФ – пацієнтам з такими супутніми захворювання  ми: артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, безсимптомна  дисфункція лівого шлуночка, попередній ІМ з дисфункцією ЛШ, цукровий діабет, за відсутності протипоказань.

  • Бета адреноблокатори – всім пацієнтам з постінфарктним  кардіосклерозом чи серцевою недостатністю, за відсутності протипоказань. 

Менше доказів (клас ІІа – рівень доказовості В) щодо позитивного впливу на прогноз мають іАПФ – у решти хворих зі стабільною стенокардією. Клопідогрель може розглядатись як альтернативна антитромботична терапія у пацієнтів, що не можуть приймати аспірин  (наприклад, при його непереносимості, алергії). Високі дози статинів  можуть бути рекомендовані хворим дуже високого ризику з підтвердженим діагнозом ІХС (ризик кардіоваскулярної смертності >2 % на  рік).  За особливими показаннями (клас ІІв – рівень доказовості В і С)  можуть бути призначені фібрати – хворим з низьким рівнем ХС  ЛПВЩ і гіпертригліцеридемією за наявності цукрового діабету чи  метаболічного синдрому; а також фібрати чи нікотинова кислота в  комбінації зі статинами хворим дуже високого ризику з низьким  рівнем ХС ЛПВЩ і гіпертригліцеридемією.

 

Антиангінальна терапія

Симптоми стенокардії та ознаки ішемії, включаючи безбольову  ішемію, можуть бути усунені за допомогою ліків, які зменшують по  требу міокарда в кисні і/чи збільшують кровоток в ішемізованій області. Антиангінальні препарати, які звичайно використовують – це  блокатори бета адренорецепторів, антагоністи кальцію і органічні  нітрати. 

Нітрати використовують в клінічній практиці більше 100 років.  Призначення нітрогліцерину (НГ) для лікування нападів стенокардії  розпочато з 1879 року. На сьогодні використовують три препарати з  групи органічних нітратів – тринітрат гліцерину або НГ, ізосорбіду  динітрат, та ізосорбіду мононітрат. Останній є природним активним  метаболітом ізосорбіду динітрату. Всі препарати з групи органічних  нітратів мають однаковий механізм дії і відносяться до ендотелій не  залежних вазодилататорів.

 

 

Антиангінальний ефект нітратів реалізується за рахунок зниження потреби міокарду в кисні і покращення міокардіальної перфузії. Нітрати діють шляхом вивільнення  оксиду азоту (NO) – речовини, яка є аналогом ендотелій залежного  релаксуючого фактора. NO активує гуанілатциклазу, в результаті чо  го утворюється циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), який має  властивість розслабляти гладеньком’язові клітини судин.  Вазодилатація, основний гемодинамічний ефект нітратів, має дозозалежний характер. Першочергово, навіть при застосуванні низьких  доз, нітропрепарати викликають розширення судин венозного русла. Це призводить до депонування крові у венах і зниження так званого  переднавантаження на серце. Зменшення притоку крові до серця за  рахунок зазначеного механізму веде до зменшення тиску в камерах  серця, зокрема кінцевого діастолічного тиску в лівому шлуночку та  зниження систолічного напруження його стінок, внаслідок чого по  треба міокарду в кисні знижується, а його перфузія покращується,  особливо в субендокардіальних відділах, що має важливе значення  для хворих на ішемічну хворобу серця. При застосуванні більших доз  препарати чинять вплив переважно на великі артерії. В механізмі дії  нітратів має значення вазодилатація коронарних артерій і запобігання розвитку вазоспазму.

Нітрати перерозподіляють коронарний кровотік до ішемізованих відділів міокарду. Селективна дилатація саме  великих коронарних артерій є надзвичайно важливим фактором оптимізації міокардіального кровотоку в ішемізованих зонах, оскільки  малі/ резистивні судини в цих регіонах і так уже максимально розширені завдяки аденозин опосередкованим компенсаторним механізмам ауторегуляції. Зазначений вплив нітратів на коронарне русло відрізняється від дії деяких інших вазодилататорів, наприклад,  дипіридамолу.

 Останній розслабляє як великі, так і малі судини, що  протидіє ауторегуляторним механізмам усунення ішемії, і перерозподіляє коронарний кровотік в неішемізовані області, завдяки чому  можливе виникнення так званого феномену «обкрадання». Органічні  нітрати знижують артеріальний тиск. При застосуванні низьких доз,  коли максимальний ефект пов’язаний з венодилатацією і зниженням  переднавантаження, гіпотензивний ефект пояснюють перерозподілом циркулюючого об’єму крові, тоді як високі дози викликають  безпосередню артеріальну вазодилатацію, що призводить до зниження системного периферичного судинного опору і, відповідно, після  навантаження.  Незважаючи на універсальність фармакологічного механізму дії  органічних нітратів, між різними препаратами цієї групи існують  суттєві відмінності.

Фармакологічні особливості стосуються як окремих засобів, так і різних лікарських форм нітратів. До найважливіших  фармакологічних характеристик зазначених препаратів належать  біодоступність (% активного діючого засобу, який потрапляє в системний кровотік) та період напіввиведення. НГ, ліпофільна речовина, має дуже короткий період напіввиведення (1,0 4,4 хвилини), і характеризується широким діапазоном індивідуальної біодоступності  при абсорбції зі шлунково кишкового тракту, оскільки підлягає активному первинному печінковому метаболізму. Тому найчастіше використовують сублінгвальні/буккальні форми НГ, в яких препарат  швидко і практично повністю абсорбується із слизової оболонки ротової порожнини, обминаючи печінку. Відсутність активного  печінкового метаболізму забезпечує швидке зростання ефективної  концентрації препарату в крові. НГ призначають у вигляді  сублінгвальних таблеток, желатинових капсул чи аерозолів. НГ руйнується від контакту з повітрям, тому відкрита упаковка з таблетками  не може зберігатись більше 30 днів. Термін зберігання НГ у вигляді  аерозолю більш тривалий. Існує НГ в трасдермальних лікарських  формах (пластирі, диски). Такі засоби забезпечують дію, час якої може регулювати сам пацієнт. Ізосорбід динітрат після абсорбції зі  шлунково кишкового тракту піддається активному печінковому метаболізму. Його основними метаболітами є ізосорбід 2 мононітрат  та ізосорбід 5 мононітрат, останній, ймовірно, має найвищу фармакологічну активність. Період напіввиведення ізосорбіду динітрату  складає 1.1 1.3 години, біодосупність 20 25 % при прийомі всередину  та до 59 % при сублінгвальному прийомі. Як правило, ізосорбід  динітрат призначається 2 4 рази на день. Гідрофільний ізосорбід 5  мононітрат має найдовший серед нітратів час дії (період напіввиведення 4,1 4,9 годин) і високу біодоступність, до 90 100 %, при  пероральному застосуванні. Препарат має кілька лікарських форм,  деякі з них розраховані на призначення один раз на добу. 

В залежності від зазначених фармакологічних характеристик короткодіючі форми нітратів показані для швидкого усунення нападів  стенокардії, тоді як препарати тривалої дії використовують для  профілактики їх виникнення. Кількісні показники щодо потреби в  НГ можуть слугувати простим і надійним критерієм ефективності антиангінальної терапії з використанням інших препаратів. 

Нітрати застосовують для лікування практично всіх форм ІХС, в  тому числі стабільної і вазоспастичної стенокардії. Наявність  клінічного синдрому стенокардії залишається основним показанням  для включення нітратів у схему лікування таких пацієнтів. Висока антиангінальна ефективность дозволяє використовувати нітрати для  профілактики та усунення ангінальних нападів у хворих зі  стабільною стенокардією напруження. Після їх прийому значно скорочується кількість нападів стенокардії і збільшується толерантність  до фізичних навантажень, включаючи тривалість навантаження до  появи стенокардії та/чи ішемічних змін на ЕКГ.

За даними літератури, тільки 10 % хворих зі стабільною стенокардією не реагують на терапію нітратами, і ще у 10 % – розвиваються побічні реакції. В цілому, антиангінальна ефективність нітратів при стабільній стенокардії  напруження відповідає ефективності інших антиангінальних засобів  (бета блокаторів, антагоністів кальцію). Позиція стосовно використання нітратів в якості симптоматичної терапії нападів стенокардії  знайшла відображення у вітчизняних та міжнародних рекомендаціях  з лікування ІХС.

 Переконливих доказів позитивного впливу нітратів  на смертність/виживаємість пацієнтів та перебіг захворювання як  при гострих, так і при хронічних формах ішемічної хвороби серця на  теперішній час немає. Відсутність достовірної інформації щодо про  гностичного впливу нітратів пов’язана не тільки з суперечливими ре  зультатами наявних клінічних досліджень, але й з тим, що до сьогодні не проведені рандомізовані проспективні дослідження стосовно  об’єктивізації такого впливу, зокрема для хворих зі стабільною стенокардією. Разом з тим, NO, основний ефекторний субстрат нітратів,  забезпечує в організмі важливі фізіологічні функції, такі як регуляція  судинного тонусу і антикоагулянтних властивостей крові, вплив на  адгезію лейкоцитів, проліферацію гладеньком’язових судинних елементів, апоптоз. Існують експериментальні докази антиатеросклеро  тичної дії NO. В експериментах нітрати нормалізували ендотеліальну  функцію, зменшували ушкодження інтими судин та перешкоджали  оксидації ЛПНЩ. 

Протипоказаннями до призначення нітратів є підвищена чутливість до них, шок; гострий інфаркт міокарда з низьким тиском наповнення лівого шлуночка; артеріальна гіпотензія (систолічний ар  теріальний тиск нижче 90 мм рт.ст.); токсичний набряк легень, крововилив у мозок або нещодавно перенесена черепно мозкова травма  (можливе підвищення тиску спинномозкової рідини), закритокутова  форма глаукоми з високим внутрішньоочним тиском, тяжка анемія.  Відносними протипоказаннями до призначення нітратів вважають  обструктивну форму гіпертрофічної кардіоміопатії та виражений  аортальний стеноз. Разом з тим, при появі у таких хворих синдрому  стенокардії НГ може бути корисним для його усунення.  Відсутність доказів щодо позитивного впливу на прогноз ІХС та перебіг захворювання робить недоцільним застосування нітратів у хворих без стенокардії. З цієї ж причини немає підстав призначати нітрати хворим з підозрою чи факторами ризику ІХС.

Взаємодія нітратів з іншими ліками.

 Принципове значення має  взаємодія нітропрепаратів з інгібіторами фосфодіестерази, зокрема з  силденафілом (віагрою), оскільки така комбінація створює ризик потенційно небезпечної артеріальної гіпотензії. Використання силденафілу можливе тільки за умови як мінімум 24 годинної перерви  після прийому нітратів, включаючи НГ. Посилення гіпотензивної дії  спостерігається при поєднанні нітратів з барбітуратами, опіоїдними  аналгетиками, трициклічними антидепресантами, алкоголем, а також іншими засобами, які знижують артеріальний тиск. Ослаблення  ефекту вазодилатації можливе при одночасному застосуванні  нітратів з карбахоліном, альфа адреноміметиками (норадреналіном,  мезатоном), гістаміном, ангіотензином, кортикостероїдами, стимуляторами ЦНС, М холіноблокаторами (атропіном). Фенобарбітал  активує печінковий метаболізм нітратів, що може значно зменшити біодоступність пероральних лікарських форм.  Одною з основних проблем, пов’язаних з тривалим застосуванням  нітратів, вважають розвиток толерантності до них. Під толерантністю  до нітратів розуміють зниження клінічної ефективності лікарського  засобу при регулярному його застосуванні. Відомості про те, що  ефективність нітратів може з часом зменшуватись, з’явились ще в  кінці ХІХ сторіччя, коли нітрати тільки почали використовувати в  клінічній практиці. Проте тривалий час висловлювались сумніви що  до клінічного значення цього феномену. Сьогодні є очевидним, що  регулярна терапія нітратами у ряді випадків супроводжується ослабленням чи цілковитим зникненням їх гемодинамічних ефектів і  клінічної дії. Механізм цього явища залишається до кінця не визначеним. Існуючі гіпотези пояснюють розвиток толерантності за рахунок зниження концентрації сульфгідрильних (SH) радикалів, активації ренін ангіотензин альдостеронової системи, підвищення  внутрішньосудинного об’єму у зв’язку з порушенням трансваскулярного градієнту, утворення вільних радикалів з підвищенням деградації оксиду азоту. Розвиток толерантності до нітратів значною  мірою варіює у різних пацієнтів. Наприклад, постійний прийом зви  чайних таблеток ізосорбіду динітрату по 10 20 мг – 4 рази на добу  протягом 1 місяця супроводжується повною втратою антиангінального ефекту у 10 15 % хворих зі стабільною стенокардією.

У 60  70 % пацієнтів – ефективність ліків суттєво зменшується, а у 10 15 %  хворих дія препарату залишається стабільною. Для запобігання роз  витку толерантності рекомендовано режим призначення нітратів з  обов’язковим «вільним від нітратів» проміжком часу протягом доби.  Вважають, що цілком достатнім для попередження розвитку толерантності буде «безнітратний» період тривалістю 8 12 годин на добу  за умови постійного прийому нітропрепаратів. 

Для нітратів характерні дозозалежні побічні реакції, пов’язані з вазодилатацією. Найчастіше це головний біль, почервоніння обличчя,  запаморочення. У деяких хворих головний біль носить виражений характер і є основною причиною відмови від прийому препаратів. В окремих випадках головний біль носить транзиторний характер і зникає, незважаючи на продовження терапії, антиангінальний ефект  при цьому зберігається. Можливі ортостатична гіпотензія і рефлекторна активація симпатичної нервової системи з тахікардією і по  явою «парадоксальної» стенокардії. Рідко прийом нітратів супроводжувався розвитком пресинкопальних та синкопальних станів. 

 

Блокатори бета адренорецепторів.

Бета блокатори мають високу антиангінальну ефективність. Механізм дії бета блокуючих агентів полягає у взаємодії з відповідним  рецепторним апаратом (β1 та β2 – адренорецепторами). Блокада β1  адренорецепторів призводить до уповільнення частоти серцевих скорочень (ЧСС) та зменшення скоротливості міокарду. Обидва ефекти  зумовлюють зменшення потреби міокарду в кисні та вираженості  ішемії. Препарати уповільнюють ЧСС як у стані спокою, так і під час  навантаження. Виключення складають бета блокатори з частковою  агоністичною активністю, для яких характерне зниження ЧСС, переважно під час фізичних навантажень. Позитивний вплив бета блокаторів на перфузію ішемізованого міокарду пов’язаний з подовженням  діастоли (тобто періоду перфузії) за рахунок зниження ЧСС, а також  з перерозподілом коронарного кровотоку завдяки зростанню судин  ногоопору в неішемізованих областях.

Бета блокатори є препаратами першого ряду для лікування артеріальної гіпертензії. Препарати  зменшують збудливість міокарда, підвищують поріг фібриляції шлуночків під час ішемії, перешкоджають розвитку аритмій. Відомо, що  бета адреноблокатори мають універсальну антиішемічну дію і попереджають появу епізодів ішемії, як больових, так і безсимптомних.  Доведено ефективність бета адреноблокаторів у запобіганні нападів  стенокардії/ішемії, спровокованої фізичними навантаженнями.  Бета блокатори розрізняють за селективністю взаємодії з β1 адренорецепторами, за тривалістю дії, за наявністю власної симпатоміме  тичної активності і додаткових властивостей (наприклад, здатністю  викликати вазодилатацію). Не дивлячись на практично рівнозначну  антиангінальну ефективність різних бета адреноблокаторів, в сучасній терапії стабільної стенокардії надають перевагу кардіоселективним препаратам. Це обумовлено тим, що саме блокада β1 адрено  рецепторів перешкоджає впливу симпатичного нейротрансмітера  норадреналіна, який є основною мішенню в антиангінальній терапії.  Крім того, кардіоселективність зумовлює зменшення кількості  побічних реакцій, забезпечує кращу переносимість і безпечність три  валого лікування, особливо за наявності супутньої патології. Най  частіше використовують метопролол, атенолол, бісопролол. Проте за  необхідності можливе використання інших бета блокаторів, бетаксололу, карведилолу, небівололу. В загальній практиці певна пере  вага надається препаратам, які, відповідно до їхніх фармакологічних властивостей, можуть призначатись 1 раз на добу. Таку довготривалу  дію мають: бісопролол і бетаксолол за рахунок періоду напіввиведення, а також лікарські форми метопрололу з уповільненим вивільненням активної речевини. Атенолол, враховуючи його період напіввиведення, 6 9 годин, доцільно призначати двічі на день. При підвищенні дози може зростати тривалість дії препарату, що необхідно  враховувати при виборі режиму його призначення. Стандартними  антиангінальними дозами найбільш вживаних бета блокаторів вважають:

для атенололу – 100 мг один раз на день чи 50 мг двічі на день

для бетаксололу – 20 мг один раз на день

для бісопрололу – 10 мг один раз на день

для карведилолу – 25 мг двічі на день

для метопрололу тривалої дії 200 мг один раз на день.

Основні фармакологічні особливості блокаторів бета адренорецеп  торів стенокардії представлені в таблиці 4.  Індивідуальний вибір дози бета блокатора визначається негативним хронотропним ефектом лікарського засобу. Для стабільної стенокардії найпростішим клінічним критерієм оптимальної фармакологічної дії препарату є уповільнення ЧСС в стані спокою до 55 60 за  хвилину. Бета блокатори обмежують підвищення ЧСС під час фізичних навантажень. В зв’язку з цим «ідеальна» доза препарату повинна  утримувати під час навантажень ЧСС на рівні до 75 % від порогової,  тобто такої, що асоційована з появою стенокардії. В такий спосіб ви  раженість бета блокади може оцінюватись за результатами тестів з  фізичним навантаженням. Ефективність антиангінальної терапії з  використанням бета блокаторів вважається достатньою за умови  зростання толерантності до навантаження та зменшення кількості  нападів стенокардії і потреби в прийомі короткодіючих нітратів (НГ).  Погіршення клінічної симптоматики під впливом бета блокаторів  може спостерігатись у хворих, вазоспастичною стенокардією. Серед  побічних реакцій, викликаних бета блокаторами, зустрічаються по  холодіння кінцівок і симптоматична брадикардія, яка може супроводжуватись запамороченням. Рідше реєструвалась артеріальна гіпотензія. Можливі поява чи посилення респіраторних симптомів (задишка), особливо у пацієнтів з бронхіальною астмою/хронічними  легеневими захворюваннями. Кардіоселективні засоби в останньому  випадку мають певні переваги. Проте селективність прямо про  порційно залежить від дози препарату і зменшується або зникає при її підвищенні.

 Бета блокатори можуть викликати слабкість і підвищену втомлюваність, проте тільки 0,4 % хворих за результатами  клінічних досліджень були змушені припинити лікування з цієї при  чини. Серед інших побічних явищ реєструвались розлади AV  провідності, поява/посилення проявів серцевої недостатності, головний біль, рідко – відчуття тривоги, дистимії, порушення сну, сплутаність свідомості (особливо у хворих похилого віку). Немає достатніх даних щодо ризику зростання частоти депресії при призначенні бета блокаторів. Описані випадки впливу бета блокаторів на  показники ліпідного обміну, зокрема підвищення рівнів тригліцеридів, але говорити про клінічне значення подібних змін немає  підстав. Бета блокатори можуть провокувати появу чи загострення  псоріазу, алергічних реакцій. Сексуальні розлади при використанні  бета блокаторів реєструвались з частотою 5/1000 пацієнто років. В  цілому, за профілем побічних реакцій бета блокатори мають добру  переносимість і щодо її впливу на якість життя не відрізняються від  інших антиангінальних засобів. Наприклад, в дослідженні APSIS  оцінки якості життя, враховуючи побічні реакції, при застосуванні  метопрололу і верапамілу були аналогічними. 

Протипоказаннями до призначення бета блокаторів є підвищена  чутливість до препаратів; передсердно шлуночкова блокада II та  III ступенів; синдром слабкості синусового вузла; брадикардія (пульс  у спокої менше 50 ударів за хв. до початку лікування); гіпотензія (систолічний тиск менше ніж 90 мм рт. ст.); бронхіальна астма; пізні  стадії розладів периферичного кровообігу; одночасне застосування  інгібіторів моноаміноксидази (МАО). За наявності хронічних захворювань бронхолегеневої системи призначення бета блокаторів вимагає обережності, необхідно застосовувати тільки кардіоселективні  засоби. Наявність цукрового діабету не є протипоказанням для при  значення бета блокаторів, але необхідно враховувати, що препарати  здатні модифікувати дію гіпоглікемічних засобів і маскувати ознаки  гіпоглікемії, (тремор і тахікардію), особливо при застосуванні разом з  інсуліном.  При раптовому припиненні терапії бета блокаторами можливий  розвиток синдрому «відміни», що проявляється тахікардією, появою  чи посиленням симптомів стенокардії/ішемії, негативною динамікою на ЕКГ, підвищенням артеріального тиску, в крайніх випадках можливі такі серйозні серцево судинні ускладнення, як інфаркт  міокарда і навіть раптова смерть.

Поява синдрому «відміни» тим вірогідніша, чим довшим був період лікування і вищою доза препарату. В  деяких випадках синдром може розвинутись після різкого припинення кількаденного прийому бета блокатору. Як правило, синдром  «відміни» виникає протягом перших 7 днів після завершення лікування, але можлива його поява на 1 21 день. Ймовірним механізмом,  відповідальним за розвиток синдрому «відміни», вважають збільшення щільності бета рецепторів, що виникає на фоні прийому препаратів, і активізацію вивільнення катехоламінів. Ще один механізм  може бути пов’язаний з тим, що бета блокатори пригнічують секрецію реніна через ниркові бета рецептори. Підвищення їх чутливості під час прийому бета блокаторів може у випадку відміни викликати гіперренінемію, що обумовлює ймовірність розвитку артеріальної гіпертензії. При синдромі «відміни» спостерігається підвищення  агрегації тромбоцитів, вивільнення тромбоксану А2, що може провокувати ішемічні реакції. Тому відміна бета блокаторів повинна відбуватись з поступовим зниженням дози, під наглядом лікаря, з урахуванням індивідуальних реакцій пацієнта. Вважається достатнім 14  денний період поступового зменшення дози і медичного нагляду до  повної відміни бета блокатора.

 Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Не рекомендуються і вимагають особливої обережності комбінації бета блокаторів з недигідропіридиновими антагоністами кальцію (верапаміл, дилтіазем,  бепридил), у зв’язку із зростанням негативного впливу на інотропну  функцію міокарду, АВ провідність і артеріальний тиск.

Препарати,  що містять клонідин, резерпін, альфа метилдопу, не слід використовувати разом з бета блокаторами внаслідок того, що може виникнути  значне уповільнення частоти серцевих скорочень. Вимагають медичного контролю комбінації бета блокаторів з антиаритмічними препаратами, серцевими глікозидами. Призначення рентгенконтраст  них йодовмісних засобів на фоні бета блокаторів підвищує ризик рефрактерних до лікування анафілактичних реакцій. Циметидин може  зменшити кліренс бета адреноблокаторів, які метаболізуються в  печінці та, відповідно, збільшити їх біодоступність. Терапевтичні  ефекти бета блокаторів можуть зменшуватись при одночасному при  значенні ксантинів (амінофілін, теофілін). 

Антагоністи кальцію.

АК – неоднорідна група препаратів з відомими антиангінальними  властивостями. Основою фармакологічної дії АК є здатність блокувати транспорт іонів кальцію всередину клітини через потенціал залежні, «повільні» L кальцієві канали. Як відомо, іони кальцію забезпечують взаємодію електричних та механічних процесів в  кардіоміоцитах, гладеньком’язових клітинах судин та скелетних  м’язах. Проникаючи всередину клітин через повільні канали, іони  кальцію стимулюють ряд біохімічних процесів, які призводять до  вивільнення кальцію з внутрішньоклітинних депо і забезпечують  скорочення міофібрил. Для процесу м’язового скорочення витрачається 85 90 % внутрішньоклітинного кальцію та 10 15 % кальцію,  що надходить ззовні. Різні види м’язових клітин неоднаково залежать  від позаклітинного кальцію. Найбільше від нього залежить скоротлива функція кардіоміоцитів та гладеньком’язових клітин артерій і артеріол. Цим пояснюється відсутність впливу препаратів з групи антагоністів кальцію на скелетну мускулатуру та незначний вплив – на  гладеньку мускулатуру бронхів і шлунково кишкового тракту. Всі АК  мають достатньо виражений вазодилатуючий ефект, включаючи без  посередній вплив на коронарні артерії серця. АК, які здатні  уповільнювати ЧСС, верапаміл і ділтіазем, чинять також негативний  інотропний ефект та уповільнюють АВ провідність. Основні фармакодинамічні властивості дигідропіридинових похідних (ніфедипін,  амлодипін, фелодипін) пов’язані з їх системним судинним ефектом –  вазодилатацією. В терапевтичних дозах їх вплив на скоротливість та  провідну систему міокарду дуже незначний. Існуючий вплив з боку  цих препаратів на скоротливість міокарду врівноважується рефлекторною активацією симпатичної нервової системи, що проявляється,  як правило, незначним прискоренням ЧСС. З часом, незважаючи на  прийом дигідропіридинових АК, ЧСС може повертатись до початко  вих значень. Проте ознаки симпатоадреналової активації в деяких  випадках спостерігаються протягом тривалого лікування дигідропіридинами і створюють передумови для небажаних ефектів.  АК тривалої дії (такі як амлодипін) чи лікарські форми з повільним  вивільненням активної субстанції (такі форми існують для ніфедипіну, фелодипіну, верапамілу, ділтіазему) мають при застосуванні  певні переваги. Оскільки створюють стабільну концентрацію діючої  речовини в плазмі крові, забезпечуючи постійний терапевтичний  ефект.

Механізм антиангінальної дії АК пов’язаний з розвантаженням  серця за рахунок системної вазодилатації, а також з безпосереднім  впливом на коронарні артерії і попередженням вазоспазму. Серед додаткових потенційно позитивних ефектів АК слід назвати покращен  ня діастолічної функції лівого шлуночка. Були продемонстровані антитромботичні та антиатерогенні властивості АК. Особливим показанням для призначення АК є вазоспастична або варіантна стенокардія (стенокардія Принцметала). Для ніфедипіну вазоспастична  стенокардія була першим зареєстрованим показанням для призначення.

Верапаміл і ділтіазем мають антиаритмічні властивості щодо  суправентрикулярних аритмій. Проте їх не слід призначати при синдромі слабкості синусового вузла, порушеннях атріо вентрикулярної  провідності.

 В останніх випадках препаратами вибору можуть бути  дигідропіридини.  Антиангінальна ефективність АК була продемонстрована в ряді  клінічних досліджень. Наприклад, амлодипін 10 мг/дн призначали  учасникам дослідження САMЕLOT. Порівняно з плацебо, амлодипін  суттєво зменшував потребу в госпіталізації з приводу стенокардії та  потребу в реваскуляризації протягом 2 річного терміну спостереження. В дослідженні САРЕ амлодипін, 10 мг/дн, ефективно зменшував  кількість епізодів ішемії під час холтерівського моніторування ЕКГ  після 7 тижнів лікування. Пацієнти повідомляли про зменшення  кількості нападів стенокардії і потреби в НГ. Порівняно з ізосорбідом  мононітратом (25 50 мг/дн) амлодипін (5 10 мг/дн) виявився більш  ефективним для лікування стабільної стенокардії в подвійному  сліпому паралельному 28 тижневому дослідженні за участю хворих  похилого віку. Дослідження CASIS було невелике за обсягом – у ньому взяли участь 315 хворих зі стабільною стенокрадією. Порівнювали  антиішемічну ефективність амлодипіну, 10 мг/дн, та атенололу,  100 мг/дн. Вплив амлодипіну був більш вираженим стосовно толерантності до фізичного навантаження (тест на тредмілі), атенолол  мав переваги щодо зменшення кількості епізодів ішемії міокарда під  час холтерівського моніторування. Важливим результатом зазначеного випробування було те, що антиангінальна ефективність  комбінації дигідропіридину з атенололом значно перевищувала активність кожного препарату окремо. Подібні результати щодо вищої  ефективності комбінованої терапії спостерігались в дослідженнях з ніфедипіном. Зокрема, в дослідженні IMAGE бета блокатор метопролол виявився дещо ефективнішим, ніж ніфедипін щодо показників толерантності до фізичного навантаження. Але результати одночасного призначення обох досліджуваних препаратів перевищували ефективність кожного з них. У випробуванні TIBET динаміка клінічних показників (толератності до фізичного навантаження) та частота ускладнень ІХС – нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда та  раптової смерті – не мали вірогідних розбіжностей в групах хворих,  які лікувались і ніфедипіном, і атенололом. Проте кількість усклад  нень дещо зменшувалась під впливом комбінованої терапії. Разом з  тим, найбільше рандомізоване плацебо контрольоване дослідження  ACTION, метою якого було оцінити вплив ніфедипіну на перебіг за  хворювання у пацієнтів зі стабільною стенокардією, засвідчило про  відсутність такого впливу. В дослідженні взяли участь 7665 хворих зі  стабільною стенокардією без ознак серцевої недостатності (ФВ>40  %) (3825 в групі ніфедипіну і 3840 в групі плацебо). Ніфедипін GITS  призначали в дозі 30 60 мг один раз на день. Термін спостереження –  4,9 років. Незважаючи на антиангінальний ефект ніфедипіну,  комбіновані показники, які включали смертність від усіх причин, гострий інфаркт, рефракторну стенокардію, появу серцевої недостатності, інсульт, в групах активного лікування і плацебо не мали  вірогідної різниці. Єдиний показник, з яким відбулись позитивні  зміни – потреба в проведенні АКШ.  Побічні реакції на призначення АК дозозалежні і в основному обумовлені вазодилатацією. Найчастіше спостерігались головний біль,  почервоніння шкіри, серцебиття, запаморочення, набряки гомілок.  Останні не пов’язані з затримкою в організмі рідини, носять добро  якісний характер та, як правило, зменшуються чи зникають після корекції дози препарату. Ці реакції найбільш виразні при застосуванні  дигідропіридинів. Верапаміл може викликати констипацію. Рідко  при призначенні АК реєструвались аритмії, посилення стенокардії,  гіпотензія, порушення з боку ШКТ. Призначення дигідропіридинів в  деяких випадках супроводжується незначним збільшенням добового  діурезу. При схильності до артеріальної гіпотензії, ризику розвитку  серцевої недостатності, гемодинамічно значущих аортальному та  мітральному стенозах, обструктивній формі гіпертрофічної  кардіоміопатії застосування АК не рекомендоване. Якщо подібні  призначення необхідні, то вони мають здійснюватись з особливою  обережністю за умов постійного клінічного контролю. Оскільки всі  АК мають печінковий метаболізм, при порушеннях її функції подовжується період напіввиведення і зростає біодоступність цього класу  препаратів, що потребує корекції режиму дозування та постійного  клінічного нагляду. В таких випадках слід уникати призначення мак  симальних доз АК.

Верапаміл накопичується в організмі при регулярному прийомі, що може призвести до посилення як терапевтичного, так і побічних ефектів. Для ділтіазему також характерна кумуляція, хоча й меншою мірою. Ділтіазем і амлодипін можуть використовуватись у хворих з порушеннями функції нирок. Амлодипін визнано достатньо безпечним засобом, який за необхідності може застосовуватись у хворих із хронічною серцевою недостатністю.  Слід мати на увазі можливість взаємодії АК з іншими лікарськими  засобами. Верапаміл суттєво (до 40 %) підвищує концентрацію дигоксину в плазмі крові. Ділтіазем і ніфедипін також взаємодіють з дигоксином, але значно меншою мірою. Недигідропіридинові АК не  рекомендовано комбінувати з бета блокаторами, враховуючи їх синергічний вплив на інотропну, хронотропну, батмотропну функції  міокарду. Призначення бета блокаторів з дигідропіридинами є  раціональним з точки зору доповнення терапевтичного і попередження побічних ефектів, зокрема рефлекторної активації симпатичної нервової системи. Проте така комбінація підвищує ризик розвитку серцевої недостатності особливо у пацієнтів, які мають скомпрометовану функцію міокарду.  Всі три групи антиангінальних препаратів (бета блокатори,  нітрати, АК), які рекомендовані для симптоматичної терапії  стабільної стенокардії, мають достатньо високу ефективність. Проте  клінічні дослідження, присвячені порівнянню антиангінальної дії  різних препаратів, свідчать про особливості та певні розбіжності результатів їхнього застосування. Так, в уже згадуваному дослідженні  IMAGE 280 хворих зі стабільною стенокардією приймали метопролол CR 200 мг/дн чи ніфедипін SR 20 мг х 2 рази на день протягом  6 тижнів. Обидва препарати підвищували толерантність до фізичних  навантажень, але метопролол більшою мірою (р<0,05). В дослідженні  APSIS верапаміл SR (240 480 мг/дн) після першого місяця лікування  виявився дещо ефективнішим, ніж метопролол CR (100 200 мг/дн)  щодо збільшення ТФН, хоча за результуючими показниками щодо  впливу на ризик розвитку серцево судинних ускладнень препарати  не розрізнялись. В дослідженні TIBBS порівнювали антиангінальні  та антиішемічні ефекти бісопрололу і ніфедипіну. Бісопролол вияви  вся більш ефективним. Атенолол, ніфедипін та їх комбінація вивчались в дослідженні TIBET за показниками ТФН та холтерівського моніторування ЕКГ. Обидва препарати, і в якості монотерапії, і в комбінації, покращували параметри навантаження та зменшували ішемічну активність, за даними добового моніторування ЕКГ, у порівнянні з плацебо. Причому жоден варіант активного лікування не мав щодо зазначених показників статистично вірогідних переваг перед іншими. Проте монотерапія ніфедипіном супроводжувалась більшою кількістю побічних реакцій, в тому числі і таких, що вимагали відміни препарату. Мета аналіз порівняльних досліджень бета блокаторів і АК у хворих зі стабільною стенокардією свідчить, що бета блокатори більш ефективні щодо попередження ангінальних на падів, тоді як вплив на параметри дозованих навантажень для обох груп препаратів не відрізнялись. Було проведено всього кілька порівняльних досліджень антиангінальних і антиішемічних ефектів нітратів пролонгованої дії з бета блокаторами і АК. В жодному з них не було виявлено впливу нітратів на показник смертності у хворих зі стабільною стенокардією. За даними мета аналізу бета блокатори і АК у порівнянні з нітратами пролонгованої дії мали незначні переваги щодо антиішемічних ефектів. Незважаючи на позитивні зміни клінічних параметрів, які спостерігались у всіх перерахованих дослідженнях, слід зазначити, що їх результати стосувались короткого терміну спостереження, і тому не можуть розглядатись з точки зору впливу на довгостроковий прогноз. Тобто необхідно розрізняти симптоматичне лікування стенокардії і терапію, яка забезпечує позитивні зміни основних прогностичних показників. Цьому є обґрунтоване пояснення, оскільки вираженість стенокардії/ішемії, яку фіксують на початку будь якого клінічного дослідження, обумовлена наявними змінами коронарних артерій. В той же час, прогноз хворого з ІХС залежить не тільки від них, але й від швидкості прогресування атеросклерозу, стабільності чи де стабілізації бляшок, розвитку тромботичних ускладнень.

Можливості традиційної антиангінальної терапії щодо вказаних факторів за лишаються недостатньо визначеними і в цілому обмеженими. Разом з тим, вважається, що для хворих зі стабільною стенокардією препаратами першого вибору є бета блокатори, враховуючи їх антиангінальний ефект і беззаперечний позитивний вплив на прогноз після перенесеного ІМ. За наявності протипоказань для їх призначення чи інших індивідуальних потреб хворого рекомендовані АК і нітрати.

При недостатній ефективності монотерапії можливе використання комбінацій, наприклад, бета блокаторів з дигідропіридинами чи нітратами пролонгованої дії. Інгібітори If току Першим представником групи інгібіторів If току є препарат івабрадин, який інгібує If канали синусового вузла, знижуючи таким чином його пейсмекерну активність і забезпечуючи селективний негатив ний хронотропний ефект.

Селективне уповільнення ЧСС під впливом івабрадину спостерігається як в стані спокою, так і під час фізичних навантажень. В діапазоні доз 5 7,5 мг двічі на день доведена антиангінальна ефективність івабрадину. На відміну від інших антиангінальних препаратів, івабрадин не впливає на судинний тонус, включаючи коронарні артерії, і не пригнічує скоротливу функцію міокарда. Шляхом селективного зменшення ЧСС івабрадин покращує перфузію та функцію міокарда завдяки зменшенню роботи серця та покращенню коронарного кровопостачання в діастолу. Препарат більш ефективно подовжує діастолу в порівнянні з β адреноблокаторами, забезпечуючи відсутність негативної інотропної дії та покращуючи розслаблення міокарда в фазу ізоволюмічної релаксації. Слід зазначити, що незважаючи на те, що ЧСС визнано однією з найважливіших детермінант потреби міокарда в кисні, і сучасна так тика лікування стенокардії передбачає зниження цього показника до 55 60 ударів за хвилину, в реальній клінічній практиці виникають певні труднощі щодо реалізації вказаних рекомендацій. Так, заданими Європейського Реєстру за 2006 рік щодо лікування стабільної стенокардії, 33 % хворих на стенокардію не отримували бета блокатори, причому 20 % з них мали прямі протипоказання щодо їхнього при йому. В Україні в 2006 році було проведено епідеміологічне дослідження REALITY за участю майже 1 500 хворих, яке було при свячене вивченню стану питання щодо терапії стабільної стенокардії в амбулаторних умовах і моніторингу ЧСС у таких пацієнтів. 84 % хворих приймали ББ, проте лише у 5 % з них було досягнуто ЧСС<60 ударів за хвилину, а у 40 % хворих зазначений показник перевищував 80 ударів за хвилину. Препарат івабрадин показаний для лікування стенокардії з метою зниження ЧСС у хворих, що не можуть приймати β адреноблокатори через протипоказання та непереносиміть. На приклад, за наявності реакцій гіперчутливості, бронхіальної астми тощо. Проведені дослідження щодо ефективності та безпечності одночасного призначення івабрадину та β адреноблокаторів. Зменшуючи ЧСС, одну з основних детермінант потреби міокарда у кисні, івабрадин теоретично може впливати на прогноз хворих стабільною стенокардією. Прогностичне значення такого впливу на даний час вивчається в міжнародних багатоцентрових плацебо контрольваних дослідженнях у пацієнтів з ІХС і серцевою недостатністю (дослідження BEAUTIFUL, SHIfT).

Активатори калієвих каналів Основний препарат – нікорандил. Має подвійний механізм дії: по перше, активує АТФ залежні калієві канали, по друге, має нітратоподібну дію. Завдяки системній і коронарній вазодилатації забезпечує зменшення перед і післянавантаження. В експериментальних дослідженнях в умовах ішемії і реперфузії активація К АТФ каналів супроводжувалась кардіопроекторними ефектами. Добова доза нікорандила для попередження нападів стенокардії становить 20 мг двічі на день. При тривалому використанні до препарату може розвиватись толерантність, подібно до того як це відбувається з нітратами. Проте перехресна толерантність з нітратами не зареєстрована. В не великих рандомізованих плацебо контрольованих дослідженнях за участю хворих зі стабільною стенокардією нікорандил покращував результати проб з дозованими навантаженнями. В дослідженні IONA нікорандил приєднували до традиційної терапії пацієнтів, які були госпіталізовані у зв’язку з ангінозним болем. Порівняно з плацебо препарат мав суттєвий клінічний ефект. Проте продовження терапії протягом 1,6 років не мало вірогідного впливу на показники кардіальної смерті і частоту нефатального ІМ. Найчастішим побічним ефектом на призначення нікорандилу був головний біль. Дуже рідко повідомлялось про можливість появи виразок слизової оболонки ротової порожнини на фоні призначення нікорандилу. Європейським кардіологічним товариством препарат рекомендовано як додатковий засіб для симптоматичного лікування стабільної стенокардії. В 90 х роках в Україні була вироблена партія препарату, але на теперішній час нікорандил відсутній на українському фармацев тичному ринку.

Інші крадіологічні засоби

Триметазидин і ранолазін – вважають метаболічними антиангіна льними препаратами. Механізм дії таких лікарських засобів безпосе редньо зв’язаний з енергозабезпеченням міокарду. Триметазидин є першим представником нового фармакологічного класу – інгібіторів ферменту 3 кетоацил коензим А тіолази (3 КАТ). Блокування фер менту 3 КАТ в умовах ішемії оптимізує енергетичне забезпечення міокарда через переключення клітинного метаболізму з окислення жирних кислот на окислення глюкози, що допомагає зберегти в кардіоміоцитах необхідний рівень АТФ, попередити розвиток внутрішньоклітинного ацидозу і накопичення іонів кальцію. Рано лазін, як було показано нещодавно, додатково блокує натрієві канали, що активуються в умовах ішемії і призводять до перевантаження міокарду кальцієм. Обидва препарати мають антиангінальні власти вості. За рахунок метаболічного механізму дії триметазидин і рано лазін можна комбінувати з традиційними антиангінальними «гемодинамічними» засобами (бета адреноблокаторами, антагоністами кальцію, нітратами), підвищуючи ефективність терапії при збереженні її переносимості. Слід зазначити, що ранолазін є менш вивченим препаратом, ніж триметазидин і не має ліцензії Європейської агенції ЕМЕА. В Україні препарат не зареєстрований. Можливий вплив метаболічних препаратів на прогноз хворих зі стабільною стенокардією не визначено. Молсидамін – вазодилататор, профіль гемодинамічної дії якого подібний до нітратів. У відповідному дозовому режимі 2 8 мг на добу може використовуватись як антиангінальний та антиішемічний засіб. Вплив препарату на прогноз при стабільній стенокардії не вивчався. Загальні рекомендації стенокардії з фармакотерапії стабільної

Призначення антиангінальної терапії повинно бути підпорядкова не потребам та індивідуальним особливостям кожного пацієнта. Не обхідний також індивідуальний контроль результатів терапії. Короткодіючі нітрати рекомендовані всім хворим для термінового купірування нападів стенокардії. Хоча різні лікарські засоби і показали в клінічних дослідженнях достатньо високу антиангінальну ефективність, проте це ще не означає, що вони будуть такою ж мірою ефективні у кожного конкретного хворого. Необхідно використову вати оптимальні антиангінальні дози монопрепаратів перед прийняттям рішення щодо призначення комбінованої терапії. Доцільно випробувати різні комбінації двох антиангінальних препаратів перед призначенням третього. Слід також зазначити, що використання трьох антиангінальних препаратів, за даними ряду досліджень, не мало переваг перед двокомпонентною терапією. Призначення інтенсивного лікування, наприклад, комбінацій з кількох препаратів у великих дозах, може створити хворому додаткові проблеми, викликав шипобічні реакції. Як важливий фактор успішності терапії, слід враховувати також дисциплінованість і прихильність пацієнта до лікування. Алгоритм ведення хворого зі стабільною стенокардією включає обов’язкове визначення і можливу модифікацію всіх факторів ризику, а також призначення лікарських засобів, які мають позитивний вплив на прогноз і усувають клінічні симптоми захворювання.

Не ефективність медикаментозної терапії та побажання хворого передбачають можливість використання хірургічних методів лікування. Рекомендації з фармакотерапії з метою усунення симптомів та попередження ішемії у пацієнтів зі стабільною стенокардією Враховуючи доказову базу, для лікування нападів стенокардії та їх ситуативної профілактики всім хворим показане призначення короткодіючих форм нітратів (НГ) з відповідними інструкціями щодо їх використання (клас І – рівень доказовості В). Призначення блокаторів бета адренорецепторів рекомендоване всім хворим зі стабільною стенокардією за відсутності протипоказань і з урахуванням їх ефективності у кожного конкретного пацієнта. Дозу вибраного препарату необхідно титрувати до оптимальної, враховуючи ЧСС та переносимість терапії. Важливим фактором успішного лікування є забезпечення цілодобової дії препарату щодо попередження ішемії (клас І – рівень доказовості А). У випадках, коли призначення бета блокаторів протипоказане чи неефективне, рекомендована монотерапія антагоністами кальцію (клас І – рівень доказовості А) чи нітратами тривалої дії (клас І – рівень доказовості С). У випадках недостатньої ефективності монотерапії бета блокатора ми можливе приєднання до них дигідропіридинових антагоністів кальцію. (клас І – рівень доказовості В).

У випадках непереносимості бета блокаторів, з метою зниження ЧСС, доцільним буде призначення блокаторів синусового вузла (іва брадин), (клас ІІа – рівень доказовості В). При неефективності монотерапії АК чи комбінованої терапії АК+бета блокатор може виявитись доцільною заміна АК на нітрати пролонгованої дії чи нікорандил. Регулярний прийом нітратів пролонгованої дії вимагає контролю режиму їх призначення для попередження розвитку толерантності (клас ІІа – рівень доказовості С).

Метаболічні препарати (триметазидин) можуть бути використані як допоміжні чи альтернативні засоби за умови протипоказань чи не переносимості традиційних антиангінальних препаратів. (клас ІІв – рівень доказовості В).

За умови неефективності двокомпонентної антиангінальної терапії, з використанням оптимальних доз препаратів, може розглядатись питання про приєднання третього антиангінального засобу. Використання багатокомпонентного лікування потребує контролю що до ризику появи побічних реакцій. Неефективність комбінації з двох антиангінальних препаратів є підставою для вирішення питання про доцільність проведення реваскуляризації міокарду. Підставою для вибору хірургічних методів лікування може бути побажання хворого. Проведення втручань з реваскуляризації міокарду не виключає продовження прийому препаратів, які чинять позитивний вплив на прогноз ІХС, зокрема антитромботичних препаратів, статинів тощо.

 Терапія кардіального синдрому Х

Основною метою терапії кардіального синдрому Х є усунення клінічних проявів захворювання. Нітрати ефективно знімають больовий синдром приблизно у половини таких хворих, тому рекомендовано починати лікування з цієї групи препаратів. У випадках, коли симптоматика зберігається незважаючи на прийом нітратів, доцільно призначати антагоністи кальцію чи бета блокатори. Є повідомлення про ефективність при синдромі Х інших антиангінальних засобів, таких як нікорандил і триметазидин. Корисними для пацієнтів з синдромом Х можуть бути інгібітори АПФ і статини, оскільки є дані, що їх призначення супроводжується зменшенням вираженості ішемії, індукованої фізичними навантаженнями, а також враховуючи здатність вказаних препаратів протидіяти ендотеліальній дисфункції. Разом з тим, іАПФ і статини розглядають при синдромі Х скоріше як частину лікування, що стосується модифікації факторів ризику. Статини показані хворим з дисліпідемією. ІАПФ рекомендовані за наявності артеріальної гіпертензії. Для досягнення стійких позитивних результатів у деяких пацієнтів з синдромом Х необхідне забезпечення багатодисциплінарного підходу, включаючи застосування аналгезуючих засобів, іміпраміну чи амінофіліну, пси хотерапії, електростимуляції, фізичних тренувань.

В деяких випадках виявилось корисним застосування гормонозамісної терапії у жінок в постменопаузальному періоді. Проте, враховуючи негативні наслідки такої терапії щодо кардіоваскулярних ускладнень, які спостерігались в клінічних дослідженнях останніх років, необхідна виважена оцінка співвідношення користі і ризику використання гормональних засобів у кожному конкретному випадку.

Лікування вазоспастичної стенокардії

Основними препаратами для лікування вазоспастичної стенокардії є нітрати і антагоністи кальцію. Причому нітрати мають високу ефективність для усунення гострих нападів вазоспастичної стенокардії і значно меншу – для їх профілактики. АК більш ефективні для полегшення симптомів і попередження коронарного вазоспазму, але лікування вимагає призначення високих доз препаратів. Наприклад, рекомендована добова доза верапамілу становить до 480 мг, ділтіазе му – до 260 мг, ніфедипіну – до 120 мг. В невеликих дослідженнях ефективність ніфедипіну стосовно скорочення частоти нападів та впливу на ЕКГ показники ішемії становила близько 70 %.

Аналогічні результати були отримані при лікуванні спонтанної стенокардії амлодипіном: 70 % хворих повністю позбавились больових нападів на фоні терапії, у 20 % пацієнтів частота та інтенсивність больового синдрому також зменшились. Разом з тим, повне усунення симптомів захворювання під впливом монотерапії АК спостерігається в середньому у 38 % пацієнтів. При значення АК у комбінації з нітратами пролонгованої дії покращує стан більшості хворих. У випадку резистентної до лікування ва зоспастичної стенокардії може виявитись корисним використання 2 х АК різних класів, наприклад, дигідропіридину і верапамілу. Ймовірно, що пацієнти жіночої статі і особи з елевацією сегменту що виникає в умовах провокаційних тестів, краще піддаються меди каментозному лікуванню. Доцільність призначення альфа блока торів хворим зі вазоспастичною стенокардією залишається сумнівною, проте є повідомлення про позитивні результати такої терапії.

Описані випадки успішного лікування вазоспастичної стенокардії нікорандилом. У пацієнтів з резистентною до медикаментозної терапії вазоспастичною стенокардією спостерігалось покращення клінічного стану після стентування скомпрометованої коронарної артерії. АКШ не показане у таких випадках, оскільки є загроза спазму ділянок артерії, що знаходяться дистальніше анастомозу. Під впливом тривалої, не менше 1 року, медикаментозної терапії приблизно у половини хворих зі вазоспастичною стенокардією можна досягти стійкої ремісії. Через 6 12 місяців після зникнення стенокардії вважається можливим поступове скорочення обсягів та навіть відміна медикаментозного лікування. Поява вазоспазму у хворих з гемодинамічно значущими стенозами коронарних артерій вимагає проведення всіх заходів, які звичайно рекомендовані для лікування ІХС, включаючи терапію, спрямовану на покращення прогнозу і усунення симптомів захворювання. Обов’язковим для оптимізації лікування вазоспастичної стенокардії є усунення провокуючих факторів, таких як тютюнопаління.

 

Принципи терапії хворих після операцій з реваскуляризації міокарда.

Всі пацієнти після оперативного лікування ІХС потребують постійного призначення препаратів (статинів і антитромботичних засобів) для попередження прогресування атеросклерозу і розвитку тромботичних ускладнень.

 

Обов’язковою умовою щодо позитивних результатів терапії є модифікація способу життя, дотримання гіполіпідемічної дієти, корекція маси тіла, відмова від тютюнопаління, заняття фізичними тренуваннями, враховуючи індивідуальні можливості пацієнта.

 Оскільки морфологічною основою стенокардії є атеросклероз коронарних артерій, навіть успішна реваскуляризація не гарантує повної ліквідації симптомів коронарної недостатності, особливо в умовах фізичного і психологічного перевантаження. Поява стенокардії у хворих після оперативних втручань з реваскуляризації міокарда потребує додаткового обстеження як для уточнення параметрів ішемії, так і для диференційної діагностики больового синдрому. Основні принципи симптоматичного лікування стенокардії є спільними для всієї популяції хворих з ІХС, в тому числі і після оперативних втручань.

 

Антиаритмічні засоби

При виборі терапії важливе значення має оцінка можливих побічних ефектів, які спостерігаються у кожного третього хворого. Любий ААП може викликати як анти аритмічний, так і аритмогенний ефект, останній заклечається в поглибленні існуючої аритмії або виникненні аритмії нового виду. Вірогідність аритмогенної дії складає 10% для любого ААП. Найбільше часто воно відмічається у препаратів, які мають велику здатність знижувати швидкість приросту ПД (ІС клас, особливо флекаїнід, енкаїнід, етацізин). Ризик його значно зростає у хворих, які мають порушення автоматизму, провідності (блокади) або реполяризації (подовження інтервалу QT), при шлуночковій аритмії, після перенесеного ІМ і при СН, електролітних порушеннях (особливо гіпокаліємія), а також при використанні препаратів у великих дозах або швидко зростаючих дозах.

При оцінці ризику проаритмогенного ефекту ААП необхідно враховувати ряд факторів.

Мекситил, токаїнід і етмозин в найменшій мірі впливають на синусовий вузол, хоч і можуть посилювати порушення його функції. Препарати ІА, ІС класів, аміодарон здатні його пригнічувати.

При блокаді ножок пучка Гіса засобами вибору являються препарати І1В класу (мекситіл, токаїнід).

При подовженні інтервалу QT засобами вибору являються b-АБ, можливо застосування препаратів ІВ класу (мекситіл, токаїнід, діфенін), які не подовжують реполяризацію шлуночків. Крім того можна застосовувати магній і калій, ізопротеренол і часту стимуляцію шлуночків, ефективних при лікуванні шлуночкових аритмій.

У хворих, які перенесли ІМ, при аритміях пов’язаних з фізичним навантаженням або пролапсом мінтрального клапана, засобами вибору є БАД і аміодарон, які застосовують роздільно або в комбінації з ААП І–го класу . При цьому БАД, крім контролю аритмії, зменшують ішемію міокарду.

При СН засобами вибору є препарати ІВ класу (лідокаїн, мексітил, токаїнід) і аміодарон. Діуретики і  препарати ІС класу можуть збільшувати ризик виникнення аритмогенного ефекту. Через виражений негативний ефект не слід застосовувати ритмілен і флєкаїнід. ААП потрібно призначати в дозі, зменшеній на 1/2 – 1/3 від середньотерапевтичної дози.

При нирковій недостатності необхідно знизити дозу препаратів, які виводяться нирками (ритмілен, енкаїнід, флєкаїнід, новокаїнамід, бретиліп). В цій ситуації часто спостерігається гіперкаліємія, яка посилює електрофізіологічну дію препаратів І-го класу.

При печінковій недостатності слід уникати призначення енкаїніду, етмозину, етацизину, дифеніну, а також  флекаїніду, мекситилу, хінідіну, кордарону, які підвищують рівень печінкових ферментів. Зміна біодоступності препаратів в шлунково–кишковому тракті особливо впливає на БАД. Найбільш безпечним є ритмілен.

У хворих з ХОЗЛ найбільш ефективнимі безпечним як при шлуночкових, так і при надшлуночкових аритміях являється верапаміл. Можливе використання новокаїнаміду, хінідіну, етмозину, етацизину і аллапініну.

При неефективності середніх доз ААП необхідно не збільшувати дозу, а замінити або комбінувати препарати.

Для попередження синдрому «відміни» лікування ААП слід ліквідовувати поступово.

Шлуночкові екстрасистоли, особливо парні і ранні, значно погіршують прогноз життя у хворих із ІХС. При цьому препаратами вибору являються БАБ, верапаміл і амміодарон. При неефективності їх комбінують з ААП І-го класу.

У хворих з явною СН або порушенням АВ-провідності використовувати  більшість ААП необхідно з великою обережністю або протипоказано. Винятком являється лідокаїн (в менших дозах) і дифенін, а при СН – без порушення провідності  також етмозин, аміодарон і сатолол.

При синдромі бради-тахікардії використання ААП може збільшувати тривалість асистолії і потребує крайньої обережності.

У хворих із синдромом WPW і розширеними шлуночковими комплексами під час пароксизму призначають новокаїнамід, аймалін, кордарон.

Для ліквідації вузлової надшлуночкової тахікардії необхідно використовувати ізоптін, обзідан, аміодарон, АТФ і СГ. Застосування новокаїнаміду малоефективне.

Для ліквідації МА рекомендується в/в – новокаїнаміду, аймаліну, аміодарону, а при задовільному перенесенні приступу – пероральний прийом хінідіну, ритмілену, новокаїнаміду  у відповідних дозах. Ізоптін і СГ використовуються лише для зменшення ритму шлуночків.

У хворих із шлуночковою тахікардією лідокаїн являється першим засобом.

При тривалому прийомі ААП більш ефективні і характеризуються кращою переносимістю верапаміл, БАБ, аміодарон.

Фармакологічні особливості кордарону:

1.     ААП, що найбільш часто вживаються;

2.     Висока антиапаритмічна ефективність ;

3.     Широкий спектр АА дії суправентикулярні і шлуночкові розлади ритму ;

4.     Властивості блокади натрієвих каналів (I клас) ; II (блокада b-адренорецепторів), IV клас (блокатори кальцевих каналів) ;

5.     Самий ефективний препарат в збереженні синусового ритму при ФП на протязі року лікування, особливо у хворих з СН, ІХС і АГ.

6.     Відсутність негативного інотропного ефекту. Єдиний ААП (крім b-АБ), який дозволяється для лікування аритмії у хворих з СН. ААП I класу використовувати на рекомендується.

7.     Єдиний ААП з доказаною здатністю знижувати смертність у хворих з кардіальною патологією і ША.

8.     Сама низька аритмогенна активність при тривалому курсі лікування.

9.     Може призначатися емпірично, без спеціального тестування.

10. Зручний у застосуванні.

11. Випускається у формі таблеток і розчину для в/в введення.

Побічна дія антиаритмічних препаратів

Препарат	Побічна дія	Легка побічна дія
Хінідин	Асистолія, фібриляція Ш, тромбоцитопелія, кардіошок, сичний ефект	Діарея, головокружіння, нудота, головна біль
Дизопірамід	Гіпотонія, зміни ST, агранолоцитоз, психози	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Новокаїмід	Калеситаз, агранолоцитоз, блокада серця, вовчакоподібний синдром	Диспепсія, сухість в роті, затримка сечі
Лідокаїн	Зупинка серця, порушення ЦНС, колапс, судоми	Головокружіння, блювота, брадикардія, артеріальна гіпотонія
Мекситил	Ураження печінки	Тремор, брадикардія, диспепсія
Токаїнід	Артрит, агранулоцитоз, висипка, ураження ЦНС	Диспепсія, артгіпотонія
Пропафенон	АВ – блокада	Головний біль, головокружіння, розлади зору
b-адреноблокатори	Блокада серця, дипресія ST	Нудота, діарея, арт. гіпотонія, судоми
Антагоністи кальцію	Брадикардія, набряки.	Головокружіння, слабкість, нудота, артеріальна гіпотонія
Аміодарон	Подовження PQ, альвеоліт, ураження печінки, щитоподібної залози	Нудота, головний біль, розлади зору

 Коротка характеристика найбільш уживаних антиаритмічних препаратів.

 Хінідин – еталон антиаритмічних препаратів класу ІА, що вживається більше ніж 50 років. Він має два ефекти – прямий і непрямий. Прямий здійснюється на рівні клітинних мембран, непрямий – це антихолінергічний (атропіноподібний) ефект. У результаті сумації ефектів препарату значно подовжується ефективний рефрактерний період передсердь і менше – шлуночків. Крім того, він індукує укорочення рефрактерного періоду в атріовентрикулярному з’єднанні. Хінідин може не змінювати ЧСС, але може і прискорювати її. Підвищує рівень ди-гоксину в крові, якщо призначати їх разом. Слід обережно поєднувати його з препаратами III класу, діуретичними засобами, антикоагулянтами непрямої дії. Побічні ефекти – діарея, нудота, артеріальна гіпотензія. Розширює комплекс QRS і подовжує тривалість інтервалу P–Q . Застосовують хінідин при фібриляції та тріпотінні передсердь, рецидивній шлуночковій і над ш луночко вій пароксизмальній тахікардії по 1,2-1,6 г на добу кожні 4-12 год, внутрішньовенно вводять 0,8 г хінідину в 200 мл розчину глюкози зі швидкістю 0,25 мг/хв, внутрішньом’язово призначають по 0,4 г кожні 2-4 год.

Новокаїнамід (прокаїнамід) – клас ІА – дає ефекти, подібні до таких хінідину, але він пригнічує атріовентрикулярне проведення. Виводиться 100 % у незміненому вигляді нирками, тому хворим з нирковою недостатністю призначають обережно. Препарат застосовують у лікуванні тих самих аритмій, що і хінідин, уводять 100 мг внутрішньовенно болюсно протягом 3-4хв, потім – 900мг внутрішньовенно краплинно для зняття пароксизму і всередину 1г, потім 500 мг через кожні 3 год. Якщо препарат поєднують з препаратами IІ класу, це може спричинити шлуночкову пароксизмальну тахікардію. Побічні ефекти: артеріальна гіпотензія, червоний вовчак.

Дизопірамід (ритмілен) – клас ІА – це місцевоанестезуючий засіб. Справляє сильну антихолінергічну дію і є одним з найсильніших препаратів з негативним інотропним ефектом; 90 % препарату всмоктується з травної системи. Через 2 – 3 год його концентрація в плазмі крові найвища. Виводиться нирками, 50 % – у незміненому вигляді, тому при нирковій патології використовують нижчі дози препарату. У нормі на синусовий вузол і провідність препарат не впливає, але при СССВ він ще більше пригнічує його активність, зменшує швидкість проведення імпульсу по провідній системі. Він подовжує ефективний рефрактерний період аномальних шляхів проведення. Тому при реципрокній атріовентрикулярній тахікардії, шлуночковій пароксизмальній тахікардії, фібриляції та тріпотінні передсердь дизопірамід призначають усередину по 100-200 мг, через 6 год після першої дози-300 мг. У комбінації з препаратами III класу може спричинити проаритмогенний ефект.

Лідокаїну гідрохлорид (клас ІВ) не впливає на порушення проведення імпульсів по передсердях, тому в основному використовується для лікування шлуночкових аритмій. Він пригнічує спонтанну діастолічну деполяризацію й автоматизм шлуночків, не впливає на швидкість проведення імпульсу. Близько 90 % введеного препарату метаболізується печінкою, і лише 10 % виводиться нирками у незміненому вигляді. Тому при печінковій патології дозу зменшують у 2 рази. Слід обережно поєднувати лідокаїну гідрохлорид з р-адреноблокаторами.  Його вводять внутрішньовенно болюсно по 80-100 мг, потім інфузійно —  по 2-4 мг/хв упродовж 24-30 год.

Мексилетин (клас ІВ) за структурою подібний до лідокаїну і застосовується для лікування шлуночкових аритмій. Він добре всмоктується

3         травної системи, максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 2-4 год; 70 % зв’язується  білками крові, 10 % виводиться в незміненому вигляді із сечею, а 90 % – із жовчю. Електрофізіологічні властивості мексилетину такі самі, як і лідокаїну гідрохлориду: невпливає на синусовии ритм та на ефективний рефрактернии період передсердь і шлуночків, але часто спричинює подовження рефрактерногоперіоду волокон системи Пуркіньє. Під час вживання препарату можутьвиникати  проаритмогеїший ефект, неврологічні й шлунковокишковірозлади. Тому мексилетин слід обережно застосовувати при печінковійі нирковій недостатності. Дозування препарату всередину: від 100 до 400 мг 3 рази на добу, внутрішньовенно – 100-250 мг.

Фенітоїн (дифенін) – клас ІВ – використовується для лікування аритмій, спровокованих дигіталісом. Він значно прискорює провідність по передсердях, призводячи до швидкої деполяризації передсердь, не змінюючи або незначно зменшуючи пороги атріовентрикулярного і внутрішньошлуночкового проведення. Крім того, він пригнічує спонтанну діастолічну деполяризацію й автоматизм міокарда, вкорочує тривалість потенціалу дії й ефективного рефрактерного періоду. Його вводять внутрішньовенно в дозі 125-250 мг за 1-3 хв. На 3-5с встановлюється нормальний синусовии ритм. Кожні 10-20 хв уведення можна повторювати до загальної дози 750 мг/год. Якщо немає екстремальної ситуації, то початкова доза всередину становить 200 мг, після чого призначають по 100 мг кожних 4-6 год. Підтримувальна доза – 100 мг 3-4 рази на добу. Побічні ефекти розвиваються рідко. Це пригнічення дихання і серцевої діяльності, шкірні реакції, сонливість, атаксія, нервозність, артралгія. Препарат застосовують переважно для лікування шлуночкових аритмій, які виникають унаслідок дигіталісної інтоксикації та гіпокаліємії.

Морицизин (етмозин) – клас ІС – синтезований у Росії в 1964 р. для лікування надшлуночкових і шлуночкових тахіаритмій. Добре всмоктується і метаболізується в організмі. Лише 1 % виводиться в незміненому вигляді. Час напіввиведення 2-5 год. Максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 1,5 год. Період напіввиведення препарату подовжується у хворих із серцевою і нирковою не­достатністю. Препарат подовжує синоатріальне та атріовентрикулярне проведення, не впливає на синусовии ритм, не подовжує інтервал P–Q, не змінює ефективний рефрактернии період передсердь, атріовентрикулярного з’єднання і шлуночків, але впливає на рефрактернии період додаткових шляхів проведення в обох напрямках. Показання до застосування – надшлуночкові і шлуночкові тахіаритмії. Під час вживання всередину доза морацизину становить 10-15 мг/(кг/добу) у 3 приймання. Внутрішньовенне введення в дозі 1-3 мг/кг дає терапевтичний ефект на 5-й хвилині. Побічні ефекти: гастроінтестинальні та неврологічні розлади, артеріальна гіпотензія і проаритмічні ефекти.

Пропафенон (клас ІС) швидко і майже повністю всмоктується. Біодоступність становить 50 %, максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 2 год. Час напіввиведення – 3-6 год. Швидко метаболізується в печінці і тільки 1 % виводиться із сечею. Препарат володіє слабкими β-адреноблокуючими властивостями і блокує Са²⁺-ка-нали. Здійснює потужний мембраностабілізуючий вплив, але не змінює потенціалу дії і тривалості реполяризації. Подовжує ефективний рефрактерний період додаткових шляхів проведення в обох напрямках. Як і хінідин, підвищує рівень дигоксину в крові і розширює комплекс QRS, має кардіодепресивний і проаритмогенний ефекти, здатний спричинювати диспепсичні явища. Застосовують для лікування надшлуночкових і шлуночкових пароксизмальних тахікардій, фібриляції передсердь, тріпотіння передсердь на фоні синдрому Вольфа-Паркінсона-Bайта. Уводять внутрішньовенно болюсно по 2 мг/хв і в підтр йму вальній дозівсередину по 150-300 мг 3 рази на добу.

Флекаїнід (клас ІС) – місцевоанестезуючий засіб, який добре всмоктується в травній системі. 50 % метаболізується в печінці, 30 % виводиться в незміненому вигляді із сечею, 5 % – з калом. Біодостулність становить 95 %, максимальна концентрація в крові спостерігається через 2-4 год після його вживання. Препарат не впливає на синусовий вузол, але погіршує проведення по передсердях, атріовент-рикулярному з’єднанню і пучку Гіса. Флекаїнід не впливає на ефективний рефрактерний період передсердь, атріовентрикулярного вузла і шлуночків. Пригнічує скоротливу здатність і провідну систему серця, подовжує тривалість комплексу QRS, здатний спричинювати проаритмогенний ефект. При ІХС, зокрема при інфаркті міокарда, не використовують унаслідок підвищення показників смертності. Застосовують внутрішньовенно болюсно по 1-2 мг/кг упродовж 10 хв, потім по 0,15-0,25 мг/(кг • год) і всередину по 100-400 мг 2 рази на добу.

Пропранолол (клас II) – неселективний блокатор р-адренергічних рецепторів, використовується для лікування і профілактики всіх видів тахіаритмій. Препарат пригнічує адренергічну стимуляцію серця, впливає на його електрофізіологічні властивості. Він ефективний при кате-холамініндукованих аритміях. Пригнічуючи автоматизм серця, він зменшує ЧСС. Пропранолол подовжує передсердне й атріовентрикулярне проведення.

Його призначають спочатку по 10 мг 4 рази на добу, відтак дозу поступово збільшують до 160 мг на добу. При цьому домагаються, щоб ЧСС зменшилася до 58 – 60 за 1 хв, а АТ знизився до оптимального рівня.

Бетаксолол (клас II) – високоселективний (β-адерноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної активності з тривалим періодом напіввиведення і високою біодоступністю. З організму виводиться печінкою і нирками. Призначають по 20-40 мг 1 раз на день всередину. Не впливає на метаболізм глюкози і ліпідів. Показання до застосування: синусова тахікардія, надшлуночкова і шлуночкові екстрасистолії, профілактика пароксизмальної тахікардії, фібриляції передсердь і шлуночків.

Бісопролол (конкор) – клас II – селективний β-адреноблокатор. Застосовують по 2,5 мг, а відтак по 5 або 10 мг 1 раз на добу. Він на 50 % має гідрофільні, а на 50 % – ліпофільні властивості, тому його, як і бетаксолол, можна призначати при захворюваннях печінки і нирок. Показання до застосування: синусова тахікардія, надшлуночкова і шлу-ночкова екстрасистолії, пароксизмальна тахікардія, профілактика фібриляції та тріпотіння передсердь.

Аміодарон (кордарон) – клас III – йодований бензофурановий дериват для лікування усіх видів тахіаритмії. У разі вживання всередину він всмоктується повільно, 95 % зв’язується з білками і накопичується в печінці, жировій тканині, легенях, міокарді. Період напіввиведен-ня препарату становить 24-11 діб, тому зв’язку між дозою й ефектом немає. Він має властивості всіх антиаритмічних препаратів: антагоніст Na⁺-, К⁺-, Са²⁺-каналів, α- i β-адреноблокатор. Аміодарон подовжує тривалість потенціалу дії та рефрактерний період передсердь, шлуночків. Він знижує автоматизм синусового вузла, уповільнює час атріовентрикулярного проведення і подовжує рефрактерний період передсердь і шлуночків, збільшує рефрактерний період антеградного проведення додаткового шляху. Пероральна насичувальна доза становить 1200-1600 мг на добу протягом 1-2 тиж, потім препарат застосовують у підтриму-вальній –200-400 мг на добу – дозі. Внутрішньовенно вводять 5-10 мг/кг болюсно за 20-30 хв, потім 10-12 мг/кг за 24 год упродовж 3-5 діб. Препарат не призначають при патології щитоподібної залози, під час вживання можуть виникати фіброзуючий альвеоліт і різні побічні ефекти. Слід обережно застосовувати з препаратами ІА і II класів.

Бретиліуму тозилат (клас III) використовують для лікування резистентних шлуночкових тахіаритмій. Погано всмоктується з травної системи. Антиаритмічний ефект спостерігається через 10 хв після внутрішньовенного і через 20 хв після внутрішньом’язового введення. Виводиться нирками в незміненому вигляді, тому при нирковій недостатності дозу препарату необхідно зменшити. Ефекти бретиліуму тозилату складаються з прямого впливу на мембрани міокардіоцитів і непрямого впливу на симпатичну нервову систему серця. Завдяки прямому мембранному впливу подовжується тривалість потенціалу дії й ефективного рефрактерного періоду волокон Пуркіньє. Адренергічний вплив здійснюється через виділення норадреналіну з нервових закінчень, що може провокувати виникнення нових аритмій. Коли ефект вивільнення норадреналіну закінчується, препарат пригнічує подальше вивільнення норадреналіну, чим і пояснюється антиаритмічний ефект. Бретиліуму тозилат може усувати фібриляцію шлуночків. Призначають внутрішньовенно повільно по 5-10 мг/кг протягом 10-20 хв, кожні 15 хв можна повторювати введення препарату (але не більше ніж 30 мг/кг). Підтримувальна доза у разі внутрішньовенного введення становить 5-10 мг/кг кожні 6-8 год. Внутрішньом’язово препарат уводять у дозі 5-10 мг/кг кожні 6-8 год. З побічних ефектів слід відзначити артеріальну гіпотензію, запаморочення, судоми, нудоту і блювання. Найбільш небажаним ефектом є виникнення нової шлуночкової аритмії.

Соталол (клас III) – це некардіоселективний  бета-адреноблокатор, блокатор К⁺-каналів. Він швидко всмоктується, і через 2 год в плазмі крові спостерігається максимальна його концентрація. Близько 75 % виводиться із сечею, 25 % – із жовчю. Під час внутрішньовенного введення період напіввиведення становить 6-8 год. Соталол подовжує тривалість потенціалу дії внаслідок пролонгації реполяризації, подовжує ефективний рефрактерний період усіх складових провідної системи серця, міокарда передсердь і шлуночків, подовжує інтервал P–Q, погіршує провідність і скоротливу здатність міокарда. Використовують для лікування надшлуночкової та шлуночкової пароксизмальної тахікардії. Він спричинює деякі побічні і небажані ефекти: бронхоспазм, синдром Рейно, можливі загострення захворювань периферійних судин. З обережністю застосовують при цукровому діабеті, гіперліпідеміях. Призначають всередину по 160-240 мг на добу в 2 приймання, внутрішньовенно – по 1,5 мг/кг.

Верапаміл (клас IV) – це дериват папаверину гідрохлориду, який має електрофізіологічні властивості. Це найважливіший препарат для лікування над шлуночкових аритмій, належить до групи блокаторів Са²⁺-каналів і, можливо, повільних Мg²⁺-каналів. Уповільнює синусовий ритм і покращує проведення імпульсу в атріовентрикулярному з’єднанні. Під час вживання всередину верапаміл повністю всмоктується з травної системи і метаболізується в печінці. Лише 7 % виводиться у незміненому вигляді із сечею. У разі внутрішньовенного введення доза верапамілу у 8-10 разів менша, ніж під час приймання всередину, через печінковий ефект першого проходження. Тому під час зняття пароксизму верапаміл краще вводити внутрішньовенно. Його застосовують для усунення над-шлуночкових аритмій, особливо за механізмом гепінгу; при фібриляції та тріпотінні передсердь з метою зменшення шлуночкового ритму. Препарат неефективний при шлуночкових аритміях (за винятком шлуночкової тахікардії, що виходить з правого шлуночка), протипоказаний при атріовентрикулярних блокадах, реципрокній тахікардії з антеградним атріовентрикулярним проведенням, при СССВ і синусовій брадикардії. Призначають верапаміл внутрішньовенно по 0,15 мг/кг (5-10 мг болюсно) протягом 1-3 хв, потім уведення такої самої дози повторюють через 30хв. Для приймання всередину рекомендують 40-120 мг верапамілу кожні 6-8 год. Побічні ефекти: артеріальна гіпотензія, атріовент-рикулярната синоаурикулярна блокади, фібриляція шлуночків; нудота, закреп, висип, затримка сечі.

Лікарські речовини, які змінюють функцію тромбоцитів

Тромбоз судин починається з адгезії, агрегації тромбоцитів і завершується утворенням фібрину. В результаті адгезії тромбоцитів до пошкодженої судинної стінки вивільняється АДФ, який викликаєагрегацію тромбоцитів.

У зв’язку з цим речовини, які порушують агрегацію тромбоцитів, можуть служити засобами для запобігання утворення тромбів. Застосовують для лікування тромбозів.

Відомо, що кислота ацетилсаліцилова, дипіридамол порушують процес агрегації тромбоцитів і можуть бути використані для профілактики і лікування внутрішньо-судинного зсідання крові.

Класифікація препаратів, які впливають на зсідання крові

1 . Антиагрегантні засоби (лікарські речовини, які зменшують агрегацію тромбоцитів)

а) Інгібітори циклооксигенази (кислота ацетилсаліцилова, індометацин);

б) Інгібітори тромбоксансинтетази (дазоксибен);

в) Простацикліни, синтетичні аналоги (ілопрост, тапростен);

г) Інгібітори фосфодіестераз (дипіридамол, трентал, папаверин, продектин);

д) альфа-адрено- і серотоніноблокатори (бівалін);

е) блокатори кальцієвих каналів (верапаміл).

2. Антикоагулянти :

А. Прямої дії (гепарин, кальципарин, еноксипарин, фраксипарин, гірудин, гепариноїди, цитрат натрію).

Б. Непрямої дії – речовини, які пригнічують синтез протромбіну і проконвертину в печінці:

а) похідні кумарину (неодикумарин, дикумарин, синкумар);

б) похідні індандіону – фенілін.

3.Фібринолітичні засоби:

а) Прямої дії (фібринолізин);

б) Непрямої дії (стрептокіназа, стрептодеказа, урокіназа) .

4.Гемостатичні засоби (коагулянти):

а) Засоби, які діють специфічно і підсилюють агрегацію тромбоцитів (етамзилат, добезилат-кальцію, андроксон, серотонін). Фактори зсідання крові (фібриноген); препарати вітаміну К –фітоменадіон, вікасол; препарати кальцію. Антифібринолітичні засоби (кислота амінокапронова, амбен, контрикал, трасилол). Антигепаринові засоби (полібрен, протаміну сульфат);

б) Препарати місцевої дії (тромбін);

в) Препарати неспецифічної і резорбтивної дії (препарати кальцію, вітаміни групи В і С, глюкокортикоїди).

Засоби, які впливають на агрегацію тромбицитів

Пусковим механізмом процесу зсідання крові є пошкодження тромбоцитів, або стінки судин. Молекулярний процес пускового механізму відбувається внаслідок збільшення перекисного окислення ліпідів мембран тромбоцитів і ендотелію, які запускаються найрізноманітнішими причинами.

Зменшують утворення тромбоксану А 2 речовини, які знижують агрегацію тромбоцитів.

 Кислота ацетилсаліцилова, яка блокує ЦОГ.

Цей вплив кислоти ацетилсаліцилової на початкову фазу тромбоутворення проявляється в невеликих дозах – 0,08-0,3 г один раз на день або через день протягом тривалого часу. В цих дозахпрепарат порушує синтез тромбоксану А₂. Шляхом необоротнього ацетилювання циклооксигенази антиагрегантна дія зберігається декілька днів, бо інгібуючий вплив кислоти ацетилсаліцилової нациклооксигеназу тромбоцитів необоротний. Ці елементи крові синтезувати фермент не можуть, бо позбавлені ядер. Відновлюється циклооксигеназа лише в процесі утворення нових тромбоцитів.Відновлення же цього ферменту в стінці кровоносних судин завершується протягом декількох годин. Тому відновлення вмісту тромбоксану А₂ продовжується декілька діб, тоді як простацикліну -набагато скоріше. При збільшенні дози він починає гальмувати утворення простацикліну в ендотеліальних клітинах судин  середника, який попереджує агрегацію тромбоцитів. У зв’язку з цимантиагрегантна дія препарату зменшується.

Блокування ЦОГ приводить до порушення синтезу циклічних ендопероксидів та їх метаболітів – тромбоксану і простацикліну. Дія кислоти ацетилсаліцилової залежить також від віку і дози. Так, умолодих людей малі дози подовжують, а великі дози не впливають на час кровотечі, тоді як у старших людей всі дози ацетилсаліцилової кислоти подовжують час кровотечі.

Гальмують агрегацію тромбоцитів також верапаміл, дипіридамол (курантил), індометацин, нітрати, антиоксиданти.

Дипіридамол (курантил) також проявляє антиагрегантну дію. Як і кислота ацетилсаліцилова, гальмує агрегацію тромбоцитів і перешкоджає утворенню тромбів у судинах. Тому вінвикористовується для попередження післяопераційних тромбозів, при інфаркті міокарда, порушеннях мозкового кровообігу. Є активним коронаролітиком. Як антиагрегантний засіб використовуєтьсяпо 1 таблетці 3 рази на день.

Дипіридамол, на відміну від кислоти ацетилсаліцилової, краще переноситься хворими, не проявляє ульцерогенної дії. В окремих випадках спостерігається почервоніння обличчя, тахікардія,алергічна шкірна висипка. Препарат протипоказаний при атеросклерозі вінцевих артерій.

Принцип антиагрегантної дії простацикліну. Простациклін є антагоністом тромбоксану А 2, гальмує агрегацію тромбоцитів, утворення тромбоксану А 2, сприяє накопиченню цАМФ, який розширюєсудини і, таким чином, запобігає умовам запуску процесу зсідання крові.

Дипіридамол , агтуран, пентоксифілін блокують тромбоцитарний фермент фосфодіестеразу і значно підвищує вміст у тромбоцитах цАМФ. Крім того, дипіридамол посилює дію аденозину, якийгальмує агрегацію тромбоцитів.

Агрегацію тромбоцитів гальмують також кислота нікотинова, фібрати, нітрати, бета-адрноблокатори, антагоністи кальцію.

Рекомендації щодо окремих антитромбоцитарних агентів

Аспірин (ацетилсаліцилову кислоту) в 1887 році синтезував німецький хімік Фелікс Хофман і сьогодні вона вважається золотим стандартом антитромбоцитарної стратегії. Широке використання аспірину як дезагреганта припадає на 70-ті роки минулого століття.

Хоча період напівжиття аспірину становить 20 хвилин, антитромбоцитарний ефект утримується 24–48 годин і зберігається ще 7 днів після відміни препарату. Простежується дозозалежний ефект впливу аспірину на TхA2, PG12.АСК викликає ацетилювання гідроксильної групи серину в положенні 529 поліпептидного ланцюга тромбоцитарної циклооксигенази і таким чином незворотно гальмує її активність (рис. 2). Внаслідок цього зменшується утворення PGG2 і врешті-решт тромбоксану А2. Таким чином, АСК незворотньо інгібує ЦОГ-1 ацетилюванням v.рortae з тривалою супресією ТхА2. Цей механізм вперше був розкритий Джоном Вейном, за що йому була присуджена Нобелівська премія.

Кумулятивна природа ацетилювання ЦОГ-1 зумовлює клінічну ефективність низьких доз АСК (30–50 мг). Ризик виникнення гастроінтестинальних кровотеч залежить від інактивації ТхА2, інгібіції ЦОГ залежної цитопротекції, тобто погіршення PGE2 цитопротекції мукози. Ризик кровотеч зростає в 2 рази при застосуванні аспірину в дозі 75–100 мг, в 4–6 разів — при використання аналгезуючих, протизапальних доз. Таким чином, рекомендовано щоденне застосування аспірину при всіх клінічних станах, за яких антитромбоцитарна профілактика є визнаною. Через гастроінтестинальну токсичність і її потенційний вплив на комплаєнс лікарям слід надавати перевагу низьким дозам аспірину. Для тривалої профілактики серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів групи високого ризику доказана ефективність підтримуючої дози аспірину 75–100 мг (при ризику коронарних подій > 3 % на рік).

У клінічних ситуаціях, коли слід терміново досягти антитромботичного ефекту (гострий коронарний синдром, ішемічний інсульт) навантажувальна доза аспірину сягає 160 мг, що забезпечує швидку завершену інгібіцію ТхА2 агрегації. Тести, що характеризують функцію тромбоцитів, для оцінки антитромбоцитарного ефекту аспірину не потрібні. Через відсутність рандомізованих досліджень, які б підтвердили ефективність цитопротекторної стратегії, при застосуванні аспірину в дозах 75–100 мг не рекомендується рутинно використовувати інгібітори протонної помпи чи цитопротектори.

Не так давно додатковий мета-аналіз Antiplatelet Trialists Collaboration визначив показання щодо застосування аспірину, які мають поширюватися і на пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД), захворюваннями периферичних артерій, стенозом сонних артерій і термінальною стадією захворювань нирок, які вимагають гемодіалізу. Проведений мета-аналіз ефективності АТТ у хворих на ЦД з встановленою оклюзією судин довів її ефективність. Проте у пацієнтів з ЦД її користь до кінця не з’ясована, хоча 1/4 цих пацієнтів приймає аспірин. АТТ захищає від серйозних кардіальних подій хворих з хронічною нирковою недостатністю, але при цьому підвищується ризик кровотеч. Інтерес викликає вплив аспірину на стан пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності.

Цікавим залишається питання аспіринорезистентності. Аспірин — умовно оптимальний препарат, але приблизно у 40 % осіб з різноманітними клінічними проявами атеротромбозу відмічається так звана резистентність до АСК. Прийом АСК не викликає значущого зменшення агрегаційних відповідей тромбоцитів in vitro і антитромбоцитарний ефект відсутній. Цим пояснюється існуюча кореляція між аспіринорезистентністю і ускладненим перебігом, виникненням у цієї групи хворих інсультів, ГІМ. Біохімічна резистентність не коректується збільшенням дози аспірину. Останнім часом доведений зв’язок між аспіринорезистентністю і встановленням генетичної схильності з поліморфізмом тромбоцитів (алеля PLA2 GP ІІІа).

Не встановлена очікувана кардіопротекція від застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП); їх потенційні серцево-судинні ефекти досліджені ще недостатньо і, можливо, неадекватно. Ось чому пацієнти з артритами, які раніше перенесли судинну подію, не повинні припиняти лікування низькими дозами аспірину.НПЗП зворотно інгібують ЦОГ-1 шляхом ацетилювання і за механізмом дії дещо схожі на аспірин. НПЗП, зворотно з’єднуючись з активним центром ЦОГ-1, тимчасово пригнічують його, тобто конкурують за зв’язок ЦОГ-1 з аспірином. Антиагрегаційний ефект залежить від дози препарату. НПЗП вимагають призначення декілька разів на добу, терапевтично є нееквівалентними, потенційно порушують баланс між синтезом ТхА2 і PG12. При одночасному застосуванні традиційних НПЗП (ібопрофен) і аспірину через їх потенційну фармакодинамічну взаємодію знижується кардіопротекція аспірину. Для пацієнтів, лікованих низькими дозами аспірину і яким показані НПЗП, ефективнішим буде використання інгібіторів ЦОГ-2. Таким чином, пацієнтам з присутніми факторами ризику інгібітори ЦОГ-2 слід поєднувати з малими дозами аспірину.

Тиклопідин

Значення тиклопідину при терапевтичному застосуванні до кінця ще не визначене. Великомасштабні порівняльні дослідження між двома тієнопіридинами (тиклопідином і клопідогрелем) не проводилися. Непряме порівняння вказало на низьку кістково-мозкову токсичність клопідогрелю. Ефективність застосування тиклопідину при лікуванні хворих з перенесеним ГІМ не доведена.

Клопідогрель

Переваги клопідогрелю над аспірином є статистично невизначеними. У пацієнтів високого ризику цереброваскулярних і судинних подій клопідогрель у дозі 75 мг може бути прийнятною альтернативою протипоказаному низькодозовому аспірину. Тиклопідин і клопідогрель структурно подібні, інгібують АДФ індуковану агрегацію, здійснюють непрямий ефект на метаболізм арахідонової кислоти, короткоживучі активні метаболіти трансформуються на рівні печінки, дія наступає повільніше, тому існує необхідність ударних доз. Тиклопідин потребує лабораторного контролю кожні 2 тижні 3 місяці підряд. При його використанні у дозі 500 мг спостерігається більш повільний антитромбоцитарний ефект, ніж у клопідогрелю. Кумулятивна антитромбоцитарна інгібіція зумовлює фармакодинамічну подібність клопідогрелю і аспірину, чим пояснюється повернення функції тромбоцитів через 7 днів після відміни препаратів. Постійний дефект тромбоцитарного протеїну, який не відновлюється під час 24-годинного інтервалу, незважаючи на короткий період півжиття, потребує застосування клопідогрелю 1 раз на день. При застосуванні клопідогрелю в дозі 100 мг чи тиклопідину в дозі 500 мг час кровотечі зростає в 1,5–2 рази.

За результатами досліджень CURE визнано нове показання до застосування клопідогрелю — ГКСБПST. Спочатку застосовується навантажувальна доза 300 мг, з наступним переходом на 75 мг щоденно.Для перегляду існуючих рекомендацій необхідна угода експертів з таких питань: час застосування ЧКВ відносно прийому клопідогрелю, тривалість його застосування, комбінація клопідогрелю з антагоністами GP ІIв/IIIа рецепторів. На сьогодні в дослідженні Сhinese cardiac study (CCS-2) оцінюється ефективність застосування комбінації клопідогрелю й аспірину при ГКС з елевацією ST.

ПЛАВІКС

Загальна характеристика:

склад:1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи; допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол 6000, гідроксипропіл целюлоза низько заміщена, олія касторова гідрогенізована, Опадрі 32К 14834 (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний), віск Карнауба.

Форма випуску.Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.Антитромботичні засоби. Код АТС BO1A C04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язуванняаденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів.

Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхіднабіо трансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель не зворотно зв’язується зАДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію зклопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється, і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівняв середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг надобу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки вплазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50%, виходячи з рівня метаболітівклопідогрелю, що виводяться з сечею.

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/лпісля застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р₄₅₀2В 6 і 3А 4 та меншою мірою –1А 1, 1А 2 і 2С 19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються збілками людської плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з міткою¹⁴Сблизько 50% препарату виділяється з сечею та приблизно 46% з калом протягом 120годин після прийому. Період напів виведення головного циркулюючого метаболіт установить 8 годин після одноразового й повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатині ну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особамиз захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатині ну від 30 до 60мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і у стані рівноваги, була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також діяклопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч, були порівнянними в обох цих групах.

Показання для застосування.Профілактика проявів атеротромбозу удорослих:

у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

у хворих з:

гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у комбінації з ацетил саліциловою кислотою;

гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетил саліциловою кислотою, у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Спосіб застосування та дози.Дорослі та хворі літнього віку. Плавікспризначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) – лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг одинраз на добу (з ацетил саліциловою кислотою (АСК) в дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетил саліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST – клопідогрельпризначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

  Діти та підлітки. Безпека та ефективність препарату в осіб вікомдо 18 років не встановлені.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, пептична виразка або внутрішньо черепний крововилив. Спадкоємна непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушеннямальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і годування груддю. Діти віком до 18 років.

Дипіридамол

Комбінація низькодозового аспірину і дипіридамолу (200 мг) двічі на добу є прийнятною для ініціальної терапії пацієнтів з некардіоемболічними церебрально-ішемічними подіями. Дипіридамол не може бути рекомендований у цій комбінації для лікування хворих на ІХС.

Антагоністи GP IIB/IІІa рецепторів абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан

Співвідношення користь–ризик у антагоністів GP ІІв/ІІІа не з’ясована для пацієнтів з ГКС, які не плануються для ранньої реваскуляризації на відміну від пацієнтів, які підлягають ЧКВ. Інтенсифікація АТТ з додаванням в/в блокаторів GP IIB/ IIІa є власне вдалою стратегією для зниження ризику інтервенційнозалежних тромботичних ускладнень. Застосування препаратів є ефективним у хворих на ЦД як при проведенні ЧКВ, так і при ГКС.

Мета-аналіз чотирьох великих досліджень (BRAVO, EXCITE, OPUS, SYMPHONY) не зміг виявити позитив їх застосування (per os) через зростання загальної смертності і не приніс очікуваних результатів.

Інші антитромбоцитарні препарати (sulfinpyrazon, flurbiprofen, indobufen, triflusal)

Пряме рандомізоване порівняння цих антитромбоцитарних засобів з аспірином дало статистично невизначені результати. Тому використання цих препаратів замість аспірину не рекомендоване.

Доцільність тривалого застосування антитромбоцитарних препаратів незаперечна, природними є намагання якимось чином “зробити стрибок далі аспірину”.

АНТИКОАГУЛЯНТИ

Антикоагулянти прямої дії – гепарин і його аналоги взаємодіють з компонентами згортання крові. Діють як в організму (in vivo) так і поза організмом (in vitro). Гепарин природна речовина, яка укомплексі з ліпопротеїдами знаходиться у тучних клітинах печінки і легень. Гепарин забезпечує рідкий стан крові у непошкодженій судинній системі. Являє собою мукополісахарид, містить великукількість естерифікованої сірчаної кислоти, яка забезпечує йому електровід’ємний заряд.

Антикоагулянтна активність гепарину обумовлена сильним від’ємним зарядом, завдяки якому утворюються комплекси з позитивно зарядженими протеїдами, в тому числі з тими, що беруть участь усистемі зсідання крові.

Фармакологічні властивості гепарину

Гепарин – це натуральний компонент крові. Відкритий в 1916 році студентом-медиком McLean. Введений у медичну практику в 30-40 роках ХХ століття. Отримують його із слизової оболонки кишечника свиней та легенів великої рогатої худоби. В організмі синтезується тучними клітинами. Як лікарський препарат являє собою неоднорідну суміш мукополісахаридних ланцюгів в сполуці з білком. Молекулярна маса окремих інгредієнтів складає від 3000 до 30000 дальтон.

Гепарин блокує зсідання крові, як у організмі, так і поза організмом (у пробірці). Можливо гепарин діє на всі три стадії процесу коагуляції. У крові гепарин взаємодіє з ко-фактором – антитромбіном – порушує перетворення фібриногену в фібрин. Крім того, гепарин пригнічує фактори, які активують перехід протромбіну у тромбін. У великих дозах гальмує агрегацію тромбоцитів. Подібно до гепарину діє гірудин.

Його ефект зумовлений прямим впливом на систему зсідання крові. Гепарин стримує агреацію тромбоцитів через взаємодію з антитромбіном ІІІ (мал.). Він є натуральним інгібітором факторів згортання крові родини сироваткових протеаз, зокрема, фактора Ха (Стюарта-Провера), тромбіну (ІІа), а також факторів ІХа (Крістмаса), ХІа (Розенталя), ХІІа (Хагемана), причому, тромбін є найбільш чутливим до його інгібуючої дії. Відповідну роль в антикоагуляційному ефекті гепарину відіграє також його здатність збільшувати продукцію інгібітора тканиного фактору і підсилювати фібриноліз шляхом стимуляції утворення інактиватора плазміногену.

 Після введення гепарину у вену пригнічення зсідання крові настає негайно і ця дія продовжується 4-5 год, а при підшкірному, введенні – відповідно через 40-60 хв і продовжується 8-12 год. При підшкірному, особливо внутрішньом’язовому, введенні препарату можуть виникати гематоми, тому такі уведення не рекомендуються. Найбільш доцільним є внутрішньовенне введення гепарину через кожні 4-6 год в дозах 75-100 ОД/кг при постійному лабораторному контролі. Для профілактики гепарин уводиться підшкірно в невеликих дозах – по 5000 ОД кожні 8-12 год.

Інактивується у печінці.

Крім основної, антикоагулянтної, дії, гепарин знижує вміст у крові ліпідів. У хворих з набряками підвищує екскрецію з сечею іонів натрію, хлоридів і води. Втрата іонів натрію супроводжується затримкою іонів калію. Застосовується гепарин для профілактики і лікуваня тромбоемболічних захворювань і їх ускладнень, для попередження й обмеження тромбоутворення при оперативних втручаннях, при гострому інфаркті міокарда, для підтримання рідкого стану крові в апаратах штучного кровообігу й апаратурі для гемодіалізу тощо. Навіть підшкірне профілактичне введення гепарину зменшує частоту виникнення і летальність від емболії легеневих судин.

Крім антикоагулянтних гепарин, і має ряд якостей, які сприяють його широкому застосуванню в клінічній практиці. Це, перш за все, протизапальна дія, яка здійснюється через пригнічення хемотаксису нейтрофілів, пригнічення активності міелопероксидази, лізосомальних протеаз, вільних радикалів, пригнічення функції Т-лімфоцитів і факторів комплемента. Крім того, для цього препарату характерний антимітогенний і антипроліферативний вплив на гладенькі м’язи судин, пониження ним в’язкості плазми, стимуляції ангіогенезу. Гепаринотерапія покращує коронарний кровообіг і функцію міокарда за рахунок розвитку колатералів у хворих на гострий інфаркт міокарда.

Гепарин впливає також на обмін ліпідів. Він стимулює виділення ліпопротеїнової і печінкової ліпази, які забезпечують внутрішньосудинні процеси деліпідизації хіломікронів і ліпопротеїнів дуже низької щільності із ендотелію в судинне русло. Внаслідок цього підвищується концентрація вільних жирних кислот в плазмі, які використовуються організмом як джерело енергії.

Основною небезпекою при застосуванні гепарину є кровотечі, особливо у літніх жінок і при нирковій недостатності, у зв’язку з передозуванням. Це, перш за все, гематурія, гемартрози, кровотечі вШКТ (особливо при виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки). Можлива поява алергічних реакцій у вигляді кропив’янки, затрудненого дихання, набряку слизової оболонки носа. Нерідко виникає також імунна тромбоцитопенія через утворення антитіл до F_c– рецепторі, тромбоцитів, які викликають їх активацію і звільнення 4-го фактора. Це може призводити до внутрішньосудинного згортання крові з появою артеріальних і венозних тромбів, які складаються переважно з тромбоцитів, лейкоцитів і пониженого вмісту фібрину. Вони погано піддаються лікуванню. Тривале використання гепарину(більш 1 міс) може ускладнюватись розвитком остепорозу і переломами кісток, особливо у хворих похилого і старечого віку.

Гепарин не можна застосовувати при захворюваннях, які супроводжуються зниженням зсідання крові і підвищеною проникністю судин, виразковій хворобі шлунка і 12-палої кишки,гемороїдальних і маткових кровотечах, відразу після проведених хірургічних операцій, гемофілії, внутрішньочеревному крововиливі, активному туберкульозі, тяжких захворюваннях печінки і нирок тощо.

 При передозуванні гепарину необхідно ввести внутрішньовенно його антагоніст – протаміну сульфат – до 5 мл 1 % розчину дуже повільно під контролем проби на швидкість зсідання крові. Він взаємодіє із гепарином з утворенням неактивного стабільного комплексу. На кожні 100 ОД гепарину, які слід нейтралізувати, необхідно ввести 1 мг протаміну сульфату.

 В 70-х роках ХХ століття було встановлено, що низькомолекулярні фракції, які отримані із звичайного гепарину шляхом хімічної або ферментативної деполімеризації, також являють собою неоднорідну суміш полісахаридних ланцюгів різної довжини з середньою молекулярною масою 4000-6500 дальтон. Перші фармакологічні дослідження показали, що поряд із втратою молекулярної маси гепарини прогресивно втрачають свої антикоагулянтні властивості, але в повній мірі зберігіють антитромботичний потенціал. Такі низькомолекулярні препарати мають перевагу перед не фракціонованим гепарином в біодоступності, фармакокінетиці, фармакологічних властивостях. Доказана їх перевага, безпечність і ефективність в попередженні і лікуванні венозного тромбозу і емболії. Тому в останні роки нефракційний гепарин почали активно замінювати на препарати, які містять гепарин низької молекулярної маси.

 Низькомолекулярні гепарини – дальтепарин, еноксапарин, кальципарин, ревіпарин, тинзапарин, фраксипарин. Встановлено, що при зменшенні молекулярної маси фракцій гепарину зростає їх здатністьін активувати фактор Ха (протромбркіназа) і зменшує інгібування тромбіну. Порівняно з гепарином низькомолекулярні гепарини мають меншу активність, але більш ефективно запобігають утворенню тромбів. Максимальна терапевтична концентрація розвивається через 1,5 години і триває до 10 годин.

Низькомолекулярні гепарини менш токсичні. Вони лише в незначній кількості зв’язуються з білками на поверхні тромбоцитів і з їх 4-м фактором, що обумовлює мінімальний ризик тромбоцитопенії. Цей факт, як і відсутність впливу на судинну проникність, створює передумови для профілактики геморагічних ускладнень. Якщо вони і появляються, то використовувати протамін мало перспективно;тоді вдаються до введення свіжозамороженої плазми. Низькомолекулярні гепарини рідше, ніж нефракційний препарат, викликають остеопороз.

КЛЕКСАН

Загальна характеристика:

  міжнародна назва: еноксапарин;

склад:1 мл розчину містить: 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мгеноксапарину натрію.

2 000 анти-Ха МО/ 0,2 мл еквівалентно еноксапарину натрію 20 мг;

4 000 анти-Ха МО/0,4 мл еквівалентно еноксапарину натрію 40 мг;

8 000 анти-Ха МО/0,8 мл еквівалентно еноксапарину натрію 80 мг;

допоможні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску.Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Фармакологічні властивості.Фармакодинаміка.Еноксапарин натрію єнизь комолекулярним гепарином (середня молекулярна маса 4 500 дальтон), в якому роз’єднана антитромботична та антикоагулянт на активність стандартного гепарину. Еноксапарин має високу анти-Ха-активність (100 МО/мл) та низьку анти-ІІа абоанти тромбінову активність (28 МО/мл). При застосуванні у рекомендованих дозахза різними показаннями еноксапарин не збільшує час кровотечі. У профілактичних дозах еноксапарин натрію не призводить до суттєвих змін активованого частковоготромбопластинового часу (aЧТЧ), а також не впливає на агрегацію тромбоцитів ізв’язування фібриногену з тромбоцитами.

Фармакокінетика. Фармакокінетичні параметри препарату оцінюються за змінами анти-Ха- таанти-ІІа-активності у плазмі в часі у рекомендованих діапазонах доз. Біодоступність. Після підшкірного введення еноксапарин натрію швидко і повністю всмоктується. Всмоктування прямо пропорційно введеній дозі та має лінійний характер. Абсолютна біодоступність натрію еноксапарину після підшкірного введення становить майже 100%. Середня величина максимальної анти-Ха- активності вплазмі крові спостерігається між 3-ю і 5-ю годиною після підшкірного введення:0,18+0,04 МО/мл після введення 2 000 анти-Ха МО та 0,43+0,11 МО/мл після введення 4 000 анти-Ха МО) та 1,01+0,14 МО/мл після введення 10 000 анти-Ха МО. Середня величина максимальної анти-ІІа-активності спостерігається приблизно на 4-й годині після підшкірної ін’єкції 4 000 анти-Ха МО, тоді як при дозі 2 000анти-Ха МО цю активність неможливо визначити традиційним амідолітичним методом. Об’єм розподілу анти-Ха- активності натрію еноксапарину майже такий самий, як іоб’єм циркулюючої крові. Біо трансформація. Метаболізм еноксапарину відбувається у печінці шляхом десульфатації та/або де полімеризації до різновидів гепарину низької молекулярної маси із суттєво зменшеним біологічним потенціалом. Періоднапів виведення анти-Ха-активності дорівнює приблизно 4 годинам при однократній ін’єкції та 7 годинам – при повторному введенні. Анти-Ха-активність визначається приблизно до 24-ї години після підшкірного введення 4 000 анти-ХаМО натрію еноксапарину. Нирковий кліренс активних метаболітів становить 10%, загальна ниркова екскреція – 40% дози препарату. Виведення еноксапарину триває довше в осіб похилого віку (період напів виведення становить 6-7 год). У хворихз нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв) AUC суттєво зростає (на 65%) при повторному введенні 4 000 анти-Ха МО 1 раз на добу. Фармакокінетичні параметри залишаються незміненими у пацієнтів з нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі.

Показання для застосування.

–Профілактика венозного тромбозу і емболії при ортопедичних або загально хірургічних операціях;

профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі лікування у зв’язку з гострими захворюваннями (серцева недостатність клас ІІІ або ІV за класифікацією NYHA, дихальна недостатність, тяжкий гострий інфекційний процес, ревматичні захворювання);

попередження тромбоутворення в екстракорпоральному контурі пригемодіалізі;

лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або несу проводжується тромбоемболією легеневої артерії;

лікування нестабільної стенокардії і гострої фази інфаркту міокарда беззубця Q у комбінації з аспірином.

Спосіб застосування та дози.1 мг (0,01 мл) еноксапарину натрію відповідає приблизно 100 одиницям активності анти-Ха МО. Еноксапарин слід вводити підшкірно при профілактичному і лікувальному застосуванні тавнутрішньо венно – для анти коагуляції у практиці гемодіалізу. Еноксапарин не дозволяється вводити внутрішньом’язово. Препарат рекомендовано для застосування тільки при лікуванні дорослих.

Техніка підшкірного введення: попередньо наповнені шприци готові до використання. Щоб запобігти втраті лікарського препарату, пухирець повітря, який міститься у шприці, не слід випускати перед ін’єкцією. Підшкірну ін’єкціюкраще виконувати, коли пацієнт перебуває у лежачому положенні. Препарат вводятьу підшкірно-жирову тканину передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік. Ін’єкція полягає у введенні голки (наповну її довжину) перпендикулярно до поверхні складки шкіри, утвореної між великим і вказівним пальцем. Шкірну складку необхідно утримувати протягом усієї ін’єкції.

Профілактика венозного тромбозу: при операціях у дорослих з помірним ризиком тромбоутворення (наприклад в абдомінальній хірургії) і у хворих без високого ризику тромбоемболії препарат вводять у дозі 2 000 анти-Ха МО, 1 разна добу, підшкірно.

  Дорослим пацієнтам з високим ризиком тромбоемболій (операції на кульшовому, колінному суглобах; операції в онкологічних хворих) еноксапарин вводять підшкірно, у дозі 4 000 анти-Ха, 1 раз на добу. У загальній хірургії перша доза повинна бути введена за 2 години до оперативного втручання, в ортопедичній хірургії першадоза має бути введена за 12 годин до оперативного втручання. Тривалість профілактичного лікування становить у середньому 7-10 днів. В ортопедії доведена ефективність лікування еноксапарином у дозі 4 000 анти-Ха 1 раз надобу протягом чотирьох тижнів.

У терапевтичних хворих, які перебувають на ліжковому режимі, з метою профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень рекомендована дозаеноксапарину натрію становить 4 000 анти-Ха МО (0,4 мл), 1 раз на добу, шляхом підшкірної ін’єкції. Еноксапарин натрію призначають щонайменше на 6 днів, триває лікування не більше 14 днів.

Попередження тромбоутворення в екстракорпоральному кровообігу при проведенні гемодіалізу: рекомендована доза для дорослих – 100 анти-Ха МО/кг маси тіла пацієнта. Еноксапарин вводять в артеріальну магістраль контуру на початку сеансу діалізу. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення 4-годинного діалізу; при виявленні кілець фібрину може бути введена додаткова доза 50-100 анти-Ха МО/кг.

Для пацієнтів з високим ризиком кровотечі доза еноксапарину повинна бути знижена до 50 анти-ХаМО/кг при подвійному судинному доступі та до 75 анти-Ха МО/кг – при єдиному доступі. Якщо виникають фібринові кільця, можна призначити наступну дозу від 50до 100 анти-Ха МО/кг.

Лікування тромбозу глибоких вен, який супроводжується або несу проводжується тромбоемболією легеневої артерії:еноксапарин натрію призначають підшкірно, 1 раз на добу, в дозі 150 анти-Ха МО/кг або двічі на добу, в разовій дозі 100 анти-Ха МО/кг, кожні 12 годин. Тривалість лікування становить у середньому 10 діб. За необхідності одночасно призначають пероральні антикоагулянти. Лікування продовжують до досягнення терапевтичного антикоагулянтного ефекту цих препаратів (міжнародне нормалізаційне співвідношення – від 2 до 3).

Лікування нестабільної стенокардії і інфаркту міокарда без зубця Q

Рекомендована разова доза еноксапарину натрію становить 100 анти-Ха МО/кг підшкірно, через кожні 12годин; одночасно призначають аспірин перорально (по 100-325 мг, 1 раз на добу). Еноксапарин натрію призначають таким пацієнтам щонайменше на 2 доби і продовжують лікування до досягнення клінічної стабілізації. Звичайно тривалість лікування становить 2-8 діб до стабілізації клінічного стану хворого. Згідно зданими багато центрових досліджень, середня тривалість лікування становила 3-4доби.

Побічна дія. Можливо виникнення кровоточивості (в тому числі поодинокі випадки масивних кровотеч, зокрема за очеревинних тавнутрішньо черепних; деякі з таких випадків були летальними); можливий розвиток місцевих або загальних алергічних реакцій; тромбоцитопенія (м’яка, транзиторна, безсимптомна під час перших днів терапії; можлива імуноалергічна тромбоцитопенія з тромбозом, який у деяких випадках ускладнювався інфарктом органа або ішемією кінцівок); при тривалому лікуванні (більше п’яти тижнів) – можливий ранній розвиток остеопорозу; можливо підвищення активності трансаміназу крові; випадки нейроаксіальних гематом при застосуванні еноксапарину на фоні проведення епідуральної або спинномозкової анестезії можуть призвести дорізного ступеня неврологічних ушкоджень, у тому числі до формування довготривалих або постійних паралічів. Місцеві реакції у місці введення препарату (від легкого подразнення до болю, синці у місцях ін’єкцій, виникнення гематом, а у виняткових випадках – некроз шкіри; шкірні бульозні висипання або системні алергічні реакції, в тому числі анафілактоїдні). При виникненні подібних побічних ефектів лікування препаратом необхідно припинити.

Повідомляли про поодинокі випадки гіпер чутливості з шкірним васкулітом; безсимптомне та оборотне збільшення кількості тромбоцитів і рівнів печінкових ферментів.

Протипоказання.

Надмірна чутливість до еноксапарину, гепарину або інших гепаринів низької молекулярної маси;

гостра кровотеча або високий ризик виникнення неконтрольованої кровотечі, включаючи нещодавно перенесений геморагічний інсульт.

АРИКСТРА (R) 2,5 мг/0,5 мл

Загальна характеристика:

склад:кожний шприц (0,5 мл) містить 2,5 мг фондапаринуксу натрію;

допоміжні речовини:натрію хлорид, вода для ін’єкцій, кислота соляна, натрію гідроксид.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій у попередньо наповнених шприцах.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Фондапаринукс є синтетичним і селективним інгібітором активованого фактора Х (Ха). Антитромботична активність фондапаринуксу є результатом селективного пригнічення фактора Ха, опосередкованого анти тромбіномIII (АТІІІ). Вибірково зв’язуючись з АТIII, фондапаринукс потенціює (приблизно в 300 разів) вихідну нейтралізацію фактора Ха анти тромбіном III. Нейтралізація фактора Ха перериває ланцюг коагуляції та інгібує як створення тромбіну, так іформування тромбів. Фондапаринукс не інактивує тромбін (активований фактор IIа) та не діє на тромбоцити.

У дозі 2,5 мг Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не впливає ні на результати звичайних коагуляцій них тестів, таких як активований частковийтромбопластиновий час (аЧТЧ), активований час згортання (АЧЗ) або протромбіновий час (ПЧ)/міжнародна нормалізована пропорція (INR) у плазмініна час кровотечі або фібринолітичну активність.

Фондапаринукс не дає перехресних реакцій із сироваткою хворих згепарин-індукованою тромбоцит опенією.

Клінічні дослідження. Профілактика тромбоемболії вен у хворих, які перенесли ортопедичні операції у зв’язку з переломом стегна та ендопротезування колінного або тазостегнового суглоба і які отримували лікування протягом 9 діб. Результати досліджень продемонстрували, що введення Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл у дозі 2,5 мг на добу через 6-8 годин після операції призводило до достовірного зниження тромбоемболічних ускладнень, які спостерігалися протягом 11 діб після операції.

В дослідженнях порівняно з эноксапарином, що вводився за 12 годин до хірургічного втручання у дозі 40 мг на добу, великі кровотечі відзначалися в 2,8% хворих, які одержували фондапаринукс у рекомендованій дозі, порівняно з 2,6% хворих, які одержували еноксапарин.

Профілактика тромбоемболії вен у хворих після операцій у зв’язку зпереломом стегна та тих, які отримували лікування до 24 діб після початкової профілактики протягом 1 тижня. Застосування Арикстри^(R)2,5 мг/0,5мл спричиняло достовірне зниження загальної частоти тромбоемболічних ускладнень і частоти симптоматичної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен і/аботромбоемболія легень) порівняно з плацебо.

Великі кровотечі з операційної рани спостерігалися у 8 хворих (2,4%), які отримували Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл, і у 2 хворих (0,06%), які отримували плацебо.

 Фармакокінетика. Всмоктування. Після підшкірного введенняфондапаринукс цілком і швидко всмоктується (абсолютна біодоступність 100%). При одноразовому підшкірному введенні 2,5 мг Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 млмолодим здоровим добровольцям максимальна концентрація в плазмі (середня С_макс= 0,34 мг/л) досягалася через 2 години після введення дози. Концентрації вплазмі, що становлять половину вищенаведеної максимальної концентрації, досягалися через 25 хвилин після введення.

Метаболізм. Остаточна оцінка метаболізму фондапаринуксу ще не проведена, але ознак його метаболізму та створення активних метаболітів не виявлено.

Фондапаринукс не інгібує ферменти групи цитохрому Р₄₅₀. Отже, неслід очікувати взаємодії Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл з іншими лікарськими засобами, речовинами на рівні пригнічення метаболізму, опосередкованого CYP, in vivo.

Екскреція / елімінація. На півперіод елімінації (Т_1/2) становить близько 17 годин у молодих здорових осіб, і близько 21 годину – уздорових осіб похилого віку. 64–77% фондапаринуксу виводяться нирками в незмінному вигляді.

Особливі групи хворих.

Педіатричні хворі. У цій групі хворих дія препарату не вивчалася.

Хворі похилого віку. Функція нирок з віком може знижуватися, томуелімінуюча потужність для фондапаринуксу у хворих похилого віку може бути зменшена. У хворих віком старше 75 років кліренс препарату з плазми був у 1,2–1,4 раза нижче, ніж у хворих віком до 65 років.

Порушена функція нирок. Порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (кліренс креатині ну > 80 мл/хв), плазмовий кліренс речовини в 1,2–1,4 разанижче в хворих зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 50 – 80мл/хв) і в середньому в 2 рази нижче в хворих із помірним порушенням функції нирок (кліренс креатині ну 30–50 мл/хв). При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) плазмовий кліренс фондапаринуксу приблизно в 5 разів нижче, ніж при нормальній функції нирок. Відповідні остаточні періодинапів виведення становили 29 годин при помірній і 72 години при тяжкій формахниркової недостатності.

Стать. При корекції дози за масою не було виявлено розходжень між статями.

Маса тіла. Кліренс фондапаринуксу з плазми зростає з масою тіла (9% збільшення на 10 кг).

Порушення функції печінки. Фармакокінетика фондапаринуксу при печінковій недостатності не вивчалася.

Показання для застосування.Профілактика тромбоемболії ніг або легень після ортопедичних операцій, таких як операції на стегні або коліні, ендопротезуванняколінного та тазостегнового суглоба.

Спосіб застосування та дози.Рекомендована доза Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл становить 2,5 мг один раз на добу після операції, у вигляді підшкірної ін’єкції.

Початкову дозу вводять через 6 годин після завершення операції, заумови відновленого гемостазу.

Лікування слід проводити до зниження ризику тромбоемболії, звичайно довиписки хворого, як мінімум 5–9 діб після операції. Досвід показує, що ухворих, які перенесли операцію пов’язану з переломом стегна, ризик тромбозу глибоких вен продовжується більше 9 діб після операції. Таким хворим рекомендується додатково профілактичне застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл до 24 діб (див. “Фармакокінетика).

Особливі групи хворих. Необхідно строго дотримуватися часу першого введення Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл хворим старше 75 років і/або змасою тіла до 50 кг і/або з обмеженою функцією нирок (кліренс креатині ну 20–50мл/хв).

Перша доза Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл повинна бути введена нераніше, ніж через 6 годин після завершення операції. Ін’єкцію не слід вводитидо остаточного відновлення гемостазу .

Ниркова недостатність. Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не повинна призначатися хворим з кліренсом креатині ну менше 20 мл/хв. Хворим з кліренсом креатині ну від 20 до 30 мл/хв рекомендується застосування Арикстри^(R)вдозі 1,5 мг.

У хворих з кліренсом креатині ну від 30 до 50 мл/хв можливо застосуванняАрикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл у дозі 1,5 мг для короткострокової профілактики. Для тривалої профілактики доза 1,5 мг може розглядатися як альтернатива дозі 2,5 мг (див. “Особливості застосування”).

Порушення функції печінки. Не потрібно корекції дозування. У хворих зтяжкою формою печінкової недостатності Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 млповинна застосовуватися з обережністю (див. “Особливості застосування”).

Педіатрія. Безпека та ефективність застосування Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл у хворих віком до 17 років не вивчалися.

Метод застосування. Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 млзастосовується у формі глибокої підшкірної ін’єкції, у положенні хворого лежачи. Місцями введення повинні бути поперемінно ліва та права антеролатеральна або ліва таправа постеролатеральна стінка живота. Щоб уникнути втрати препарату не слід видаляти пухирець повітря з попередньо наповненого шприца перед ін’єкцією. Голка повинна вводитися на всю довжину перпендикулярно в складку шкіри, затиснену між великим і вказівним пальцем; складку шкіри необхідно тримати затисненою протягом всього введення.

Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл не слід змішувати з іншими лікарськими засобами, оскільки дослідження з сумісності не проводилися.

* Підшкірна ін’єкція вводиться так само, як і у випадку застосування класичного шприца.

* Перед застосуванням розчин для ін’єкцій необхідно візуальноконтролю вати на предмет відсутності зважених частинок і знебарвлення.

Побічна дія. Безпечність застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл оцінювалась на 3 595 хворих, які перенесли “великі” ортопедичні операції на нижніх кінцівках, і які отримували лікування протягом менше 9 діб, а також 326 хворих, які перенесли операції, пов’язані з переломом стегна, та отримували лікування протягом 3 тижнів після початкового профілактичного лікування протягом 1 тижня.

Побічні ефекти, зв’язок яких з Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл дослідники врахували принаймні можливим, представлені за групами частоти (часто спостерігалися:

Система органів	Побічні явища
Еритроцити	Часто спостерігалися: анемія
Тромбоцити, кровотеча та порушення зсідання крові	Часто спостерігалися: кровотеча (з операційної рани, шлунково-кишкова, гематурія, легенева, гематома), тромбоцит опенія, пурпура.  Рідко спостерігалися: тромбоцитемія.
Порушення з боку центральної та периферичної нервової системи	Рідко спостерігалися: запаморочення, головний біль.
Порушення з боку серцево-судинної системи (загальні)	Рідко спостерігалися: гіпотензія.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту	Рідко спостерігалися: нудота, блювання, абдомінальні болі, диспепсія, гастрит, запор, понос.
Порушення з боку печінки та біліарної системи	Часто спостерігалися: аномальні результати аналізів функції печінки.
Порушення з боку шкіри та її дериватів	Рідко спостерігалися: еритематозний сип, висип, свербіж, реакції в місці введення.
Організм у цілому – загальні порушення	Часто спостерігалися: набряк.  Рідко спостерігалися: гіпертермія, периферичний набряк, виділення з рани. Поодинокі випадки: алергічні реакції.

В інших дослідженнях і в пост маркетинговому досвіді спостерігалися поодинокі випадки мозкових/внутрішньо черепних, а також за очеревинних кровотеч.

Протипоказання.Встановлена алергія до діючої речовини абобудь-якої з допоміжних речовин препарату. Активна, клінічно значима кровотеча. Гострий бактеріальний ендокардит. Тяжка ниркова недостатність (кліренскреатині ну < 20 мл/хв). Діти до 17 років.

Передозування.Перевищення рекомендованих доз Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл може призвести до кровотечі. При виникненні кровотечі препарат необхідно відмінити. Для зупинки кровотечі можуть бути використані хірургічний гемостаз, поповнення крововтрати, переливання свіжої плазми, плазмафарез.

Особливості застосування.Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл призначена тільки для підшкірного застосування. Не застосовувати внутрішньом’язово!

Кровотеча. Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим з підвищеним ризиком кровотечі, як, наприклад, при вроджених або придбаних порушеннях кровотечі (наприклад, число тромбоцитів менше 50000/мм³), активної виразкової хвороби шлунка та кишечнику та недавно перенесеного внутрічерепного крововиливу, відразу після хірургічного втручання на головному або спинному мозку або офтальмологічних операцій, а також в окремих групах хворих, описаних нижче.

Препарати, що можуть збільшувати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно з Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл. Це такі речовини, якдезирудин, фібринолітики, антагоністи рецепторів GР IIb/IIIа, гепарин, гепариноїди або низь комолекулярні гепарини. При необхідності введення препарату одночасно з терапією антагоністами вітаміну К, повинна враховуватися інформація, наведена в розділі “Взаємодія з іншими лікарськими засобами”. Іншіантитромбоцитарні засоби (ацетил саліцилова кислота, дипіридамол, сульфинпіразон, тиклопідин або клопідогрель) і не стероїдні протизапальні препарати необхідно застосовувати з обережністю. Якщо комбінована терапія вкрай потрібна, її необхідно проводити під строгим контролем.

Хребетна/епідуральна анестезія. При застосуванні Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл одночасно з проведенням хребетної/епідуральної анестезії або хребетної пункції є ризик появи епідуральних або спінальних гематом, які можуть призвести до тривалого або остаточного паралічу. Ризик цих поодиноких явищ збільшується при застосуванні після операції постійних епідуральних катетерів або одночасному введенні інших лікарських засобів, які впливають на гемостаз.

Хворі похилого віку. Ризик виникнення кровотечі у хворих похилого вікувищий, ніж у інших хворих. Оскільки функція нирок, звичайно, знижується звіком, у хворих похилого віку елімінація фондапаринуксу може бути знижена, та, таким чином, експозиція препарату збільшена (див. “Фармакокінетика”). ТомуАрикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю хворим похилого віку (див. “Спосіб застосування та дози”).

Низька маса тіла. У хворих, маса тіла яких нижче 50 кг, більший ризик виникнення кровотечі. Елімінація фондапаринуксу знижується з масою тіла. Утаких хворих Арикстру^(R)2,5 мг/0,5 мл слід застосовувати з обережністю (див. “Спосіб застосування та дози”).

Порушена функція нирок. Відомо, що фондапаринукс виводиться в основному через нирки. Хворі з кліренсом креатині ну < 50мл/хв піддаються підвищеному ризику кровотечі, тому призначати їм препарат слід з особливою обережністю (див. “Спосіб застосування та дози” та “Протипоказання”).

Тяжка недостатність функції печінки. Немає необхідності в корекції дози Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл. Однак у зв’язку з дефіцитом факторів згортальної системи крові, у хворих з тяжкими формами недостатності печінки, збільшується ризик кровотечі, тому застосовувати Арикстру^(R)2,5мг/0,5 мл слід з обережністю.

Тромбоцитопенія. Доти, поки не будуть отримані нові результати, рекомендується проводити контроль числа тромбоцитів на початку та наприкінці лікування препаратом. Це особливо важливо в тих випадках, коли передбачається проведення підтримуючого лікування гепарином або низь комолекулярними гепаринами.

Не існує клінічного досвіду із застосування Арикстри^(R)2,5мг/0,5 мл у хворих, які страждають на гепарин-індуковану тромбоцитопенію типуII, тому застосування препарату у таких хворих не рекомендується.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Ризик виникнення кровотечі підвищується при одночасному застосуванні Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл з речовинами, якіможуть підсилювати ризик  геморагії.

Пероральні антикоагулянти (варфарин), інгібітори тромбоцитів (ацетил саліцилова кислота), не стероїдні протизапальні препарати (піроксикам) ідигоксин не впливають на фармакокінетику Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл.

Арикстра^(R)2,5 мг/0,5 мл не впливала ні на активність варфарину, ні на час кровотечі під час лікування ацетил саліциловою кислотою або піроксикамом, ні на фармакокінетику дигоксину.

Підтримуюче лікування іншими антикоагулянтами. При необхідності продовження профілактичного лікування гепарином або низь комолекулярнимигепаринами, перша ін’єкція, відповідно до загального правила, повинна вводитися через день після останнього введення Арикстри^(R)2,5 мг/0,5 мл.

При необхідності підтримуючого лікування антагоністами вітаміну К, лікування Арикстрою^(R)2,5 мг/0,5 мл повинно продовжуватися до досягнення цільового значення INR (міжнародна нормалізована пропорція).

Антикоагулянти непрямої дії .

До антикоагулянтів належать також деякі препарати рослинного та синтетичного походження, зокрема неодикумарин, сінкумар, фенілін та ін. Вони є антикоагулянтами непрямої дії, бо протидіютьутворенню деяких факторів коагуляції, зокрема протромбіну, проконвертину, антигемофільного глобуліну В (фактора Кристмаса) і фактора Стюарта-Провера.

На відміну від гепарину, дія непрямих антикоагулянтів розвивається повільно проявляється тільки in vivo. Зокрема, дія неодикумарину досягає максимального рівня лише через 12-30 год, синкумаруі феніліну – через 24-48 год. Продовжується вона біля 3-4 діб.

На відміну від гепарину, похідні кумарину позбавлені антикоагулянтної активності в умовах поза організмом. Терапевтична дія кумаринів залежить від властивості подовжувати протромбіновий час шляхом пригнічення синтезу факторів протромбінового комплексу завдяки антагонізму з вітаміном К.

Антикоагулянти для прийому всередину зменшують частоту спонтанного метастазування злоякісних пухлин.

Всмоктуються кумарини із кишечника по-різному. Неодикумарин у шлунково-кишковому тракті всмоктується добре; неодикумарин, синкумар, фенілін – повільно, у плазмі крові зв’язуються з білкамикрові.

ВАРФАРИН

Загальна характеристика:

склад:одна таблетка містить 1 мг, 3 мг, 5 мг варфарину натрію;

Форма випуску. Таблетки.

Фармакологічна група. Антитромботичні засоби.

Фармакологічні властивості. Пероральний антикоагулянт непрямої дії, похідне кумарину.

Варфарин є синтетичним похідним 4 – гідроксикумарину, який діє, запобігаючи утворенню в печінці активних факторів згортання II, VII, IX та X , інгібуючи вітамін К-залежне гамма-карбоксилювання попередників білків. Повна терапевтична активність не досягається поки циркулюючі в крові фактори згортання не будуть повністю усунені в результаті нормального катаболізму. Це відбувається з різною швидкістю для кожного фактора, фактор VII має найкоротший період напіввиведення. Варфарин не має прямої тромболітичної  дії, хоча він може обмежити тривалість існування вже існуючого тромба.

Фармакокінетика. Варфарин майже повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті, тривалість всмоктування не залежить від прийому їжі. Максимальні концентрації в плазмі досягаються протягом 2-8 годин. Пік терапевтичної дії настає після катаболізму циркулюючих в крові факторів згортання протягом 24 -36 годин.

Варфарин в значній мірі зв’язується з білками (97%) і насамперед з альбуміном. Його середній період напіввиведення становить біля 44 годин, але існують індивідуальні 12 – кратні коливання періоду напів виведення.

Варфарин піддається окислювальній біотрансформації в печінці з утворенням спиртів варфарину, які мають невелику протизсідну активність. Спостерігається внутрішньо печінкова рециркуляція. Менш 1% препарату виводиться в незміненому вигляді з сечею.

Показання для застосування.

Тромбоз глибоких вен/емболія легень.

Захворювання клапанів серця і фібриляція передсердь.

Запобігання повторному інфаркту міокарда.

Системна емболія.

Транзиторні ішемічні стани.

Реконструктивна хірургія артерій.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату підбирають індивідуально з урахуванням індивідуальної реакції кожного пацієнта на прийом варфарину на підставі співвідношення протромбінового часу/МНВ (між народного нормативного відношення).

Дорослі

У тих випадках, коли це можливо, перед призначенням початкової дози слід визначити основну лінію протромбінового часу. Початкова навантажувальна доза, підібрана в залежності від індивідуальних потреб для досягнення необхідного ступеня протизсідної дії, звичайно становить 5-10 мг на добу для дорослих. Підтримуючу дозу зазвичай призначають через 48 годин, і вона залежить від протромбінового часу, який вказується у вигляді міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). На даний час рекомендованими діапазонами терапевтичної протизсідної дії є такі:

Профілактика тромбозів глибоких вен, включаючи оперативне втручання у хворих високого ризику: МНВ 2 – 2,5.

Профілактика при операціях на стегні і при операціях з приводу переломів стегнової кістки, лікування тромбозів глибоких вен, системної емболії легень, запобігання венозним тромбоемболіям при інфаркті міокарда, транзиторним ішемічним нападам, емболії при стенозі мі трального клапана, у випадку тканинних протезів клапанів серця: МНВ 2 – 3.

Рецидивуючий тромбоз глибоких вен і емболія легень, у випадку механічних протезів клапанів серця, фібриляції передсердь, захворювання артерій, включаючи інфаркт міокарда: МНВ 3 – 4,4.

Добова підтримуюча доза, яку приймають щодня в один і той же час, становить від 3 мг до 9 мг. В перші дні лікування МНВ слід визначати щодня абочерез день; далі в залежності від реакції на лікування визначення МНВ необхідно проводити через більш тривалі періоди часу – через кожні 8 тижнів.

Спостерігається зростаюче зацікавлення у застосуванні відносно низьких доз варфарину, які становлять 2 – 4 мг на добу, з цільовими МНВ не більше 1,5для профілактики  тромбоемболій  та зниження ризику артеріальної оклюзії у хворих з високим ризиком серцево-судинних захворювань.

Літні люди

Літні хворі можуть бути більш сприйнятливими до дії варфарину, це виявляється у збільшенні ризику розвитку кровотечі. Для таких хворих можуть бути потрібними більш низькі підтримуючі дози, які залежать від ваги хворого.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до варфарину.

Гострі або потенціальні стани, які супроводжуються кровотечами.(наприклад, гемофілія, гіпертонія, шлунково-кишкові виразки, загрозливий аборт).

Протягом 3 днів до і після оперативного втручання.

Тяжкі захворювання печінки та нирок.

Бактеріальний ендокардит.

Вагітність і період лактації.

Підвищена чутливість до варфарину або до його складових компонентів.

 

ПЕРЕЛІК АНТИГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПРЕПАРАТІВ

Препарати першої лінії:

діуретики

інгібітори АПФ

антагоністи кальцію тривалої дії

антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ

бета-адреноблокатори

Препарати першої лінії при застосуванні в еквівалентних дозах призводять до однакового зниження АТ та суттєвого зменшення ризику серцево-судинних ускладнень.

Препарати другої лінії:

альфа1-адреноблокатори

алкалоїди раувольфії

центральні α2-агоністи (клонідин, гуанфацин, метилдопа)

агоністи імідазолінових рецепторів (моксонідин)

прямі інгібітори реніну (аліскірен)

Докази ефективного зниження ризику серцево-судинних захворювань при застосуванні препаратів другої лінії значно менші порівняно з препаратами першої лінії.

 

ДІУРЕТИКИ широко застосовуються як препарати першої лінії. Доведено, що тіазидові діуретики запобігають розвитку серцево-судинних ускладнень при АГ, особливо мозкового інсульту. Основними особливостями артеріальної гіпертензії, які потребують призначення діуретиків або на тлі яких діуретики більш ефективні, є:

– похилий вік;

– ізольована систолічна гіпертензія (у людей старшого віку);

– затримка рідини та ознаки гіперволемії (набряки, пастозність);

– супутня серцева недостатність (переважно петльові діуретики);

– супутня ниркова недостатність (переважно петльові діуретики);

– остеопороз.

Діуретики знижують тиск завдяки зменшенню реабсорбції натрію та води, а при тривалому застосуванні – зниженню судинного опору, що є основою їх антигіпертензивного ефекту. Найбільш прийнятними для лікування артеріальної гіпертензії є тіазидові та тіазидоподібні діуретики.

Призначаються у невеликих дозах (наприклад, гідрохлортіазид – 12,5 мг на добу щоденно, індапамід-ретард – 1,5 або навіть 0,625 мг). Збільшення дози значно підвищує імовірність побічних явищ. Тривалість дії гідрохлортіазиду – 12-18 годин, тому він може призначатися 1-2 рази на добу, а хлорталідон та індапамід (особливо ретардна форма), які мають пролонговану дію, – один раз на добу. Для попередження втрати калію рекомендується тіазидові діуретики комбінувати з калійзберігаючими препаратами (амілорід, триамтерен) або з антагоністами альдостерону (спіронолактон), крім тих випадків, коли діуретики призначаються в низьких дозах (6,5-12,5 мг/добу) або в комбінації з інгібітором АПФ.

Петльові діуретики (фуросемід, торасемід) застосовуються для лікування АГ при наявності ниркової недостатності, що супроводжується підвищенням креатиніну крові до 220 мколь/л і вище (ШКФ ≤ 30 мл/хв.), а також у хворих із серцевою недостатністю, коли тіазидові діуретики неефективні. Основні негативні ефекти діуретиків – гіпокаліємія та несприятливий вплив на обмін глюкози, ліпідів, пуринів. Найменший вплив на вуглеводний та ліпідний обмін справляє індапамід-ретард.

Коментар

Станом на 01.03.2012 р. лікарські засоби амілорід, триамтерен зареєстровані тільки у складі комбінованих лікарських засобів.

Таблиця 10

Діуретики

 

 

АНТАГОНІСТИ КАЛЬЦІЮ ділять на 3 групи: фенілалкіламіни (верапаміл), похідні бензотіазепіну (дилтіазем) та дигідропирідини.

Перевагу антагоністам кальцію слід надавати у таких випадках:

– середній та похилий вік;

– ізольована систолічна гіпертензія (у людей старшого віку);

– атеросклероз сонних/коронарних артерій;

– стабільна стенокардія;

– гіпертрофія лівого шлуночка;

– суправентрикулярна тахікардія та екстрасистолія (верапаміл, дилтіазем);

– порушення периферичного кровообігу.

Слід застосовувати лише антагоністи кальцію тривалої дії, оскільки короткодіючі дигідропирідинові похідні можуть справляти негативний вплив на перебіг артеріальної гіпертензії: є дані про збільшення ризику інфаркту міокарда та підвищення смертності у осіб похилого віку при застосуванні ніфедипіну короткої дії. У виняткових випадках, коли препарати тривалої дії є недоступними (наприклад, з економічних причин), на короткий термін можна застосовувати дигідропирідинові похідні короткої дії у комбінації з бета-блокаторами. Останні частково нівелюють побічні ефекти дигідропирідинів, зокрема, активацію симпато-адреналової системи.

 

Таблиця 11

Антагоністи кальцію

 

 

Амлодипін, лацидипін та лерканідипін – препарати, які мають найбільшу тривалість дії серед дигідропирідинових похідних.

Антагоністи кальцію зменшують АТ завдяки зниженню судинного тонусу, зумовленого зменшенням концентрації кальцію в гладких м’язах судин. Верапаміл та дилтіазем діють також на синусовий та атріо-вентрикулярний вузли, у зв’язку з чим вони протипоказані при слабкості синусового вузла, атріо-вентрикулярній блокаді та вираженій брадикардії. Дигідропіридинові антагоністи кальцію мають більш сильну вазодилатуючу дію, ніж верапаміл та дилтіазем, через що можуть викликати тахікардію, приливи крові, набряки на ногах. Всі антагоністи кальцію, крім амлодипіну та фелодипіну, протипоказані при серцевій недостатності із систолічною дисфункцією, оскільки мають виразну негативну інотропну дію. У хворих з серцевою недостатністю, зумовленою діастолічною дисфункцією, антагоністи кальцію не протипоказані. Антагоністи кальцію, на відміну від діуретиків та бета-адреноблокаторів, є метаболічно нейтральними: вони не впливають на толерантність до глюкози та рівень ліпідів у крові.

ІНГІБІТОРИ АПФ зменшують концентрацію ангіотензину II в крові та тканинах, а також збільшують у них вміст брадикініну, завдяки чому знижується тонус судин та АТ. Вони застосовуються для лікування як м’якої, так і тяжкої гіпертензії, особливо ефективні у хворих з високою активністю реніну, а також у тих, хто приймає діуретики, оскільки діуретики підвищують рівень реніну та активність системи ренін-ангіотензин в крові. Перевагу призначенню інгібіторів АПФ слід надавати у таких випадках:

– супутня серцева недостатність;

– безсимптомне порушення систолічної функції лівого шлуночка;

– супутній цукровий діабет;

– гіпертрофія лівого шлуночка;

– ІХС, в т. ч. перенесений інфаркт міокарда;

– атеросклероз сонних артерій;

– наявність мікроальбумінурії;

– хронічна хвороба нирок (гіпертензивна або діабетична нефропатія).

 

Таблиця 12

Інгібітори АПФ

 

 

Рекомендується починати лікування з невеликих доз (наприклад, 12,5 мг каптоприлу чи 5 мг еналаприлу), щоб запобігти розвитку гіпотензії, яка інколи виникає при прийомі першої дози препарату (за винятком периндоприлу, який не викликає гіпотензії першої дози). Перевагою інгібіторів АПФ є їх здатність зменшувати смертність хворих із серцевою недостатністю та у хворих після гострого інфаркту міокарда. У хворих із стабільною ІХС смертність зменшується при вживанні периндоприлу або раміприлу. Інгібітори АПФ також зменшують протеінурію у хворих з АГ та цукровим діабетом завдяки здатності знижувати високий внутрішньогломерулярний тиск (останній підтримується ангіотензином II). Як і антагоністи кальцію, інгібітори АПФ є метаболічно нейтральними препаратами. Негативні сторони їх дії – здатність викликати ниркову недостатність у хворих із двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки, а також сухий кашель, що спостерігається у 10-12% хворих, які приймають ці препарати.

 

БЛОКАТОРИ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ II найбільш ефективні в таких випадках:

– супутня серцева недостатність;

– перенесений інфаркт міокарда;

– супутній цукровий діабет 2 типу;

– наявність мікроальбумінурії;

– хронічна хвороба нирок (гіпертензивна або діабетична нефропатія);

– гіпертрофія лівого шлуночка;

– фібриляція передсердь (пароксизмальна);

– наявність побічних ефектів (кашлю) у разі застосування інгібіторів;

– АПФ.

 

Таблиця 13

Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ

 

 

Механізм їх антигіпертензивної дії – блокада рецепторів ангіотензину (АТ1-рецепторів), яка запобігає реалізації основних фізіологічних ефектів ангіотензину II. За механізмом дії та клінічною ефективністю ці препарати близькі до інгібіторів АПФ. Один з останніх мета-аналізів (26 досліджень, 146838 пацієнтів) продемонстрував, що інгібітори АПФ та блокатори рецепторів А ІІ мають співставну антигіпертензивну ефективність, що призводить до однакового, залежного від артеріального тиску зниження серцево-судинних ускладнень. Але інгібітори АПФ, на відміну від блокаторів рецепторів А ІІ, забезпечують додаткове зниження ризику ІХС на 9% незалежно від зниження АТ. В той же час, дослідження LIFE, SCOPE, MOSES продемонстрували високу ефективність блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ для первинної та вторинної профілактики інсульту.

Як правило, ці препарати не викликають кашлю та ангіоневротичного набряку. Відсутність істотних побічних ефектів є їх особливістю. Препарати ефективні при одноразовому прийомі. Антигіпертензивна дія посилюється при застосуванні разом з діуретиками.

 

БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРИ. Препарати цієї групи сприяють зниженню захворюваності на ІХС та смертності від серцево-судинних захворювань. Вони запобігають розвитку серцевої недостатності, однак менш ефективні, ніж антагоністи кальцію та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ в попередженні інсульту. У курців бета-адреноблокатори менш ефективні, ніж у людей, що не палять (доведено для неселективних бета-блокаторів).

 

Таблиця 14

Бета-блокатори

 

 

 

Бета-адреноблокатори більш ефективні за наявності таких особливостей хворого:

– молодий та середній вік;

– ознаки гіперсимпатикотонії (тахікардія, гіперкінетичний гемоди-намічний синдром);

– серцева недостатність;

– супутня ішемічна хвороба серця (стенокардія та інфаркт міокарда);

– супутня передсердна та шлуночкова екстрасистолія та тахікардії;

– гіпертиреоз;

– мігрень;

– глаукома.

Бета-адреноблокатори знижують АТ завдяки зменшенню серцевого викиду та пригніченню секреції реніну. Для лікування АГ застосовуються всі групи бета-адреноблокаторів: селективні та неселективні, із внутрішньою симпатоміметичною дією та без неї. В еквівалентних дозах вони дають схожий антигіпертензивний ефект. Небажанами ефектами бета-адреноблокаторів є бронхоконстрикторна дія, погіршення провідності в міокарді та периферичного кровообігу, негативний вплив на метаболізм глюкози і ліпідів. Бета-адреноблокатори, які мають вазодилатуючі властивості (карведілол, небіволол) не дають несприятливих метаболічних ефектів.

 

АНТИГІПЕРТЕНЗИВНІ ПРЕПАРАТИ ДРУГОЇ ЛІНІЇ. До першого ряду препаратів не ввійшли блокатори α1-адренорецепторов (празозин, доксазозин), агоністи α2-адренорецепторів центральної дії (клонідин, гуанабенз, метилдопа, гуанфацин), алкалоїди раувольфії, антиадренегічні препарати периферійної дії (гуанетидин, гуанадрел), агоністи імідазолінових рецепторів та новий клас антигіпертензивних препаратів – прямі інгібітори реніну – аліскірен.

Альфа1-адреноблокатори (доксазозин) виявились менш ефективними, ніж тіазидоподібний діуретик хлорталідон в дослідженні ALLHAT, у зв’язку з чим їх тепер не вважають препаратами першої лінії, придатними для монотерапії і рекомендують застосовувати у складі комбінованої терапії. Вони чинять виразну судинорозширюючу дію в результаті селективної блокади альфа1-адренорецепторів у судинах. Викликають зниження АТ, найістотніше при прийомі першої дози («ефект першої дози») та при переході з горизонтального у вертикальне положення. У зв’язку з цим починати лікування цими препаратами слід з мінімальної дози (0,5 мг празозину, 1 мг доксазозину). Доксазозин є препаратом пролонгованої дії, завдяки чому ортостатичні реакції та «ефект першої дози» при його вживанні спостерігаються рідко, на фоні празозину – часто. Основним станом, за якого слід надавати перевагу цим препаратам, є аденома передміхурової залози. Вони справляють позитивний вплив на хворих з аденомою простати завдяки тому, що зменшують ступінь обструкції сечовивідних шляхів.

Таблиця 15

Альфа1-адреноблокатори

 

Антиадренергічні препарати центральної дії, незважаючи на достатньо антигіпертензивну ефективність та суттєве зменшення частоти ускладнень АГ при їх тривалому застосуванні, відсунуті на другий план новими, більш специфічними засобами.

Найважливіша причина цього – небажані ефекти, що погіршують якість життя хворих. Центральним альфа-агоністам (клонідин, гуанфацин) властиві седативна дія та сухість у роті, алкалоїдам раувольфії – седативна дія, набряк слизової оболонки носа, подразнення слизової оболонки шлунка; прямі вазодилататори спричиняють рефлекторну тахікардію та затримують рідину в організмі. Седативний ефект порушує працездатність, емоційний стан, знижує увагу, уповільнює реакцію хворих. Проте використання невеликих доз цих препаратів дозволяє значно зменшити їх небажані ефекти, а комбіноване застосування препаратів центральної дії з діуретиками та вазодилататорами супроводжується значним зниженням АТ при мінімальних небажаних реакціях. Досить ефективна комбінація резерпіну з гідралазином та гідрохлоротіазидом (адельфан) або з дигідроергокристином та клопамідом (кристепін, бринердин, норматенс).

Метилдопа є препаратом вибору для лікування підвищеного АТ під час вагітності.

Агоністи імідазолінових рецепторів є порівняно новою генерацією препаратів, що діють на центральну нервову систему. Їх особливість – менша частота побічних ефектів порівняно з іншими препаратами центральної дії, такими, як: метилдопа, клонідин, гуанфацин. Останні знижують АТ внаслідок зв’язування з альфа2-адренорецепторами в ЦНС та на периферії, що веде до зменшення вивільнення норадреналіну з нервових закінчень. Однак взаємодія з альфа2-ре-цепторами призводить, поряд зі зниженням АТ, і до побічних ефектів – втоми, сухості в роті, сонливості. Протягом останніх років синтезовані препарати, які мінімально впливають на альфа2-рецептори і стимулюють переважно імідазолінові рецептори в ЦНС – моксонідин та рилменідин. Клінічні обстеження показали, що за ефективністю ці препарати не поступаються іншім антигіпертензивним засобам і значно рідше, ніж клофелін, викликають побічні явища.

Таблиця 16

Інші антигіпертензивні препарати

 

Дані доказової медицини свідчать про те, що раціональна антигіпертензивна терапія суттєво поліпшує прогноз хворих з АГ, які мають супутні захворювання – серцеву недостатність, нефропатію, цукровий діабет та ін. Нижче наведені рекомендації щодо застосування різних класів антигіпертензивних препаратів в особливих клінічних ситуаціях (табл. 17).

КОМБІНОВАНЕ ЛІКУВАННЯ необхідне 50-75 % хворих на артеріальну гіпертензію. У випадку неефективності монотерапії не слід збільшувати дозу до максимальної, оскільки це підвищує вірогідність побічних ефектів. Краще застосовувати комбінацію 2, а при необхідності – 3-4 препаратів. У хворих з м’якою гіпертензією лікування можна починати як з монотерапії одним з препаратів першого ряду, так і з фіксованої комбінації двох препаратів першого ряду. У хворих з помірною та тяжкою АГ у більшості випадків доцільно замість монотерапії відразу застосовувати комбінацію 2 препаратів, а при необхідності 3-4 препаратів.

Продовжує збільшуватись кількість доказів того, що у переважної більшості пацієнтів з АГ ефективний контроль артеріального тиску може бути досягнутий тільки шляхом призначення принаймні двох антигіпертензивних лікарських засобів з  різних фармакологічних груп.

Призначення комбінації двох антигіпертензивних препаратів має перевагу і для стартової терапії, зокрема, у пацієнтів з високим серцево-судинним ризиком, для яких бажаним є ранній контроль артеріального тиску.

При можливості, слід надавати перевагу використанню фіксованих  комбінацій (в одній таблетці), оскільки спрощення режиму прийому препаратів  має переваги щодо підвищення прихильності до лікування.

 

В дослідженні ASCOT доведені переваги застосування комбінації амлодипін/периндоприл в порівнянні з комбінованою терапією β-блокатор/діуретик в зниженні загальної та серцево-судинної смертності, а також в зниженні ризику серцево-судинних ускладнень та нових випадків цукрового діабету 2 типу. Доцільність використання комбінованого лікування у хворих з АГ та діабетом (тобто хворих високого ризику серцевих ускладнень) вивчено у масштабному дослідженні ADVANCE. Доведена можливість досягнення цільового тиску у більшості пацієнтів, при хорошій переносимості і прихильності до лікування. Отримано докази впливу на зниження загальної (на 14%) та серцево-судинної (на 18%) смертності завдяки використанню фіксованої комбінації периндоприлу з індапамідом.

 

Результати досліджень, проведених в останні роки, свідчать про підвищення ефективності лікування АГ при використанні комбінації діуретика з інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, або блокатором кальцієвих каналів, а в останніх великомасштабних випробуваннях – комбінації інгібітору АПФ та блокатору кальцієвих каналів. Комбінація антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ та блокатору кальцієвих каналів також є раціональною і ефективною. Наведені комбінації можуть бути рекомендовані для пріоритетного використання.

Отримано докази, що використання комбінації бета-блокатора – атенололу – та діуретика – гідрохлотіазиду у високих дозах – сприяє розвитку цукрового діабету ІІ типу, і тому слід уникати призначення цієї комбінації у пацієнтів, що мають високий ризик розвитку цього захворювання.

Позитивний ефект використання комбінації інгібітору АПФ та антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ для проведення антигіпертензивної терапії є сумнівним та збільшує ризик серйозних побічних ефектів. Доцільність використання такої комбінації у пацієнтів з нефропатією та протеїнурією (через високий антипротеїнурічний ефект) потребує проведення подальших досліджень  у цієї категорії хворих.  

Прийом комбінації двох антигіпертензивних препаратів не дозволяє досягти адекватного контролю АТ приблизно у 15-20% пацієнтів з АГ. При необхідності призначення трьох лікарських засобів  найбільш раціональним є комбінація блокатору ренін-ангіотензинової системи, блокатору кальцієвих каналів та діуретика в ефективних дозах.

 

Таблиця 17

Рекомендації для призначення антигіпертензивних препаратів в особливих клінічних ситуаціях

 

Примітки:

СН – серцева недостатність, ІМ – інфаркт міокарда; Д – діуретики, ББ – бета-блокатори,

ІАПФ – інгібітори АПФ, БРАІІ – блокатори рецепторів А ІІ, АА – антагоністи альдостерону,

ЄТК – Європейське товариство кардіологів, ААС – американська асоціація серця,

АДА – Американська асоціація діабетологів, ААН – Американська асоціація нефрологів,

ЄТГ – Європейське товариство гіпертензії, “?” – питання вивчено недостатньо,

“-” – дані проспективних досліджень відсутні, Вп – верапаміл, Дт – дилтіазем.

 

Коментар Результати дослідження VALLIANT свідчать про доцільність призначення антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ у хворих після перенесеного інфаркту міокарда; результати дослідження ONTARGET – про доцільність призначення  антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ  у хворих з ІХС; HEAAL – антагоніста рецепторів ангіотензину ІІ лозартану при хронічній СН. 

 

Ряд останніх досліджень дозволив визначити найбільш ефективні комбінації та відмовитися від деяких з них через недостатню ефективність (табл. 18).

 

Таблиця 18

Рекомендовані комбінації антигіпертензивних препаратів