Заняття 3

Впровадження стандартів GМP в сучасне виробництво.

Настанова “Лікарські засоби. Належна виробнича практика” установлює принципи та правила (вимоги) належної виробничої практики лікарських засобів для людини, включаючи діючі речовини, що використовуються в складі лікарських препаратів. Деякі положення цієї настанови є рекомендаціями або повідомленнями, що зазначено окремо.

Ця настанова застосовна до виробництва лікарських засобів, що виробляються в Україні для продажу на внутрішньому ринку та з метою експорту, а також до лікарських засобів, що імпортуються в Україну.

Частина 1 цієї настанови і додатки поширюються на виробництво лікарських засобів для людини, включаючи їх повне і неповне виробництво, а також різні процеси фасування, пакування або маркування. Крім того, вони поширюються на всі серійні виробництва лікарських засобів, а також на виробництво лікарських препаратів для клінічних випробувань.

Частина 2 цієї настанови поширюється на виробництво діючих речовин (активних фармацевтичних інгредієнтів), що використовуються в складі лікарських препаратів для людини. На виробництво деяких діючих речовин можуть поширюватися частина 1 цієї настанови та відповідні додатки. Додаткові пояснення щодо сфери застосування принципів та правил належної виробничої практики щодо діючих речовин наведені у п. 1.2 частини 2.

Документи, що входять до частини 3 цієї настанови, поширюються на виробництво як діючих речовин, так і лікарських препаратів для людини.

Частина 1 цієї настанови і додатки не поширюються на виготовлення, фасування, перепакування або перемаркування, якщо ці процеси здійснюються винятково для роздрібної реалізації лікарських засобів фармацевтами в аптеках.

Частина 2 цієї настанови не поширюється на цільну донорську кров та плазму, а також на лікарські засоби в пакуванні «ангро» та допоміжні речовини.

Ця настанова не поширюється на питання охорони праці та промислової безпеки, а також екологічної безпеки, які визначаються іншими нормативними документами та чинним законодавством України. 

Цю настанову застосовують для побудови систем забезпечення якості і організації належного виробництва готових лікарських засобів та діючих речовин; для проектування, будівництва, реконструкції та технічного переоснащення підприємств-виробників готових лікарських засобів та діючих речовин.

Цю настанову мають застосовувати підприємства-виробники готових лікарських засобів та діючих речовин в Україні, незалежно від відомчого підпорядкування та форми власності, а також відповідні підприємства-виробники, продукція яких імпортується в Україну.

Ця настанова придатна для організації виробництва лікарських засобів згідно з принципами та правилами GMP, а також для використання з метою аудиту, інспектування, сертифікації виробничих ділянок на відповідність GMP та ліцензування виробництва лікарських засобів.

Частина 1

ОСНОВНІ ВИМОГИ ДО НАЛЕЖНОЇ ВИРОБНИЧОЇ ПРАКТИКИ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

УПРАВЛІННЯ ЯКІСТЮ

Власник ліцензії на виробництво зобов’язаний виробляти лікарські засоби так, щоб забезпечити їх відповідність своєму призначенню, вимогам реєстраційного досьє та виключити ризик для пацієнтів, пов’язаний із недостатньою безпекою, якістю чи ефективністю лікарських засобів. Забезпечення якості – головне завдання керівництва і потребує участі й відповідальності персоналу різних підрозділів підприємства-виробника або компанії на всіх її рівнях, а також постачальників і дистриб’юторів. Для цього має бути всебічно розроблена і правильно функціонуюча система забезпечення якості, що включає належну виробничу практику, контроль якості та управління ризиком для якості. Ця система має бути повністю документована, а її ефективність – проконтрольована. Всі частини системи забезпечення якості мають бути належним чином забезпечені компетентним персоналом, достатньою кількістю відповідних приміщень, обладнання і технічних засобів. Власник ліцензії на виробництво й Уповноважена(і) особа(и) додатково несуть юридичну відповідальність.

Основні ідеї забезпечення якості, належної виробничої практики, контролю якості та управління ризиком для якості взаємопов’язані. Вони описані в цій настанові, щоб підкреслити їхній зв’язок та суттєве значення для виготовлення і контролю лікарських засобів.

Забезпечення якості

Забезпечення якості – всеохоплююче поняття, що включає всі питання, які окремо або в цілому впливають на якість продукції. Це сукупність організаційних заходів, що вживаються з метою гарантії відповідності якості лікарських засобів їхньому призначенню. Забезпечення якості, таким чином, включає належну виробничу практику, а також інші чинники, що виходять за рамки цієї настанови.

Система забезпечення якості, призначена для виробництва лікарських засобів, повинна гарантувати, що:

1.    лікарські засоби розроблені й досліджені з урахуванням вимог належної виробничої практики;

2.    операції з виготовлення і контролю якості ясно специфіковані й відповідають належній виробничій практиці;

3.    чітко визначені відповідальність і обов’язки керівництва;

4.    здійснені заходи щодо виробництва, постачання і використання належної вихідної сировини і пакувальних матеріалів;

5.    проведений весь необхідний контроль проміжної продукції, будь-який інший виробничий контроль і валідація;

6.    готова продукція правильно виготовлена і перевірена відповідно до  встановлених методик;

7.    лікарські засоби не будуть продані й поставлені до того, як Уповноважена особа не засвідчить, що кожна серія продукції була виготовлена і проконтрольована відповідно до вимог реєстраційного досьє та будь-яких інших розпоряджень щодо виготовлення, контролю і випуску лікарських засобів;

8.    здійснені достатні заходи, які гарантують, наскільки це можливо, що якість лікарських засобів підтримується протягом усього терміну придатності при їхньому зберіганні, розподілу й наступному обігу;

9.    є методика проведення самоінспекції та/або аудиту якості, за якою регулярно оцінюють ефективність і придатність системи забезпечення якості.

Належна виробнича практика лікарських засобів (GMP)

Належна виробнича практика є частиною забезпечення якості, яка гарантує, що продукцію постійно виробляють і контролюють за стандартами якості, які відповідають її призначенню, а також відповідно до  вимог реєстраційного досьє або специфікації на цю продукцію.

Належна виробнича практика пов’язана як із виготовленням (технологічним процесом), так і з контролем якості.

Основні вимоги GMP:

1)  усі виробничі процеси повинні бути чітко визначені; їх слід систематично переглядати з урахуванням набутого досвіду; необхідно, щоб була продемонстрована можливість постійно виробляти лікарські засоби необхідної якості згідно зі специфікаціями;

2)  критичні стадії виробничого процесу й істотні зміни процесу повинні пройти валідацію;

3)  мають бути в наявності всі засоби для GMP, включаючи:

• навчений персонал, що має необхідну кваліфікацію;

• відповідні приміщення та площі;

• необхідне обладнання і правильне його обслуговування;

• належні матеріали, контейнери (первинні паковання) й етикетки;

• затверджені методики та інструкції;

• відповідне зберігання і транспортування;

4)  інструкції та методики мають бути викладені у формі розпоряджень чітко й однозначно та конкретно застосовні до наявних засобів;

5)  оператори повинні бути навчені правильному виконанню процедур;

6)  під час виробництва слід складати протоколи рукописним способом і/або з використанням  приладу, що записує, які документально підтверджують, що справді проведені всі стадії, які вимагають встановлені методики й інструкції, а також те, що кількість і якість продукції відповідають запланованим нормам. Будь-які значні відхилення мають бути повністю запротокольовані та досліджені;

7)  протоколи виробництва, включаючи дистрибуцію, що дозволяють простежити вичерпну історію серії, зберігаються у зрозумілій і доступній формі;

8)  при дистрибуції (оптовому продажу) продукції зведений до мінімуму ризик зниження її якості;

9)  має бути в наявності система відкликання будь-якої серії продукції з продажу або постачання;

10)           слід розглядати рекламації на продану продукцію, виявляти випадки дефектів якості та приймати відповідні заходи як щодо дефектної продукції, так і для запобігання подібним випадкам.

Контроль якості

Контроль якості – це та частина належної виробничої практики, яка пов’язана із відбором проб, специфікаціями і проведенням випробувань, а також із процедурами організації, документування і видачі дозволу на випуск, які гарантують, що дійсно проведені всі необхідні й відповідні випробування і що матеріали не будуть дозволені для використання, а продукція не буде допущена до реалізації або постачання доти, доки їхня якість не буде визнана задовільною.

До контролю якості висувають такі основні вимоги:

ü наявність належних засобів, навчений персонал і затверджені методики для відбору проб, контролю й випробування вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також, при необхідності, для моніторингу навколишнього середовища з метою виконання належної виробничої практики;

ü відбір проб вихідної сировини, пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції здійснюється персоналом і методами, затвердженими відділом контролю якості;

ü методи випробування мають пройти валідацію;

ü мають бути складені протоколи (рукописним способом і/або з використанням  приладу, що записує), які документально підтверджують, що всі необхідні заходи щодо відбору проб, контролю та методик випробування дійсно проведені. Будь-які відхилення мають бути повністю запротокольовані й досліджені;

ü до складу готової продукції мають входити активні інгредієнти та допоміжні речовини^N, які відповідають реєстраційному досьє щодо якісного і кількісного складу; вона повинна мати необхідну чистоту, бути вкладена в належні контейнері (пакування) і правильно маркована;

ü протоколи, складені за результатами контролю й випробувань матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, повинні бути офіційно зіставлені з вимогами специфікацій. Оцінка продукції повинна включати огляд і оцінку відповідної виробничої документації та оцінку відхилень від установлених методик;

ü жодна серія готової продукції не може бути дозволена для продажу або постачання до того, як Уповноважена особа засвідчить її відповідність вимогам реєстраційного досьє та ліцензії на виробництво;

ü необхідно зберігати достатню кількість контрольних зразків вихідної сировини і препаратів, що дозволяє проводити випробування продукції в процесі зберігання (при необхідності); препарат слід зберігати в остаточному пакуванні, крім винятково великих пакувань.

Огляд якості продукції

Необхідно проводити регулярні періодичні огляди якості всіх зареєстрованих лікарських засобів, у тому числі препаратів, що виробляються тільки на експорт, з метою підтвердження постійності наявного процесу, відповідності діючим специфікаціям як на вихідну сировину так і на готову продукцію, щоб виявити будь-які тенденції та щоб встановити можливість вдосконалення продукції та процесу. Такі огляди, як правило, слід здійснювати та документувати щорічно, беручи до уваги попередні огляди; вони мають включати, як мінімум:

· огляд вихідної сировини, а також пакувальних матеріалів, що використовуються у виробництві; особливу увагу необхідно приділяти вихідній сировині та пакувальним матеріалам від нових постачальників;

· огляд критичних точок контролю у процесі виробництва та контролю готової продукції;

· огляд всіх серій, що не відповідали встановленим специфікаціям, та результатів відповідних розслідувань;

· огляд всіх значних відхилень або невідповідностей, пов’язаних з цим розслідувань, ефективності та результативності вжитих корегувальних та запобіжних заходів;

· огляд всіх змін, внесених до процесів або аналітичних методик;

· огляд поданих/затверджених/відхилених змін до реєстраційних досьє, у тому числі до досьє на препарати тільки для експорту, що подані в інші країни;

· огляд результатів програми контролю стабільності та будь-яких негативних тенденцій;

· огляд всіх пов’язаних з якістю повернень, рекламацій та відкликань, а також проведених на той час розслідувань;

· огляд правильності попередніх коригувальних заходів щодо процесу виробництва або обладнання;

· огляд післяреєстраційних зобов’язань у разі отримання нових реєстраційних посвідчень або внесення змін до реєстраційних досьє; 

· кваліфікаційний статус відповідного обладнання або технічних засобів, наприклад, системи HVAC (нагрівання, вентиляції та кондиціонування повітря), систем постачання води, стиснутих газів тощо;

· огляд будь-яких контрактних угод (див. розділ 7 частини 1 цієї настанови), щоб упевнитися, що вони є поновленими.

Як виробник так і власник реєстраційного посвідчення (якщо це не одна особа) мають оцінювати результати такого огляду та робити висновок щодо необхідності коригувальних та запобіжних дій або проведення ревалідації. Слід документувати підстави для таких коригувальних дій. Узгоджені коригувальні та запобіжні дії мають бути здійснені своєчасно та ефективно. Повинні бути наявні керівні методики щодо управління та огляду таких дій; ефективність цих методик має бути підтверджена під час самоінспекції. При науковому обґрунтуванні огляди якості можна групувати за видом продукції, наприклад, тверді лікарські форми, рідкі лікарські форми, стерильні препарати тощо.

Якщо власник реєстраційного посвідчення не є виробником, має бути технічна угода між сторонами, в якій встановлено їх відповідні обов’язки щодо здійснення огляду якості. Уповноважена особа, яка несе відповідальність за кінцеву сертифікацію серії, разом із власником реєстраційного посвідчення має гарантувати, що огляд якості проводиться своєчасно та ретельно.

Управління ризиком для якості

Управління ризиком для якості є систематичним процесом для загальної оцінки, контролю, передачі інформації, а також огляду ризиків для якості лікарських засобів. Його можна застосовувати як перспективно так і ретроспективно.

 Система управління ризиком для якості має гарантувати, що:

– оцінювання ризику для якості базується на наукових знаннях, досвіді щодо процесу та врешті решт пов’язана із захистом пацієнта;

– рівень зусиль, формалізму та документування процесу управління ризиком для якості є відповідним рівню ризику.

 

ПЕРСОНАЛ

Організація та функціонування відповідної системи забезпечення якості й належне виробництво лікарських засобів залежать від людей. Тому необхідна достатня кількість кваліфікованого персоналу для вирішення всіх завдань, які знаходяться у сфері відповідальності виробника. Кожен співробітник повинен чітко розуміти індивідуальну відповідальність, яка має бути документована. Весь персонал повинен знати принципи належної виробничої практики, що стосуються його діяльності, а також пройти первинне і подальше навчання відповідно до  його обов’язків, включаючи інструктаж з виконання гігієнічних вимог.

Загальні вимоги

1)  Виробник повинен мати необхідну кількість співробітників з потрібною кваліфікацією та практичним досвідом роботи. Коло обов’язків будь-якого співробітника не повинно бути надто великим, щоб виключити ризик зниження якості.

2)  У виробника має бути організаційна схема. Службовці на відповідальних посадах повинні виконувати визначені обов’язки, описані в посадових інструкціях, і мати відповідні повноваження для їхнього виконання. Їхні службові обов’язки можуть бути передані призначеним заступникам, що мають достатній рівень кваліфікації. Коло обов’язків персоналу має охоплювати всі сторони належної виробничої практики, однак не має бути безпідставного дублювання сфер відповідальності.

Керівний (ключовий) персонал

До керівного (ключового) персоналу належать керівник виробництва і керівник відділу контролю якості; крім того, до ключового персоналу належить(ать) Уповноважена(і) особа(и), якщо керівник виробництва і/або керівник відділу контролю якості не відповідає за обов’язки, передбачені для Уповноваженої особи (див. п. 2.4 частини 1 цієї настанови). Керівний (ключовий) персонал, як правило, має працювати повний робочий день. Керівники виробництва і відділу контролю якості повинні бути незалежні один від одного.

Уповноважена особа має такі службові обов’язки[1]:

а) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна вироблена в Україні серія лікарських засобів виготовлена і випробувана/перевірена відповідно до чинного законодавства та вимог реєстраційного досьє;

b) Уповноважена особа повинна підтвердити, що кожна імпортована серія лікарських засобів, вироблених поза Україною, обов’язково пройшла в Україні повний якісний і кількісний аналіз принаймні всіх активних інгредієнтів, а також всі інші випробування і перевірки, необхідні для гарантування якості лікарських препаратів відповідно до вимог реєстраційного досьє;

c) Уповноважена особа повинна зафіксувати в реєстрі або еквівалентному документі, передбаченому для цієї мети, як були проведені операції, а також засвідчити перед видачею всякого дозволу на випуск, що кожна серія продукції вироблена і/або випробувана/перевірена відповідно до умов, зазначених в пп. 2.4(а) і 2.4(b). Цей документ необхідно вести до закінчення виконання всіх операцій та зберігати протягом не менше 5 років і, при необхідності, надавати в розпорядження працівникам компетентного уповноваженого органу.

Власник ліцензії на виробництво повинен постійно користуватися послугами Уповноваженої(их) особи (осіб). Її (їх) обов’язки можуть бути передані тільки іншій Уповноваженій(им) особі(ам). Уповноважені особи мають відповідати необхідним кваліфікаційним вимогам згідно з чинним законодавством України[2].

Обов’язки керівника виробничого відділу звичайно полягають у нижченаведеному:

v забезпечувати виробництво і зберігання продукції згідно з затвердженою документацією для досягнення необхідної якості;

v затверджувати інструкції, що стосуються виробничих операцій, і забезпечувати їхнє суворе виконання;

v забезпечувати оцінювання і підписання виробничих документів уповноваженим на це персоналом перед їх передачею у відділ контролю якості;

v контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;

v забезпечувати проведення відповідної валідації;

v забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.

До обов’язків керівника відділу контролю якості звичайно входить:

·     схвалювати або відхиляти (відбраковувати), якщо він вважає це за необхідне, вихідну сировину, пакувальні матеріали, а також проміжну, нерозфасовану і готову продукцію;

·     оцінювати протоколи серій;

·     забезпечувати проведення всіх необхідних випробувань;

·     затверджувати специфікації, інструкції з відбору проб, методи випробування та інші методики з контролю якості;

·     затверджувати кандидатури аналітиків, які залучаються до роботи за контрактом, і здійснювати за ними нагляд;

·     контролювати стан і обслуговування свого відділу, приміщень і обладнання;

·     забезпечувати проведення відповідної валідації;

·     забезпечувати проведення необхідного первинного і подальшого навчання персоналу свого відділу з урахуванням конкретних умов.

Керівники виробничого відділу і відділу контролю якості звичайно мають деякі загальні або спільно виконувані обов’язки щодо якості. Ці обов’язки можуть полягати в нижченаведеному:

– узгодження письмових методик та інших документів, у тому числі  виправлень;

– моніторинг і контроль за навколишнім середовищем на виробництві;

– нагляд за дотриманням гігієни праці на підприємстві;

– валідація процесів;

– навчання;

– затвердження постачальників матеріалів і нагляд за ними;

– затвердження виробників, що виконують роботи за контрактом, і нагляд за ними;

– визначення умов зберігання матеріалів і продукції, а також моніторинг за дотриманням цих умов;

– зберігання протоколів;

– нагляд/моніторинг за дотриманням вимог належної виробничої практики;

– інспектування, дослідження й взяття проб з метою перевірки чинників, які можуть вплинути на якість продукції.

Навчання

Виробник повинен забезпечити навчання персоналу, службові обов’язки якого передбачають перебування у виробничих зонах або контрольних лабораторіях (включаючи технічний і обслуговуючий персонал, а також співробітників, які здійснюють прибирання), а також персоналу, діяльність якого може вплинути на якість продукції.

Крім основного навчання, що включає теорію і практику GMP, кожен прийнятий на роботу співробітник повинен пройти навчання відповідно до закріплених за ним обов’язків. Потрібно також проводити подальше навчання, періодично оцінюючи його практичну ефективність. Повинні бути навчальні програми, затверджені відповідно або керівником виробництва, або керівником відділу контролю якості. Протоколи навчання необхідно зберігати.

Персонал, який працює в зонах, де контамінація становить небезпеку, наприклад, у чистих зонах або в зонах, де обробляють сильнодіючі, токсичні, інфікуючі або сенсибілізуючі речовини, повинен пройти спеціальне навчання.

Оптимально, щоб відвідувачі або співробітники, які не пройшли навчання, не допускалися в зони виробництва і контролю якості. Якщо це неминуче, то вони повинні попередньо пройти інструктаж, зокрема щодо гігієнічних вимог до персоналу і використання захисного одягу. За ними потрібен ретельний нагляд.

При навчанні мають бути докладно обговорені як концепція забезпечення якості, так і всі заходи, що покращують її розуміння і здійснення.

Гігієнічні вимоги до персоналу

Мають бути складені детальні програми з гігієни праці, адаптовані до різних потреб усередині підприємства. Вони мають містити методики, що стосуються здоров’я, дотримання гігієнічних правил і одягу персоналу. Кожен співробітник, обов’язки якого передбачають перебування в зонах виробництва і контролю, повинен розуміти і точно додержуватися цих методик. Керівний персонал повинен сприяти розвитку програм з гігієни праці, які необхідно широко обговорювати при навчанні.

При зарахуванні на роботу кожен повинен пройти медичний огляд. Виробник відповідає за наявність інструкцій, відповідно до яких забезпечується його інформування про такий стан здоров’я співробітників, який може вплинути на якість продукції. Після першого медичного огляду подальші проводяться періодично^N, а також в тих випадках, коли це необхідно для роботи або здоров’я персоналу.

Повинні бути вжиті заходи, які б гарантували, наскільки це можливо, щоб жоден співробітник з інфекційним захворюванням або відкритими ранами на відкритих ділянках тіла не був зайнятий у виробництві лікарських засобів.

Кожна особа, яка входить у виробничі зони, повинна носити захисний одяг, що відповідає виконуваним нею операціям.

Повинно бути заборонено їсти, пити, жувати або палити, а також зберігати їжу, напої, тютюнові вироби або особисті лікарські засоби у виробничих зонах і зонах зберігання. Повинні бути заборонені всі дії, які порушують гігієнічні вимоги усередині виробничих зон або в будь-якій іншій зоні, якщо вони можуть негативно вплинути на продукцію.

Слід уникати прямого контакту між руками оператора і відкритою продукцією, а також усякою частиною обладнання, що контактує з продукцією.

Персонал повинен бути навчений правилам застосування засобів для миття рук.

Будь-які специфічні вимоги до виробництва особливих груп продукції, наприклад, стерильних препаратів, відображені в додатках.

 

ПРИМІЩЕННЯ ТА ОБЛАДНАННЯ

Приміщення й обладнання слід розташовувати, проектувати, конструювати, пристосовувати й експлуатувати таким чином, щоб вони відповідали операціям, що проводяться. Їхнє розташування і конструкція повинні звести до мінімуму ризик помилок і забезпечувати можливість ефективного очищення й обслуговування з метою недопущення перехресної контамінації, накопичення пилу або бруду і взагалі будь-яких несприятливих чинників для якості продукції.

Загальні вимоги до приміщень

Навколишнє середовище приміщень, з огляду на всі заходи для захисту виробництва, повинно становити мінімальний ризик у плані контамінації матеріалів або продукції.

Приміщення слід бережно експлуатувати й обслуговувати, гарантуючи, що ремонт і експлуатація не будуть становити ніякої небезпеки для якості продукції. Приміщення слід прибирати і дезінфікувати відповідно до докладних письмових методик.

Освітлення, температура, вологість і вентиляція повинні бути відповідними і не чинити несприятливого впливу (прямого або непрямого) ні на лікарські засоби під час їхнього виробництва і зберігання, ні на точність функціонування обладнання.

Приміщення повинні бути спроектовані й оснащені таким чином, щоб забезпечувати максимальний захист від проникнення в них комах або тварин.

Повинні бути вжиті заходи, що запобігають входу у приміщення сторонніх осіб. Зони виробництва, зберігання і контролю якості не повинні використовуватися як прохідні для персоналу, який у них не працює.

Виробнича зона

Для виготовлення певних лікарських засобів, таких як речовини, що сильно сенсибілізують (наприклад, пеніциліни), або біологічні препарати (наприклад, із живих мікроорганізмів), повинні бути окремі, призначені тільки для цього технічні засоби для зведення до мінімуму ризику серйозної небезпеки для здоров’я споживачів унаслідок перехресної контамінації. Виготовлення певної іншої продукції, такої як певні антибіотики, певні гормони, певні цитотоксини, певні сильнодіючі ліки, а також продукції немедичного призначення, не слід здійснювати за допомогою тих самих технічних засобів. Для такої продукції у виняткових випадках може бути застосований принцип виробництва, заснований на проведенні кампаній, за допомогою тих самих технічних засобів, якщо вжиті особливі застережні заходи і проведена необхідна валідація. Забороняється виробництво отрут технічного призначення, таких як пестициди і гербіциди, у приміщеннях, що використовуються для виробництва лікарських засобів.

Оптимально, щоб планування приміщень було проведене відповідно до логічної послідовності операцій виробничого процесу і необхідних рівнів чистоти.

Щоб звести до мінімуму ризик переплутування різних лікарських засобів або їхніх компонентів, уникнути перехресної контамінації та мінімізувати ризик пропускання або неправильного здійснення будь-якого етапу при виробництві або контролі, має бути відповідний робочий простір і простір для зберігання в процесі виробництва, що дозволяє упорядковано і логічно розмістити обладнання і матеріали.

Там, де вихідна сировина і первинні пакувальні матеріали, проміжна або нерозфасована продукція можуть підлягати впливу навколишнього середовища, внутрішні поверхні (стіни, підлога і стеля) повинні бути гладенькими, без щілин і тріщин на стиках, а також легко й ефективно очищатися і при необхідності дезінфікуватися; від них не повинні відокремлюватися частки.

Трубопроводи, освітлювальні прилади, вентиляційні установки й інші системи обслуговування повинні бути спроектовані й розташовані таким чином, щоб не було заглиблень, що утруднюють очищення. По можливості, доступ до них для обслуговування має бути поза виробничими зонами.

Стоки повинні бути відповідних розмірів і обладнані для запобігання зворотному потоку. По можливості слід уникати відкритих зливальних жолобів; якщо вони необхідні, то повинні бути неглибокими для полегшення очищення і дезінфекції.

Виробничі зони слід ефективно вентилювати; в них мають бути засоби для контролю параметрів повітря (включаючи температуру і, де необхідно, вологість і фільтрацію) відповідно до оброблюваної продукції, проведених операцій і зовнішнього навколишнього середовища.

Зважування вихідної сировини звичайно слід здійснювати в окремій кімнаті, призначеній для цього.

У тих випадках, коли відбувається утворення пилу (наприклад, під час відбору проб, зважування, змішування і виробничих операцій, пакування сухої продукції), повинні бути проведені спеціальні застережні заходи з метою запобігання перехресній контамінації та полегшення очищення.

Приміщення для пакування лікарських засобів повинні бути спеціально спроектовані й розташовані таким чином, щоб уникнути плутанини або перехресної контамінації.

Виробничі зони повинні бути добре освітлені особливо там, де проводиться візуальний контроль.

Контроль у процесі виробництва можна проводити у виробничій зоні, якщо це не створює ризику для технологічного процесу.

Складські зони

Складські зони повинні бути достатньо місткими, щоб забезпечити упорядковане зберігання різних категорій матеріалів і продукції: вихідної сировини і пакувальних матеріалів, проміжної, нерозфасованої та готової продукції, а також препаратів, що знаходяться у карантині, дозволені для випуску, відбраковані, повернуті або відкликані.

Складські зони повинні бути спроектовані або пристосовані для забезпечення належних умов зберігання. Зокрема, вони повинні бути чистими і сухими, в них повинна підтримуватися необхідна температура. Якщо потрібні спеціальні умови зберігання (наприклад, температура, вологість), то їх слід забезпечувати, перевіряти і контролювати.

У місцях приймання і відправлення повинен бути забезпечений захист матеріалів і продукції від впливу погодних умов. Зони приймання мають бути спроектовані й обладнані так, щоб тару з продукцією, яка надходить, перед складуванням при необхідності можна було очищати.

Якщо карантин забезпечується тільки зберіганням продукції в окремих зонах, то такі зони мають бути чітко марковані, а доступ туди дозволений тільки уповноваженому на це персоналу. Будь-яка система, що застосовується замість фізичного карантину, повинна забезпечувати рівноцінну безпеку.

Звичайно повинна бути окрема зона для відбору проб вихідної сировини. Якщо відбір проб здійснюється в зоні зберігання, то він повинен проводитися таким чином, щоб запобігти контамінації або перехресній контамінації.

Для зберігання відбракованих, відкликаних або повернутих матеріалів або продукції мають бути передбачені окремі зони.

Сильнодіючі матеріали або сильнодіючу продукцію слід зберігати в безпечних і захищених зонах.

Оскільки друковані пакувальні матеріали вважаються критичними для відповідності лікарського засобу, слід приділяти особливу увагу безпечному і надійному зберіганню цих матеріалів.

Зони контролю якості

Як правило, лабораторії з контролю якості мають бути відокремлені від виробничих зон. Це особливо важливо для лабораторій з контролю біологічних і мікробіологічних препаратів, а також радіоізотопів, які мають бути також відокремлені одна від одної.

Контрольні лабораторії мають бути спроектовані таким чином, щоб відповідати операціям, які в них проводяться. Щоб уникнути плутанини і перехресної контамінації вони мають бути достатньо просторими. Необхідно виділити відповідні і придатні площі для зберігання зразків і протоколів.

Для чутливих приладів, які вимагають захисту від електричних перешкод, вібрації, вологості й т. ін., можуть використовуватися окремі кімнати.

У лабораторіях, де працюють зі специфічними субстанціями, такими як біологічні і радіоактивні зразки, необхідно встановити спеціальні вимоги.

Допоміжні зони

Кімнати відпочинку та їдальні мають бути відокремлені від інших зон.

Засоби для зміни одягу, а також для умивання і туалету мають бути легкодоступні і відповідати кількості користувачів. Не допускається, щоб туалети безпосередньо сполучалися з виробничими або складськими зонами.

Майстерні, по можливості, мають бути відокремлені від виробничих зон. Якщо запасні частини й інструменти зберігаються у виробничій зоні, то їх слід утримувати в передбачених для цього кімнатах або місцях.

Приміщення, у яких утримуються тварини, мають бути добре ізольовані від інших зон; необхідно, щоб ці приміщення мали окремий вхід (доступ до тварин) і окремі системи обробки повітря.

 

Обладнання

Виробниче обладнання слід проектувати, розміщувати й обслуговувати таким чином, щоб воно відповідало своєму призначенню.

Роботи з ремонту і технічного обслуговування обладнання не мають становити небезпеку для якості продукції.

Виробниче обладнання має бути спроектоване таким чином, щоб його можна було легко і ретельно очищати. Очищення слід проводити відповідно до докладних письмових методик; обладнання слід зберігати тільки в чистому і сухому стані.

Устаткування (інвентар), що застосовують для миття й очищення, слід вибирати і використовувати так, щоб воно не стало джерелом контамінації.

Обладнання має бути встановлене таким чином, щоб не допустити ризику помилок або контамінації.

Виробниче обладнання не має становити ніякої небезпеки для продукції. Не можна, щоб частини виробничого обладнання, що стикаються з продукцією, вступали з нею в реакцію, виділяли або абсорбували речовини в такій мірі, щоб це могло вплинути на якість продукції та створювати, таким чином, будь-яку небезпеку.

Для виробничих і контрольних операцій мають бути в розпорядженні ваги й обладнання для вимірювань із відповідним діапазоном і точністю.

Засоби вимірювань, ваги, контрольні прилади та пристрої, що записують, через певні проміжки часу слід калібрувати і перевіряти відповідними методами. Необхідно вести і зберігати протоколи таких випробувань.

Стаціонарні трубопроводи мають бути чітко марковані з указівкою їхнього вмісту; при необхідності повинен бути позначений напрямок потоку.

Трубопроводи для дистильованої, деіонізованої та при необхідності іншої води (води очищеної, води для ін’єкцій)^N слід піддавати санітарній обробці відповідно до письмових методик, в яких докладно викладені встановлені межі мікробної контамінації та заходи, що необхідно вжити.

Несправне обладнання по можливості має бути вилучене з виробничих зон і зон контролю якості або принаймні чітко промарковане як таке.

 

ДОКУМЕНТАЦІЯ

Належна документація становить невід’ємну частину системи забезпечення якості та є ключовим елементом для роботи відповідно до вимог GMP. У системі забезпечення якості виробника мають бути чітко встановлені різні види використовуваної документації та носіїв інформації. Документація може існувати у різних формах, у тому числі на паперовому, електронному або фотографічному носіях. Головною метою застосовуваної системи документації має бути встановлення, управління, контроль та протоколювання всієї діяльності, що може безпосередньо або опосередковано впливати на всі аспекти якості лікарських засобів. На додаток до забезпечення достатнього протоколювання різних процесів та оцінки будь-яких спостережень система забезпечення якості має містити досить докладні інструкції для полегшення загального розуміння вимог таким чином, щоб можна було продемонструвати постійне дотримання вимог. 

Для виконання вимог GMP та протоколювання їх дотримання є два основні види документації: інструкції (вказівки, вимоги) та протоколи/звіти. Залежно від типу документа слід застосовувати відповідну належну практику документування.

Для забезпечення точності, цілості, доступності та чіткості документів має бути впроваджений відповідний контроль. Документи, що надають інструкції, мають бути вільними від помилок та бути наявними у письмовому вигляді.  Термін «письмовий» означає написаний або задокументований на носіях інформації, з яких може бути отриманий у формі, що можна прочитати.

 

Вимоги до документації згідно GMP (за видами):

Досьє виробничої дільниці: документ, в якому описано діяльність виробника, що має відношення до GMP.

Вид «Інструкції (вказівки або вимоги)»:

Специфікації докладно описують вимоги, яким мають відповідати продукція або матеріали, що використовуються чи одержуються в ході виробництва. Вони є основою для оцінювання якості.

Виробничі рецептури, технологічні інструкції, інструкції з пакування та інструкції з випробувань: містять детальну інформацію про використовувані вихідні матеріали, обладнання та комп’ютеризовані системи (за наявності); в них мають бути встановлені всі інструкції щодо ведення процесів, пакування, відбору проб та проведення випробувань. Слід зазначити всі точки контролю в процесі виробництва, а також застосовувані процесно-аналітичні технології разом із критеріями прийнятності, якщо це доречно.

Методики (також можуть називатися стандартними робочими методиками або SOPs): містять вказівки щодо виконання певних операцій.

Правила: містять інструкції щодо виконання та протоколювання певних окремих операцій.

Технічні угоди: укладені між замовниками та виконавцями щодо робіт, виконуваних сторонніми установами.

Вид «Протокол/звіт»:

Протоколи: надають свідоцтво виконання різних дій для доказу відповідності інструкціям, наприклад, операцій (заходів), подій, досліджень; у випадку виробничих серій містять історію кожної серії продукції, включаючи її дистрибуцію. Протоколи містять первинні данні, що використовують для формування інших протоколів. У разі електронних протоколів визначати, які дані слід використовувати як первинні дані, мають регламентовані користувачі. Щонайменше, всі дані, використовувані при прийнятті рішень щодо якості, мають бути визначені як первинні дані.

Сертифікати аналізу: містять резюме результатів випробувань зразків продукції або матеріалів[3] разом із оцінкою відповідності встановленій специфікації.

Звіти: в них документують виконання конкретних завдань, проектів або досліджень разом із результатами, висновками та рекомендаціями.

Створення документації та управління нею

Мають бути визначені всі види документів; їх слід дотримуватися. Вимоги застосовуються рівною мірою до усіх форм документів на різних видах носіїв інформації. Слід мати комплексну систему, яка повинна бути зрозумілою, належним чином задокументованою, валідованою та адекватно контрольованою. Більшість документів (інструкції та/або протоколи) можуть існувати в змішаних формах, наприклад, деякі елементи в електронному вигляді, а інші – на паперовому носії. Як для змішаних, так і для однотипних систем слід установити взаємозв’язок та заходи контролю щодо первинних документів, офіційних копій, обробки даних та протоколів. Слід впровадити відповідні заходи контролю щодо електронних документів, таких як шаблони, форми та первинні документи. Мають бути відповідні контрольні заходи для забезпечення цілості протоколів протягом терміну зберігання.

Документи мають бути ретельно розроблені, підготовлені, переглянуті та розповсюджені. Залежно від виду вони мають відповідати певним частинам досьє специфікацій на препарати та реєстраційних досьє, а також документам для отримання ліцензії на виробництво. Відтворення робочих документів з первинних документів має не дозволяти внесення будь-яких помилок через процес копіювання.

Документи, що містять інструкції, мають бути затверджені, підписані та датовані відповідними й уповноваженими на це особами. Зміст документів має бути однозначним; документи повинні мати унікальну ідентифікацію. Слід встановити термін дії документів.

Документи, що містять інструкції, слід викладати впорядковано; їх має бути легко перевіряти. Стиль та мова документів мають відповідати їх призначенню. Стандартні робочі методики, робочі інструкції та методи мають бути написані у наказовому зобов’язуючому стилі.

Документи в межах системи управління якістю слід регулярно переглядати і актуалізувати.

Необхідно, щоб документація не була рукописною; проте якщо в документи необхідно внесення даних, для таких записів має бути передбачено достатньо місця.

Належна практика документування

Рукописні записи мають бути зроблені ясно і чітко так, щоб запису не можна було стерти.

Протоколи слід укладати і комплектувати під час кожної дії, що здійснюється, і таким чином, щоб можна було простежити всю значиму діяльність, яка стосується виробництва лікарських засобів.

Будь-яка зміна, внесена в документ, має бути підтверджена підписом і датована; зміна має дозволяти прочитання початкової інформації. При необхідності має бути запротокольована причина зміни.

Зберігання документів

Має бути чітко визначено, який протокол стосується якої виробничої діяльності, а також де цей протокол розташовано. Має бути система контролю безпеки (при необхідності, валідована) для забезпечення цілості протоколу протягом терміну зберігання.

Особливі вимоги висуваються до документації серії, яку слід зберігати протягом одного року після закінчення терміну придатності серії, якої вона стосується, або, щонайменше, п’ять років після сертифікації серії Уповноваженою особою (залежно від того, який термін довше). Для досліджуваних лікарських засобів документацію серії слід зберігати, щонайменше, п’ять років після закінчення  або офіційного припинення останніх клінічних випробувань, у яких використовували цю серію. У законодавчих документах стосовно специфічних видів препаратів (наприклад, лікарські засоби, що мають терапевтичну перевагу) можуть бути викладені інші вимоги до зберігання документації та встановлені більш тривалі періоди зберігання для певних документів.

Для інших видів документації період зберігання буде залежати від ділової активності, яку ця документація супроводжує. Критичну документацію, включаючи первинні дані (наприклад, щодо валідації або стабільності), які підтверджують інформацію у реєстраційному досьє, слід зберігати доки діє реєстраційне посвідчення. Може бути прийнятним видаляти певну документацію (наприклад, первинні дані, що супроводжують звіти з валідації або звіти щодо стабільності), якщо дані було замінено повним комплектом нових даних. Має бути задокументовано обгрунтування таких дій. При цьому слід брати до уваги вимоги до зберігання документації серії, наприклад, у випадку даних з валідації процесу супровідні первинні дані слід зберігати щонайменше такий самий період, що й протоколи всіх серій, для яких дозвіл на реалізацію було підтверджено даними валідаційних досліджень.

Специфікації

Необхідно мати в наявності відповідним чином санкціоновані й датовані специфікації на вихідну сировину, пакувальні матеріали і готову продукцію, а також, при необхідності, на проміжну і нерозфасовану продукцію.

Специфікації на вихідну сировину та пакувальні матеріали

Специфікації на вихідну сировину і первинні або друковані пакувальні матеріали мають включати таку інформацію (або посилання на неї), якщо вона має відношення до справи:

a) опис матеріалів, що включає:

– присвоєне найменування і посилання на внутрішній код;

– посилання на монографію фармакопеї при її наявності;

– назви затверджених постачальників і, якщо це доцільно, справжнього виробника матеріалу;

– зразок друкованих матеріалів;

b) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;

c) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;

d) умови зберігання і застережні заходи;

e) максимальний період зберігання до повторного контролю.

Специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію

Необхідно, щоб були в наявності специфікації на проміжну і нерозфасовану продукцію для критичних стадій або якщо їх закуповують або збувають. Ці специфікації відповідно мають бути подібні або до специфікацій на вихідну сировину, або на готову продукцію.

Специфікації на готову продукцію

Специфікації на готову продукцію мають включати (або містити посилання на:

а) присвоєне найменування продукції та код, якщо такий є;

b) склад;

c) опис лікарської форми і докладні відомості про паковання;

d) вказівки щодо відбору проб і проведення випробувань;

e) вимоги до якісного і кількісного визначення з допустимими межами;

f) умови зберігання і будь-які особливі застережні заходи при користуванні, коли це необхідно;

g) термін придатності.

Виробнича рецептура і технологічні інструкції

На кожний препарат, що виробляється, і кожний об’єм серії необхідно мати затверджені письмові виробничу рецептуру і технологічні інструкції.

Виробнича рецептура має включати:

а) найменування продукції з посиланням на код продукції відповідно до її специфікації;

b) опис лікарської форми, сили дії препарату (активності, концентрації або маси лікарської речовини)^N і об’єм серії;

c) перелік усієї використовуваної вихідної сировини з указівкою кількості кожної; також має бути наведена будь-яка речовина, що може зникнути в ході технологічного процесу;

d) дані про очікуваний вихід готової продукції з зазначенням допустимих меж і виходи відповідної проміжної продукції, де це можливо.

Технологічні інструкції мають включати:

а) дані про місце проведення процесу й основне обладнання, що застосовується;

b) методи або посилання на методи, що використовуються для підготовки критичного обладнання (наприклад, очищення, монтаж, калібрування, стерилізація);

c) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованого процесу, а також що обладнання чисте та готове до використання;

d) детальні поетапні технологічні інструкції [наприклад, перевірка матеріалів, попередня обробка, порядок завантаження матеріалів, критичні параметри процесу (час, температура тощо)];

е) інструкції з будь-якого контролю в процесі виробництва з указівкою граничних меж;

f) при необхідності, вимоги до зберігання нерозфасованої продукції, включаючи тару, маркування і спеціальні умови зберігання, де це потрібно;

g) усі обов’язкові особливі застережні заходи.

Інструкції з пакування

Для кожного препарату, розміру і типу пакування слід мати затверджені інструкції з пакування. Вони мають включати таку інформацію або містити посилання на неї:

a) найменування препарату, включаючи номер серії нерозфасованої продукції та готового препарату;

b) опис його лікарської форми і сили дії (активності, концентрації або маси лікарської речовини)^N, де це прийнятно;

c) кількість препарату в остаточному пакованні, виражену в штуках, масі або об’ємі;

d) повний перелік усіх пакувальних матеріалів, включаючи кількості, розміри і типи з указівкою коду або номера, що відносяться до специфікацій на кожний пакувальний матеріал;

e) при необхідності, зразок або копію відповідних друкованих пакувальних матеріалів і зразки, на яких показано, куди ставити номер серії і термін придатності продукції;

f) перевірки того, що обладнання та робоче місце вільні від попередньої продукції, документів або матеріалів, які не потрібні для запланованих операцій з пакування (чистота лінії), а також що обладнання чисте та готове до використання;

g) особливі застережні заходи, які підлягають дотриманню, включаючи ретельну перевірку зони й обладнання для того, щоб засвідчитися в очищенні лінії перед початком роботи;

h) опис процесу пакування з усіма основними допоміжними операціями і обладнанням, що використовується;

і) докладний опис контролю в процесі виробництва з інструкціями щодо відбору проб і допустимими межами.

Протоколи виготовлення серій

На кожну виготовлену серію слід зберігати протокол виготовлення серії. Він має бути заснований на відповідних частинах затверджених документів: виробничої рецептури і технологічних інструкцій. Протокол має містити таку інформацію:

а) найменування та номер серії продукції;

b) дати і час початку і завершення технологічного процесу, а також основних проміжних стадій (операцій);

c) прізвище(а) (ініціали) оператора(ів) різних важливих етапів процесу і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;

d) номер серії і/або номер аналітичного контролю, а також фактично відважена кількість кожної вихідної сировини (включаючи номер серії та кількість всякої доданої регенерованої або переробленої сировини);

e) інформація про всяку технологічну операцію або подію, що стосується справи, а також про найважливіше використане обладнання;

f) протокол контролів у процесі виробництва і прізвище особи (осіб), що виконала(и) їх, а також отримані результати;

g) вихід продукції на різних стадіях виробництва;

h) докладні відомості про особливі проблеми; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від виробничої рецептури і технологічних інструкцій;

i) затвердження особою, відповідальною за технологічні операції.

Протоколи пакування серій

На кожну виготовлену серію або частину серії слід зберігати протокол пакування серії. Він має ґрунтуватися на відповідних частинах інструкцій з пакування.

Протокол пакування серії має містити таку інформацію:

а) найменування та номер серії продукції;

b) дату (дати) і час операцій з пакування;

c) прізвище (ініціали) оператора (ів), який (і) здійснюють різні важливі етапи процесу, і при необхідності будь-якої особи, яка перевірила кожну з цих операцій;

d) протоколи перевірок ідентичності та відповідності інструкціям з пакування, включаючи результати виробничого контролю;

e) докладну інформацію про здійснені операції з пакування, включаючи посилання на використані обладнання і пакувальні лінії;

f) при можливості, зразки використаного друкованого пакувального матеріалу, включаючи зразки, що демонструють нумерацію серії, нанесення терміну придатності та будь-яких додаткових друкованих написів;

g) докладну інформацію про особливі проблеми або незвичайні події; підписаний дозвіл на будь-яке відхилення від інструкцій з пакування;

h) кількість і посилання на номер або найменування всіх друкованих пакувальних матеріалів і нерозфасованої продукції, виданих, використаних, знищених або повернутих на склад, а також кількість отриманої продукції для того, щоб скласти відповідний баланс. Якщо має місце надійний електронний контроль під час пакування, то може бути обгрунтованою відсутність такої інформації;

i) затвердження особою, відповідальною за операції з пакування.

Методики і протоколи

На одержання кожного постачання кожної вихідної сировини (у тому числі нерозфасованої, проміжної або готової продукції), а також первинного, вторинного і друкованого пакувального матеріалів мають бути письмові методики і протоколи.

Протоколи одержання мають містити:

ü а) найменування матеріалу на накладній і на контейнерах;

ü b) внутрішнє найменування і/або код матеріалу (якщо воно відрізняється від найменування за пунктом (а);

ü c) дату одержання;

ü d) найменування постачальника та виробника;

ü e) номер серії виробника або довідковий номер;

ü f) загальну кількість і число отриманих пакувальних одиниць;

ü g) номер серії, присвоєний після одержання;

ü h) будь-які коментарі, що мають відношення до справи.

Слід мати письмові методики з внутрішнього маркування, карантину і зберігання вихідної сировини, пакувальних матеріалів і, якщо необхідно, інших матеріалів.

Відбір проб

Слід мати письмові методики щодо відбору проб, що містять відомості про використовувані методи й обладнання, кількості, які мають бути відібрані, і будь-які необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути контамінації матеріалу або будь-якого погіршення його якості.

Проведення випробувань

Слід мати письмові методики щодо випробування матеріалів і продукції на різних стадіях виробництва, які описують використовувані методи і обладнання. Проведені випробування мають бути запротокольовані.

 

ТЕХНОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС

Принцип

Операції технологічного процесу слід здійснювати за чітко встановленими методиками. Вони мають відповідати принципам належної виробничої практики з метою одержання продукції необхідної якості та бути у відповідності з ліцензією на виробництво і реєстраційним досьє, які їх стосуються.

Технологічний процес мають здійснювати і контролювати компетентні особи.

Будь-які дії, проведені з матеріалами і продукцією, такі як одержання і карантин, відбір проб, зберігання, маркування, розподіл, обробка, пакування і дистрибуція, слід здійснювати відповідно до письмових методик або інструкцій і при необхідності протоколювати.

Усі матеріали, що надходять, необхідно перевіряти, щоб гарантувати, що постачання відповідає замовленню. Контейнери (тара) при необхідності мають бути очищені і марковані з указівкою необхідної інформації.

Ушкодження тари і будь-які інші причини, що могли б несприятливо вплинути на якість матеріалу, повинні бути досліджені, запротокольовані, а інформація про них повідомлена у відділ контролю якості.

Матеріали, що надходять, і готову продукцію негайно після одержання або обробки аж до видачі дозволу на використання або дистрибуцію слід утримувати в карантині за допомогою роздільного зберігання або відповідних адміністративних заходів.

Якщо закуповується проміжна і нерозфасована продукція, то з нею при одержанні слід поводитися як із вихідною сировиною.

Всі матеріали і всю продукцію слід зберігати у відповідних умовах, створених виробником, і у визначеному порядку для забезпечення поділу за серіями і оборотності складського запасу.

Необхідно проводити перевірки виходів і зіставлення кількостей, щоб гарантувати, що немає відхилень, які перевищують допустимі межі.

Не можна здійснювати одночасно або послідовно роботи з різною продукцією в тому самому приміщенні за винятком тих випадків, коли не існує ризику переплутування або перехресної контамінації.

На кожній стадії обробки продукція і матеріали мають бути захищені від мікробної й іншої контамінації.

При роботі із сухими матеріалами і продукцією необхідно вжити особливих застережних заходів з метою запобігання утворенню і поширенню пилу. Це особливо важливо при роботі з сильнодіючими або сенсибілізуючими матеріалами.

Протягом усього часу обробки усі використовувані матеріали, контейнери для нерозфасованої продукції, основні одиниці обладнання і при необхідності кімнати мають бути марковані етикетками або іншим способом із вказівкою оброблюваної продукції або матеріалу, а також їхньої активності (якщо це необхідно) і номера серії. Там, де це прийнятно, таке маркування має також указувати стадію технологічного процесу.

Етикетки, прикріплені до контейнерів, обладнання або приміщень, мають бути чіткими, однозначними, а їхня форма має відповідати прийнятій на фірмі. Часто корисно на доповнення до інформації на етикетках для вказівки статусу (наприклад: у карантині, прийнято, відбраковано, чисте й ін.) використовувати кольори.

Мають бути проведені перевірки, що гарантують належне з’єднання трубопроводів і інших частин обладнання, що застосовуються для транспортування продукції з однієї зони в іншу.

Наскільки це можливо, слід уникати будь-якого відхилення від інструкцій або методик. Якщо відбулося відхилення від них, то воно має бути письмово санкціоноване компетентною особою із залученням при необхідності відділу контролю якості.

Доступ у виробничі приміщення має бути дозволений тільки уповноваженому на це персоналу.

Як правило, слід уникати виготовлення продукції немедичного призначення в зонах і за допомогою обладнання, призначених для виробництва лікарських засобів.

Запобігання перехресній контамінації при проведенні технологічного процесу

Має бути виключена контамінація вихідної сировини або продукції іншою сировиною або продукцією. Цей ризик випадкової перехресної контамінації виникає в результаті неконтрольованого поширення пилу, газів, парів, аерозолів або організмів, у результаті обробки матеріалів і продукції, внаслідок наявності залишків в обладнанні, а також при носінні технологічного одягу. Ступінь ризику змінюється залежно від типу забруднюючого матеріалу і забруднюваної продукції. До найнебезпечніших забруднюючих матеріалів належать сильно сенсибілізуючі матеріали, біологічні препарати, які містять живі мікроорганізми, певні гормони, цитотоксини й інші високо активні речовини. Найнебезпечнішою є контамінація препаратів, призначених для ін’єкцій, а також препаратів, які приймають у великих дозах і/або тривалий час.

Перехресній контамінації слід запобігати за допомогою відповідних технічних або організаційних заходів, наприклад:

v виготовлення в окремих зонах (необхідне для такої продукції, як пеніциліни, живі вакцини, препарати, які містять живі бактерії, і для деяких інших біологічних препаратів) або виробництво за принципом кампаній (із поділом у часі) з подальшим відповідним очищенням;

v забезпечення відповідними повітряними шлюзами і витяжними пристроями;

v зведення до мінімуму ризику контамінації, що виникає внаслідок рециркуляції або повторного надходження необробленого або недостатньо обробленого повітря;

v зберігання захисного одягу усередині зон, де обробляється продукція, яка створює особливо великий ризик перехресної контамінації;

v застосування методик очищення і деконтамінації з відомою ефективністю, оскільки неефективно очищене обладнання звичайно є джерелом перехресної контамінації;

v використання при виготовленні «закритих систем»;

v випробування на наявність залишків і застосування етикеток, що вказують статус очищення обладнання.

Заходи щодо запобігання перехресній контамінації та їх ефективність слід періодично перевіряти згідно з  установленими методиками.

Валідація

Дослідження з валідації мають сприяти належній виробничій практиці; їх слід проводити відповідно до встановлених методик. Результати і висновки мають бути запротокольовані.

Якщо вводять нову виробничу рецептуру або спосіб виготовлення, то мають бути виконані дії, які демонструють їхню придатність для рутинного (серійного) виробництва. Повинно бути доведено, що встановлений процес при використанні специфікованих матеріалів і обладнання дозволяє постійно одержувати продукцію необхідної якості.

Істотні зміни виробничого процесу, включаючи будь-яку зміну обладнання або матеріалів, яка може вплинути на якість продукції і/або відтворюваність процесу, мають пройти валідацію.

Процеси і процедури слід піддавати періодичній критичній ревалідації, щоб гарантувати, що вони зберегли здатність приводити до очікуваних результатів.

Вихідна сировина

Закупівля вихідної сировини є важливою операцією, до якої потрібно залучити персонал, який володіє докладною та повною інформацією про постачальників.

Вихідну сировину слід закуповувати тільки у затверджених постачальників, зазначених у відповідній специфікації, і, якщо це можливо, безпосередньо у виробника. Рекомендується, щоб специфікації, установлені виробником на вихідну сировину, були обговорені з постачальниками. Корисно, щоб всі аспекти виготовлення і контролю вихідної сировини щодо вимог до поводження з нею, маркування, пакування, а також рекламацій і методик відхилення були обговорені між виробником і постачальником.

У кожній поставці контейнери необхідно контролювати на цілість пакування і пломб, а також на відповідність між даними, зазначеними в накладній і на етикетках постачальника.

Якщо одне постачання матеріалів складається з різних серій, то кожну серію необхідно розглядати як окрему щодо відбору проб, проведення випробування і видачі дозволу на використання.

Вихідна сировина, що знаходиться у складській зоні, має бути відповідним чином маркована.

Етикетки мають містити принаймні таку інформацію:

– присвоєне найменування продукції та при необхідності посилання на внутрішньозаводський код;

– номер серії, присвоєний при одержанні;

– при необхідності статус вмісту (наприклад: у карантині, на випробуванні, дозволено, відбраковано);

– при необхідності термін придатності або дату, після якої потрібен повторний контроль.

Якщо використовуються цілком комп’ютеризовані системи зберігання, то вищевказана інформація не обов’язково має міститися на етикетці в розбірливій формі.

За допомогою відповідних методик і заходів має бути гарантована ідентичність вмісту кожного контейнера з вихідною сировиною. Контейнери з нерозфасованою продукцією, з яких були відібрані проби, мають бути ідентифіковані.

Слід використовувати тільки ту вихідну сировину, яка дозволена відділом контролю якості й термін придатності якої ще не закінчився.

Вихідну сировину повинні видавати тільки призначені особи згідно з письмовою методикою, щоб гарантувати, що потрібні матеріали точно зважені чи відміряні в чисті і належним чином марковані контейнери (тару).

Необхідно здійснювати незалежну перевірку кожної виданої речовини, а також її маси чи об’єму; ця перевірка має бути запротокольована.

Речовини, видані для кожної серії, мають зберігатися поруч і бути чітко марковані як такі.

Технологічні операції: проміжна і нерозфасована продукція

Перед початком будь-якої технологічної операції мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона й обладнання є чистими і вільними від будь-якої вихідної сировини, продукції, залишків продукції або документації, не потрібних для запланованої операції.

Проміжну і нерозфасовану продукцію необхідно зберігати у відповідних умовах.

Критичні процеси мають пройти валідацію.

Має бути проведений і запротокольований весь необхідний контроль у процесі виробництва і контроль навколишнього середовища.

Будь-яке значне відхилення від очікуваного виходу має бути запротокольоване і досліджене.

Пакувальні матеріали

Закупівлі та контролю первинного і друкованого пакувального матеріалу, а також поводженню з ним слід приділяти таку ж увагу, як і вихідній сировині.

Особливу увага необхідно приділяти друкованим матеріалам. Їх необхідно зберігати в достатньо безпечних умовах, що виключають доступ сторонніх осіб. Розрізані етикетки й інші розрізнені друковані матеріали слід зберігати і транспортувати окремо в закритій тарі для запобігання плутанині. Пакувальні матеріали можна видавати для використання тільки уповноваженому на це персоналу відповідно до затвердженої та документованої методики.

Кожному постачанню або серії друкованого або первинного пакувального матеріалу має бути наданий спеціальний номер або ідентифікаційний знак.

Прострочений або той, який вийшов із ужитку, первинний або друкований пакувальний матеріал необхідно знищити, а факт знищення запротоколювати.

Операції з пакування

При складанні програми для операцій з пакування особливу увагу слід приділити зведенню до мінімуму ризику перехресної контамінації, плутанини або підміни. Різну продукцію не слід пакувати в безпосередній близькості одна від одної, за винятком випадків, що передбачають фізичний розподіл.

Перед початком операцій з пакування мають бути вжиті заходи, які гарантують, що робоча зона, пакувальні лінії, друкарські машини й інше обладнання є чистими і вільними від будь-яких препаратів, матеріалів або документів, що раніше використовувалися, якщо вони не потрібні для запланованої операції. Очищення лінії слід здійснювати згідно з відповідним контрольним переліком.

Найменування і номер серії оброблюваної продукції мають бути наочно показані на кожному пакувальному місці або лінії.

Всі використовувані пакувальні матеріали і продукція мають бути перевірені при поставці у відділення пакування стосовно кількості, ідентичності та відповідності до інструкцій з пакування.

Пакування, приготовлені для фасування, мають бути чистими. Необхідно приділити увагу запобіганню та усуванню будь-якій контамінації, такій як осколки скла і шматочки металу.

Як правило, етикетування слід здійснювати якомога швидше після фасування й закупорювання. Якщо це не відбувається, необхідно застосовувати відповідні методики, які гарантують, що не відбудеться плутанини або помилкового етикетування.

Правильність виконання будь-якої операції штампування (наприклад, номерів серій, дат закінчення терміну придатності), здійснюваної або як окрема технологічна операція, або виконуваної в процесі пакування, має бути перевірена і запротокольована. Слід приділяти увагу штампуванню вручну, яке необхідно регулярно повторно перевіряти.

Особливої обережності необхідно дотримуватися при використанні розрізаних етикеток, а також коли штампування здійснюється поза пакувальною лінією. Звичайно етикетки в рулоні мають перевагу над розрізаними етикетками у плані запобігання плутанині.

Слід проводити перевірки, які гарантують, що всі електронні прилади зчитування коду, лічильники етикеток і аналогічні прилади працюють правильно.

Інформація на пакувальних матеріалах, що наноситься шляхом друкування або тиснення, має бути виразною, стійкою до дії світла і стирання.

Контроль продукції на лінії в ході пакування має включати принаймні перевірку нижченаведеного:

§  загального зовнішнього вигляду пакувань;

§  комплектності пакувань;

§  чи використані відповідні види продукції і пакувальних матеріалів;

§  правильності будь-якого штампування;

§  правильності функціонування контрольних приладів на лінії.

Зразки, взяті з пакувальної лінії, не можна повертати назад.

Якщо при пакуванні продукції відбулися непередбачені події, то така продукція може бути знову повернута в процес після проведення спеціальної інспекції та дослідження, а також з дозволу уповноваженого на це персоналу. Необхідно зберегти докладний протокол цієї операції.

Будь-яка істотна або незвичайна розбіжність, установлена під час складання балансу між кількістю нерозфасованої продукції, друкованого пакувального матеріалу і числом виготовлених одиниць готової продукції, має бути досліджена і задовільно пояснена перед випуском.

Після завершення операції з пакування весь невикористаний пакувальний матеріал із нанесеним номером серії слід знищити, а факт знищення запротоколювати. Повернення на склад матеріалів, на яких не проставлений код (номер серії), необхідно проводити відповідно до документованої методики.

Готова продукція

Готову продукцію до видачі остаточного дозволу на її випуск слід тримати в карантині в умовах, установлених виробником.

Оцінка готової продукції та документації, яка необхідна перед видачею дозволу на випуск продукції для продажу, описана в розділі 6 частини 1 («Контроль якості»).

Після видачі дозволу на випуск готову продукцію необхідно зберігати як придатний для використання запас в умовах, установлених виробником.

Відбраковані, регенеровані та повернені матеріали

Відбраковані матеріали і продукцію слід чітко маркувати як такі й зберігати окремо в зонах з обмеженим доступом. Їх необхідно або повертати постачальникам, або за можливістю переробляти, або знищувати. Будь-яка з виконаних дій має бути дозволена і запротокольована уповноваженим на це персоналом.

Переробка відбракованої продукції може проводитися у виняткових випадках. Це дозволяється тільки в тому разі, якщо якість готової продукції не погіршується, якщо дотримуються специфікації та якщо переробка здійснюється відповідно до встановленої та санкціонованої методики після оцінювання існуючого ризику. Протокол переробки слід зберігати.

Введення всієї серії або частини попередніх серій необхідної якості шляхом в серію такої ж продукції на певній стадії виробництва має бути заздалегідь санкціоновано. Таке введення необхідно здійснювати відповідно до встановленої методики після оцінювання ризику, що загрожує, включаючи будь-який можливий вплив на термін придатності. Діяльність щодо такого введення слід протоколювати.

Необхідність додаткових випробувань будь-якої готової продукції, яка була перероблена або в яку була включена регенерована продукція, має бути визначена відділом контролю якості.

Продукція, повернута з продажу, і та, яка вийшла з-під контролю виробника, має бути знищена за винятком випадків, коли немає сумнівів, що її якість є задовільною; питання про її повернення в продаж, перемаркування або включення в наступну серію може бути розглянуте лише після критичної оцінки відділом контролю якості, проведеної згідно з письмовою методикою. При такій оцінці мають бути прийняті до уваги тип (природа) продукції, особливі вимоги до умов зберігання, її стан та історія, а також час, який пройшов з моменту випуску. При виникненні будь-якого сумніву щодо якості продукції не може розглядатися питання про її повторний випуск або використання, хоча можливе проведення глибокої хімічної переробки для регенерації активного інгредієнта. Будь-яка виконана дія підлягає відповідному протоколюванню.

 

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

Принцип

Контроль якості має відношення до відбору проб, специфікацій і проведення випробувань, він також пов’язаний з організацією, документуванням і процедурами видачі дозволів, які гарантують, що проведені необхідні випробування, які мають відношення до справи, і що матеріали не були дозволені для використання, а продукція не була дозволена для продажу або постачання до того, як їх якість була визнана задовільною. Контроль якості не обмежується лабораторними роботами, він має бути залучений до прийняття всіх рішень, що стосуються якості продукції. Основним принципом для задовільної роботи відділу контролю якості вважається його незалежність від виробничого відділу (див. також розділ 1 частини 1 цієї настанови).

Загальні вимоги

Кожний власник ліцензії на виробництво повинен мати відділ контролю якості. Цей відділ має бути незалежним від інших відділів і знаходитися під керівництвом особи, яка має відповідну кваліфікацію та досвід, у розпорядженні якої знаходиться одна або декілька контрольних лабораторій. Необхідно мати в наявності достатні ресурси для гарантування, що всі заходи щодо контролю якості проводяться ефективно і надійно.

Основні обов’язки керівника відділу контролю якості узагальнені в розділі 2 частини 1. Відділ контролю якості в цілому може мати також і інші обов’язки, такі як розробка, валідація та забезпечення виконання всіх методик з контролю якості, зберігання контрольних зразків матеріалів і препаратів, забезпечення правильного маркування контейнерів (паковань) із матеріалами і препаратами, спостереження за стабільністю продукції, участь у розслідуванні рекламацій щодо якості продукції і т. ін. Всі ці операції необхідно здійснювати згідно з письмовими методиками і при необхідності протоколювати.

Оцінка готової продукції має охоплювати всі чинники, які стосуються справи, включаючи умови виробництва, результати випробувань у процесі виробництва, огляд виробничої документації (включаючи документацію з пакування), відповідність специфікаціям на готову продукцію і перевірку остаточного готового пакування.

Необхідно, щоб персонал відділу контролю якості мав доступ у виробничі зони для відбору проб і досліджень.

Належна лабораторна практика контролю якості

Приміщення й обладнання контрольних лабораторій мають відповідати загальним і специфічним вимогам до зон контролю якості, наведеним у розділі 3 частини 1.

Персонал, приміщення й обладнання в лабораторіях мають відповідати завданням, обумовленим характером і масштабами виробничих операцій. Використання сторонніх лабораторій відповідно до принципів, докладно викладених у розділі 7 частини 1 («Виробництво та аналіз за контрактом»), може допускатися за наявності особливих причин, але це повинно бути відображене у протоколах контролю якості.

Документація

Лабораторна документація має відповідати принципам, викладеним у розділі 4 частини 1 цієї настанови. Основна частина цієї документації має відношення до контролю якості, і в розпорядженні відділу контролю якості має знаходитися документація нижченаведених категорій:

• специфікації;

• методики відбору проб;

• методики проведення випробувань і протоколи (включаючи аналітичні робочі листки і/або лабораторні журнали);

• аналітичні звіти і/або сертифікати;

• дані моніторингу навколишнього середовища, якщо вони потрібні;

• при необхідності протоколи валідації методів випробування;

• методики і протоколи калібрування приладів і технічного обслуговування обладнання.

Будь-яку документацію щодо контролю якості, що відноситься до протоколу серії, необхідно зберігати один рік після закінчення терміну придатності серії та принаймні п’ять років після сертифікації Уповноваженою особою у встановленому порядку, зазначеному в п. 2.4(с) частини 1 цієї настанови.

Для деяких видів даних (наприклад, результатів аналітичних випробувань, виходів, результатів контролю навколишнього середовища та ін.) рекомендується складати протоколи способом, що дозволяє оцінити тенденцію.

На додаток до інформації, що є частиною протоколу серії, мають зберігатися і бути легко доступні інші первинні дані, зафіксовані в таких документах, як лабораторні журнали і/або протоколи.

Відбір проб

Узяття проби слід здійснювати згідно з затвердженими письмовими методиками, що визначають:

• спосіб відбору проби;

• обладнання, що використовується;

• кількість проби, яка має бути відібрана;

• інструкції з будь-якого необхідного поділу проби;

• тип і стан тари, що використовується для проби;

• ідентифікацію тари з відібраними пробами;

• будь-які спеціальні запобіжні заходи, що обов’язкові для виконання, особливо при відборі проб стерильних або шкідливих речовин;

• умови зберігання;

• інструкції з очищення і зберігання обладнання для відбору проб.

Передані для випробування контрольні зразки мають бути репрезентативні для серії матеріалу або препарату, з якої вони відібрані. Можуть бути також відібрані інші проби для контролю найважливіших етапів процесу (наприклад, його початку або закінчення).

Необхідно, щоб контейнери (тара) для проб мали етикетку з указівкою вмісту, номера серії, дати відбору проби і контейнерів, із яких були відібрані проби.

Проведення випробувань

Аналітичні методи мають пройти валідацію. Всі операції щодо проведення випробувань, описаних у відповідній документації реєстраційного досьє, необхідно проводити згідно з затвердженими методами.

Отримані результати необхідно протоколювати і перевіряти, щоб переконатися в їхній відповідності один одному. Всі обчислення необхідно старанно перевіряти.

Виконані випробування необхідно протоколювати; протоколи мають містити принаймні такі дані:

v найменування матеріалу або препарату і при необхідності лікарської форми;

v номер серії та при необхідності назва виробника і/або постачальника;

v посилання на відповідні специфікації та методики проведення випробувань;

v результати випробування, включаючи спостереження й обчислення, і посилання на всі сертифікати аналізів;

v дати проведення випробувань;

v прізвища осіб, які виконали випробування;

v прізвища осіб, які перевірили проведення випробувань і обчислення, при необхідності;

v чіткий висновок про видачу дозволу або про відхилення (чи рішення про інший статус) і датований підпис призначеної відповідальної особи.

Весь контроль у процесі виробництва, включаючи і той, що виконується у виробничій зоні виробничим персоналом, необхідно здійснювати відповідно до методів, затверджених відділом контролю якості, а його результати – протоколювати.

Особливу увагу слід приділяти якості лабораторних реактивів, мірного посуду і титрованих розчинів, стандартних зразків і поживних середовищ. Їх потрібно готувати відповідно до письмових методик.

Лабораторні реактиви, призначені для тривалого використання, мають бути марковані з зазначенням дати виготовлення та підписом особи, яка їх виготовила. На етикетках мають бути зазначені терміни придатності нестабільних реактивів і поживних середовищ, а також особливі умови зберігання. Крім того, для титрованих розчинів необхідно вказувати дату останнього встановлення титру і відповідний останній коефіцієнт поправки.

При необхідності, на контейнері слід вказувати дату одержання кожної речовини, що використовується для проведення випробувань (наприклад, реактивів і стандартних зразків). Необхідно додержуватися інструкції з їх використання і зберігання. У певних випадках після одержання або перед використанням реактивів може бути необхідним проведення їхнього випробування на ідентичність і/або інше випробування.

Перед роботою з тваринами, використовуваними для проведення випробувань компонентів, матеріалів або препаратів, їх слід при необхідності утримувати в карантині. Тварин потрібно утримувати і контролювати таким чином, щоб забезпечити їх придатність для запланованого використання. Тварини мають бути ідентифіковані; необхідно вести відповідні протоколи, що відтворюють історію їхнього використання.

Програма подальшого випробування стабільності

Після надходження на ринок стабільність лікарського засобу слід контролювати згідно з відповідною програмою на постійній основі, що дозволить виявити будь-яку проблему зі стабільністю препарату даного складу у торговому пакуванні (наприклад, зміни рівнів домішок або профілю розчинення).

Мета програми подальшого випробування стабільності полягає в тому, щоб контролювати продукцію протягом усього терміну її придатності  та визначити, що препарат при зберіганні в зазначених у маркуванні умовах залишається (та можна очікувати, що залишиться) відповідним специфікаціям.

Ця програма, головним чином, стосується лікарського засобу у пакуванні, призначеному для продажу, але також слід приділяти увагу включенню у програму випробування стабільності нерозфасованої продукції. Наприклад, якщо нерозфасовану продукцію зберігають тривалий час перед пакуванням та/або перед передачею з виробничої дільниці на дільницю пакування, необхідно оцінити та вивчити вплив таких умов на стабільність упакованої продукції.  Крім того, слід приділяти увагу проміжній продукції, що зберігається або використовується тривалий час. Дослідження стабільності лікарського засобу, підготованого до застосування, здійснюють на етапі розробки препарату; таким чином, немає необхідності контролювати її за допомогою програми подальшого випробування стабільності. Однак, якщо це є необхідним, стабільність підготованого до застосування лікарського засобу також слід контролювати.

Програма подальшого випробування стабільності має бути викладена у письмовому протоколі відповідно до загальних правил, наведених у розділі 4 частини 1, а результати офіційно представлені у вигляді звіту. Обладнання, що застосовується для програми подальшого випробування стабільності (зокрема, кліматичні камери), має пройти кваліфікацію та обслуговуватися відповідно до загальних правил.

Протокол для програми подальшого випробування стабільності  має охоплювати період до закінчення терміну придатності та містити наступні дані (але не обмежуватися ними):

• номер серії(й) для різних дозувань та різних розмірів серій, якщо це застосовне;

• відповідні фізичні, хімічні, мікробіологічні та біологічні методи випробувань;

• критерії прийнятності;

• посилання на методи випробувань;

• опис системи контейнер/закупорювальний елемент;

• частоту випробувань (точки контролю у часі);

• опис умов зберігання (слід використовувати стандартизовані ICH умови для тривалого випробування стабільності[4], що відповідають умовам, зазначеним у маркуванні препарату);

• інші необхідні параметри, специфічні для даного лікарського засобу.

Протокол для програми подальшого випробування стабільності  може мати відмінності від протоколу початкового тривалого випробування стабільності, що представлений у реєстраційному досьє, за умови обґрунтування та документування у протоколі (наприклад, відмінності у частоті випробувань або зміни при актуалізації рекомендацій ICH).

Число серій та частота випробувань мають забезпечити необхідну кількість даних, щоб мати можливість провести аналіз тенденцій. Якщо не обгрунтовано інше, у програму випробування стабільності щорічно слід включати, як мінімум, одну серію виробленого препарату у кожному дозуванні та у кожному виді первинного пакування (винятком є випадки, коли протягом року не вироблено жодної серії). У випадку лікарських засобів, для подальшого випробування стабільності яких зазвичай необхідне проведення випробувань із використанням тварин та не існує відповідних альтернативних валідованих методик, частоту випробувань можна встановлювати з урахуванням підходу, пов’язаного з оцінкою ризику. За умови наукового обґрунтування у протоколі можуть бути використані плани із застосуванням брекетингу та побудови матриць.

В деяких випадках у програму подальшого випробування стабільності слід включати додаткові серії. Наприклад, подальше випробування стабільності слід здійснювати після будь-якої значної зміни або значного відхилення у процесі виробництва або пакування. Для включення у програму мають бути прийняті до уваги будь які операції з повторної обробки, переробки або регенерації.

Результати подальшого випробування стабільності мають бути у розпорядженні ключового персоналу та особливо Уповноваженої(их) особи (осіб). Якщо подальше випробування стабільності здійснюється на іншій дільниці поза дільницею виробництва нерозфасованої продукції або готової продукції, має бути письмова угода між сторонами-учасницями. Результати подальшого випробування стабільності мають бути в наявності на виробничій дільниці для перевірки з боку компетентного уповноваженого органу.

Невідповідність специфікаціям або значні нетипові тенденції слід досліджувати. Про будь-який підтверджений результат, що є за межами специфікації, або про значну негативну тенденцію слід повідомити відповідні компетентні уповноважені органи. Відповідно до вимог розділу 8 частини 1 цієї настанови, а також при консультації з відповідними компетентними уповноваженими органами слід розглянути можливі дії щодо серій, які знаходяться на ринку.

Слід вести у письмовому виді резюме всіх отриманих даних, у тому числі будь-яких проміжних висновків щодо програми. Таке резюме слід піддавати періодичному огляду.

 

Додаток 7 (обов’язковий)

ВИРОБНИЦТВО ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ РОСЛИННОГО ПОХОДЖЕННЯ

Контроль вихідної сировини, зберігання та обробка набувають особливого значення при виробництві лікарських засобів рослинного походження у зв’язку з їх непростим складом та змінним характером.

«Вихідною сировиною» при виробництві лікарського засобу рослинного походження може бути лікарська рослина, рослинна субстанція (рослинна сировина) або рослинний препарат. Рослинна сировина має бути належної якості, а дані, що це підтверджують, мають бути надані виробнику рослинного препарату/лікарського засобу рослинного походження. Для забезпечення постійної якості рослинної сировини може знадобитися більш детальна інформація щодо виробництва сільськогосподарської продукції. Відбір насіння, умови культивування та збирання врожаю є важливими аспектами якості рослинної сировини та можуть впливати на постійність готового препарату. У документі HMPC «Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin» («Настанова з належної практики вирощування та збирання вихідної сировини рослинного походження»)[5] надані рекомендації щодо відповідної системи забезпечення якості з питань належної практики вирощування та збирання.

Цей додаток застосовний до вихідних матеріалів рослинного походження: лікарських рослин, рослинних субстанцій (рослинної сировини) або рослинних препаратів.

Таблиця 1

Застосування правили належної виробничої практики для виробництва лікарських засобів рослинного походження

 

Приміщення та обладнання

Зони зберігання

Рослинні субстанції (рослинну сировину) слід зберігати в окремих зонах. Зона зберігання має бути обладнана таким чином, щоб забезпечити захист від проникнення комах або тварин, особливо гризунів. Необхідно вжити ефективних заходів щодо запобігання поширенню будь-яких таких тварин та мікроорганізмів, що потрапили разом із рослинною сировиною, щодо запобігання ферментації та росту плісняви, а також перехресній контамінації. Слід використовувати різні закриті зони для карантину рослинної сировини, що надходить, та дозволеної (затвердженої) рослинної сировини.

Зона зберігання має бути добре вентильованою; контейнери слід розміщати таким чином, щоб забезпечити вільну циркуляцію повітря.

Особливу увагу слід приділяти чистоті й належному обслуговуванню зон зберігання, особливо там, де утворюється пил.

Для зберігання рослинних субстанцій (рослинної сировини) та рослинних препаратів можуть бути потрібні особливі умови щодо вологості, температури і захисту від світла; такі умови необхідно забезпечувати і контролювати.

Виробнича зона

Для полегшення очищення і попередження перехресної контамінації під час відбору проб, зважування, змішування та операцій з обробки рослинної сировини та рослинних препаратів, коли може утворюватися пил, необхідні особливі запобіжні заходи, наприклад, вилучення пилу, використання спеціально призначених приміщень тощо.

Обладнання

Обладнання, фільтрувальні матеріали тощо, які використовують у виробничому процесі, мають бути сумісними з розчинником-екстрагентом для запобігання будь-якому виділенню або небажаній абсорбції субстанції, що можуть вплинути на продукцію.

 

Документація

Специфікації на вихідні матеріали

Виробники лікарських засобів рослинного походження мають гарантувати, що вони використовують тільки такі вихідні матеріали рослинного походження, які вироблено відповідно до GMP і реєстраційного досьє. Слід мати в наявності вичерпну документацію стосовно аудитів постачальників вихідних матеріалів рослинного походження, проведених або самим виробником лікарського засобу рослинного походження, або за його дорученням. «Аудиторський слід» стосовно діючих речовин є основоположним для якості вихідних матеріалів. Виробник має гарантувати, що постачальники рослинної сировини/препарату працюють відповідно до належної практики вирощування і збирання.

Щоб задовольняти вимогам, встановленим у частині 1 (розділ 4) цієї настанови, специфікації на рослинну сировину/препарати мають містити:

– наукову назву рослини відповідно до бінарної системи (род, види, підвиди/різновиди, а також автор (наприклад, Linnaeus); за необхідності також слід надати іншу інформацію, що має відношення до справи, таку як назва сорту та хемотип;

– докладні дані про походження рослини (країна або регіон зростання чи культивування, час збору, методики збору, ймовірно використовувані пестициди, можливе радіоактивне забруднення та ін.);

– відомості про те, яку(і) частину(и) рослини використовують;

– інформацію про спосіб сушіння, якщо використовують висушені рослини;

– опис рослинної сировини та її макро- і мікроскопічної експертизи;

– відомості про необхідні випробування на ідентичність, включаючи при необхідності тести ідентифікації для інгредієнтів з відомою терапевтичною активністю або маркерів. Якщо рослинну сировину можна фальсифікувати/підмінити, то необхідні специфічні диференціальні тести. Для ідентифікації у розпорядженні має бути стандартний автентичний зразок;

– вміст вологи у рослинній субстанції, що визначають відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї^N;

– методики кількісного визначення компонентів із відомою терапевтичною активністю або, якщо необхідно, маркерів; методи, придатні для визначення можливої контамінації пестицидами та межі прийнятності відповідно до Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї^N або, при відсутності у фармакопеях, відповідний валідований метод, якщо не обґрунтовано інше;

– методики випробувань для визначення грибкової і/або мікробної контамінації, включаючи афлатоксини, інші мікотоксини та інвазію паразитами, а також прийнятні межі, якщо необхідно;

– методики випробувань на наявність токсичних металів, а також на ймовірні контамінанти і домішки;

– методики випробувань на наявність сторонніх матеріалів;

– будь-який інший додатковий тест відповідно до загальної статті Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї^N щодо рослинних субстанцій або до окремої монографії на рослинну субстанцію, якщо необхідно. 

Будь-яку проведену обробку для зниження грибкової/мікробної контамінації або іншої інвазії слід документувати. Необхідно мати в розпорядженні специфікації для таких процедур, які мають включати докладні відомості про процес і випробування, а також межі залишкової контамінації.

Технологічні інструкції

В технологічних інструкціях мають бути описані різні операції, здійснювані з рослинною сировиною, такі, як очищення, сушіння, здрібнювання і просіювання із зазначенням часу і температур сушіння, а також методів, що використовуються для контролю розмірів шматочків або часток.

Зокрема, мають бути письмові інструкції та протоколи, які гарантують, що кожний контейнер з рослинною сировиною перевірений з метою виявлення будь-якої фальсифікації/підміни або наявності сторонніх матеріалів, таких як шматочки металу або скла, частини тварин або їх екскременти, камінці, пісок та ін., або потерухи та ознак гниття.

У технологічних інструкціях також має бути описано надійне просіювання або інші методи вилучення сторонніх матеріалів та відповідні методики очищення/відбору матеріалу рослинного походження перед його зберіганням як дозволеної рослинної сировини або перед початком виробництва.

Що стосується виробництва рослинних препаратів, то інструкції мають місити докладні відомості про розчинник, час і температуру екстрагування, інформацію про будь-які стадії концентрування і використовувані способи.

 

Контроль якості

Відбір проб

Беручи до уваги той факт, що лікарські рослини/рослинна сировина за природою є гетерогенними, відбір проб із них має здійснювати з особливою старанністю персонал, який володіє особливими навиками. Кожну серію слід ідентифікувати за документацією саме на цю серію.

Необхідно, щоб був стандартний зразок рослинного матеріалу, особливо в тих випадках, коли рослинна сировина не описана в Європейській Фармакопеї, Державній Фармакопеї України чи іншій відповідній фармакопеї^N. Якщо використовують порошок, то потрібні зразки не подрібненої рослинної сировини.

Персонал відділу контролю якості повинен мати навички і досвід специфічної експертизи рослинної сировини, рослинних препаратів та/або лікарських засобів рослинного походження для того, щоб уміти проводити випробування по ідентифікації і визначати фальсифікацію, наявність росту грибів, інвазії, неоднорідність поставленої сировини тощо.

Ідентичність і якість рослинної сировини, рослинних препаратів і лікарських засобів рослинного походження слід визначати згідно з відповідними настановами з якості та зі специфікацій на лікарські засоби рослинного походження і на традиційні лікарські засоби рослинного походження[7], а також, якщо необхідно, відповідно до окремих е, якщо необхідно, відповідно до конкретних монограстительного сировини і льного сировини слід визначати в соответств монографій Європейської Фармакопеї, Державної Фармакопеї України чи іншої відповідної фармакопеї.

 

Наказ Міністерства охорони здоров’я України 27.12.2012  № 1130

Зареєстровано в Міністерстві юстиції України

 21 січня 2013 р. за № 133/22665

ПОРЯДОК

проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики

I. Загальні положення\

1.1. Цей Порядок розроблено відповідно до Закону України «Про лікарські засоби», з урахуванням вимог директив 2001/83/ЄС, 2003/94/ЄС Європейського Парламенту та Ради Європейського Союзу (далі – ЄС), рекомендацій міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (PIC/S) (документ РІ 002) та Всесвітньої організації охорони здоров’я (WHO TRS № 908, 2003).

1.2. Проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам належної виробничої практики (далі – GMP) запроваджено з метою доведення, що лікарські засоби постійно виробляються і контролюються згідно із стандартами якості, які відповідають їх призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє або специфікації на цю продукцію. Проведення підтвердження відповідності умов виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів (субстанцій) вимогам GMP здійснюється за бажанням заявника.\

1.3. Підтвердження відповідності умов виробництва вимогам GMP для резидентів та нерезидентів здійснюється Державною службою України з лікарських засобів (далі – Держлікслужба України) шляхом проведення експертизи документів, поданих відповідно до цього Порядку, та інспектування виробництва у випадках, передбачених цим Порядком.

1.4. Відповідно до цього Порядку проводиться підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам GMP на виробничих дільницях, згідно із відповідною заявою:

·     на видачу сертифіката відповідності вимогам належної виробничої практики згідно з додатком 1 до цього Порядку (далі – Заява на видачу Сертифіката);

·     на видачу висновку щодо підтвердження відповідності вимогам належної виробничої практики згідно з додатком 2 до цього Порядку (далі – Заява на видачу Висновку) (у разі наявності у виробника офіційного документа щодо відповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP, виданого уповноваженим органом країни – члена PIC/S).

1.5. Згідно з цим Порядком Держлікслужба України видає документи, що підтверджують відповідність виробництва лікарських засобів вимогам GMP:

v сертифікат відповідності вимогам належної виробничої практики;

v висновок щодо підтвердження відповідності вимогам належної виробничої практики.

1.6. У цьому Порядку терміни вживаються у таких значеннях:

ü активний фармацевтичний інгредієнт (лікарська речовина, діюча речовина, субстанція) (далі – АФІ або діюча речовина) – будь-яка речовина чи суміш речовин, що призначена для використання у виробництві лікарського засобу і під час цього використання стає його активним інгредієнтом. Такі речовини мають фармакологічну чи іншу безпосередню дію на організм людини, у складі готових форм лікарських засобів їх застосовують для лікування, діагностики чи профілактики захворювання, для зміни стану, структур або фізіологічних функцій організму, для догляду, обробки та полегшення симптомів;

ü атестована лабораторія – лабораторія з контролю якості та безпеки лікарських засобів, яка пройшла галузеву атестацію Держлікслужбою України відповідно до Порядку проведення галузевої атестації лабораторій з контролю якості та безпеки лікарських засобів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 14 січня 2004 року № 10, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 30 січня 2004 року за № 130/8729;

ü виробник лікарських засобів – суб’єкт господарювання (юридична особа), який здійснює хоча б один із етапів виробництва лікарських засобів та має ліцензію (дозвіл) на виробництво лікарських засобів (якщо останнє передбачено національним законодавством країни, на території якої знаходяться виробничі потужності виробника);

ü виробництво лікарських засобів – діяльність, пов’язана із серійним випуском лікарських засобів, яка включає всі або хоча б одну зі стадій технологічного процесу, у тому числі закупівлю матеріалів і продукції, фасування, пакування та/або маркування, зберігання, відповідний контроль, видачу дозволу на випуск, а також оптову торгівлю (дистрибуцію) продукцією власного виробництва;

ü висновок щодо підтвердження відповідності виробництва лікарського засобу вимогам належної виробничої практики (GMP) (далі – Висновок) – документ, виданий Держлікслужбою України, який засвідчує, що за результатами проведеної експертизи поданих документів офіційний документ щодо відповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP, виданий уповноваженим органом країни – члена PIC/S, вважається таким, що підтверджує відповідність виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP;

ü заявник – юридична або фізична особа (суб’єкт господарювання) – власник реєстраційного посвідчення (торгової ліцензії) та/або ліцензії на виробництво лікарських засобів, яка подає до Держлікслужби України, особисто або через уповноважену особу (представника), що знаходиться в Україні, заяву на видачу Сертифіката або Висновку, та яка відповідає за достовірність наданої інформації та документів;

ü зразок (проба) від серії – частина від серії, відібрана таким чином і в такій кількості, що є репрезентативною для всієї серії;

ü інспектор – посадова особа Держлікслужби України та/або фахівець, які мають вищу освіту за однією з таких спеціальностей: фармація, промислова фармація, технологія фармацевтичних препаратів, хімія, біологія, мікробіологія, біотехнологія, мають досвід роботи у виробництві лікарських засобів, контролі якості, управлінні (забезпеченні) якістю або створенні лікарських засобів та мають підтвердження компетентності з питань GMP або проходить навчання з цих питань;

ü інспектування (перевірка) – процедура оцінки відповідності системи забезпечення якості підприємства (виробничої дільниці) та фактичного стану наявного виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP за місцем провадження діяльності (адресою розташування виробничих потужностей);

ü країна – член PIC/S – країна, що має уповноважений орган у сфері контролю якості лікарських засобів, який є членом міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme, PIC/S);

ü критичне порушення вимог GMP – порушення (невідповідність) вимог GMP або вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб, яке призвело або може призвести до виробництва неякісного лікарського засобу, оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами, що можуть завдати шкоди здоров’ю або життю людини;

ü лабораторний аналіз якості зразків лікарських засобів – аналіз зразків лікарських засобів на відповідність вимогам специфікації якості за методами контролю якості лікарських засобів, які зазначені в матеріалах реєстраційного досьє або методами, встановленими Державною фармакопеєю України, шляхом

ü проведення відповідних випробувань в атестованій лабораторії, результатом якої є письмовий висновок про якість серії лікарського засобу;

ü належна виробнича практика (Good Manufacturing Practice, GMP) – частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що лікарські засоби постійно виробляються і контролюються відповідно до стандартів якості, які відповідають їх призначенню, а також відповідно до вимог реєстраційного досьє та специфікації на цю продукцію;

ü несуттєве порушення вимог GMP – порушення (невідповідність) вимог GMP, яке не може призвести до виробництва неякісного лікарського засобу, оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами та яке не належить до критичних або суттєвих порушень;

ü офіційний документ щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданий уповноваженим органом країни – члена PIC/S, – сертифікат відповідності виробництва вимогам GMP, або ліцензія на виробництво лікарських засобів, або інший документ щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданий уповноваженим органом країни – члена PIC/S;

ü первинна експертиза – перевірка комплектності поданих документів, визначення необхідності уточнення поданих чи надання додаткових відомостей, яка проводиться працівниками Держлікслужби України;

ü підтвердження відповідності вимогам GMP – процедура письмового підтвердження Держлікслужбою України відповідності виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP;

ü представник Заявника (уповноважена особа, що виступає від імені Заявника) – юридична або фізична особа, яка діє на підставі відповідного доручення (довіреності), в якому Заявником надано право представляти його інтереси при проведенні процедур підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики (GMP), реєстрації, перереєстрації та/або внесення змін до реєстраційних матеріалів лікарських засобів на території України;

ü прекваліфікація лікарського засобу – стандартизована процедура оцінки якості лікарського засобу Всесвітньою організацією охорони здоров’я (далі – ВООЗ) з метою оцінки якості, безпечності та ефективності;

ü препарат обмеженого застосування (препарат-сирота) – лікарський засіб, що призначений для діагностики, профілактики чи лікування рідкісного захворювання, тобто захворювання, що загрожує життю чи призводить до втрати працездатності зазвичай не більше 5 осіб з кожних 10000 жителів на момент подання заяви про державну реєстрацію;

ü продукція “in bulk” – будь-який лікарський засіб, призначений для виробництва готового лікарського засобу, який пройшов усі стадії технологічного процесу, крім стадії фасування та/або кінцевого пакування і маркування;

ü сертифікат відповідності вимогам належної виробничої практики (далі – Сертифікат) – документ, виданий Держлікслужбою України за результатами інспектування, який засвідчує відповідність виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP;

ü спеціалізована експертиза – експертиза поданих документів на відповідність вимогам GMP, аналіз їх повноти і достовірності наданої інформації;

ü суттєве порушення вимог GMP – порушення (невідповідність) вимог GMP, яке призвело або може призвести до виробництва неякісного лікарського засобу, оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами, але не може завдати шкоди здоров’ю або життю людини, або порушення (невідповідність) вимог реєстраційного досьє на лікарський засіб, або поєднання декількох несуттєвих порушень (невідповідностей), жодне з яких не може бути класифіковано як суттєве, але які у сукупності являють собою суттєве порушення (невідповідність) і повинні тлумачитися та зазначатися як таке.

ІІ. Етапи підтвердження відповідності вимогам GMP

2.1. Процедура підтвердження відповідності вимогам GMP включає такі етапи:

§  подання до Держлікслужби України Заяви на видачу Сертифіката або Заяви на видачу Висновку та комплекту документів, передбаченого цим Порядком;

§  перевірку та опрацювання поданої Заяви на видачу Сертифіката або Заяви на видачу Висновку та комплекту документів (включаючи первинну експертизу та спеціалізовану експертизу, які здійснюються на безоплатній основі);

§  інспектування (перевірку) виробництва лікарських засобів за місцем провадження діяльності у випадках, передбачених цим Порядком;

§  прийняття рішення щодо видачі документа про відповідність виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP або вмотивованого висновку про відмову у його видачі;

§  внесення змін до чинного документа про відповідність виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP у випадках, передбачених цим Порядком.

2.2. Для підтвердження відповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP Заявник (представник Заявника) подає до Держлікслужби Заяву на видачу Сертифіката за формою згідно з додатком 1 до цього Порядку або Заяву на видачу Висновку за формою згідно з додатком 2 до цього Порядку, до яких додаються такі документи:

1) копія заяви про державну реєстрацію (перереєстрацію) лікарського засобу, що була подана до МОЗ України, засвідчена підписом і печаткою Заявника або його представника (за наявності) – для лікарських засобів, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію) або при внесенні відповідних змін, що стосуються зміни виробника або його виробничих потужностей або внесення додаткового виробника до реєстраційних матеріалів зареєстрованих в Україні лікарських засобів (за наявності);

2) засвідчена в установленому порядку копія офіційного документа, який дає право на здійснення господарської діяльності з виробництва лікарських засобів та виданий відповідним державним органом країни, де розташоване виробництво, на виробничу дільницю, що вказана в Заяві, та засвідчений в установленому порядку переклад українською та англійською мовами (для нерезидентів). Якщо згідно із законодавством країни-виробника ліцензія на виробництво існує лише в електронному вигляді, мають бути надані роздруківка із посиланням на відповідний офіційний сайт, засвідчена підписом/печаткою Заявника, та переклад українською мовою. Якщо вищезазначений документ внесено до бази даних EudraGMP, Заявник надає посилання на цю базу даних. При цьому копію такого документа засвідчує Заявник; 3) засвідчена в установленому порядку копія офіційного документа, виданого державним органом країни, де розташовано виробництво, про відповідність вимогам GMP виробничої дільниці, що вказана в Заяві (за наявності); засвідчені в установленому порядку копії додатків до цього документа з переліком лікарських засобів (за наявності) та засвідчені в установленому порядку переклади українською та англійською мовами цих документів. Якщо вищезазначені документи внесено до бази даних EudraGMP, Заявник надає посилання на цю базу даних. При цьому копію такого документа з додатками (за наявності) засвідчує Заявник;

 4) засвідчена в установленому порядку копія офіційного документа щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданого уповноваженим органом країни – члена PIC/S (за наявності); засвідчені в установленому порядку копії додатків до такого документа з переліком лікарських засобів (за наявності) та засвідчені в установленому порядку переклади цих документів українською та англійською мовами. Якщо вищезазначені документи внесено до бази даних EudraGMP, Заявник надає посилання на цю базу даних. При цьому копію документа з додатками (за наявності) засвідчує Заявник.

5) копія досьє виробничої дільниці (Site Master File) та його переклад на українську та/або англійську мову, засвідчені Заявником (для нерезидентів, за винятком виробників, виробничі потужності яких знаходяться на території країн- членів PIC/S). У разі повторної процедури підтвердження відповідності вимогам GMP копія досьє виробничої дільниці подається за наявності суттєвих змін;

 6) засвідчена Заявником копія звіту, складеного за результатами останньої перевірки, проведеної уповноваженим органом країни – члена PIC/S (для нерезидентів, виробничі потужності яких розташовані за межами території країн – членів PIC/S). При цьому перевірка повинна бути проведена не пізніше ніж за 3 роки до подання Заяви. У разі відмови виробника у наданні копії звіту, Заявник може звернутися до Держлікслужби України із клопотанням про здійснення запиту щодо надання такого звіту уповноваженим органом країни – члена PIC/S, що здійснював зазначену перевірку (до листа-звернення додається копія листа відмови виробника);

7) інформація щодо останньої перевірки, проведеної за програмою прекваліфікації ВООЗ. При цьому перевірка повинна бути проведена не пізніше ніж за 3 роки до подання Заяви (для лікарських засобів, що постачаються в Україну Глобальним фондом і пройшли прекваліфікацію ВООЗ (за наявності);

8) довідка про якість продукції, що виробляється, згідно з додатком 3 до цього Порядку;

9) довідка про результати перевірок виробничої дільниці, проведених органами державного контролю, за формою згідно з додатком 4 до цього Порядку, що зазначена в Заяві;

10) перелік лікарських засобів, які зареєстровані в Україні та/або плануються до реєстрації і виробництво яких вже здійснюється (за наявності) або планується здійснювати на виробничій дільниці, що вказана в Заяві, за формою згідно з додатком 5 до цього Порядку. Такий перелік подається в письмовій формі та на електронному носії інформації (файл Excel);

11) копії сертифікатів лікарського засобу (СРР) для міжнародної торгівлі (для незареєстрованих лікарських засобів, які плануються до реєстрації або перереєстрації в Україні);

12) гарантійні листи згідно з додатком 6 (за Формою 1 – про суттєві зміни, які стосуються виробничої дільниці, що пройшла підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики (GMP); за Формою 2 – про завершення процедури підтвердження або надання звіту останньої перевірки, проведеної уповноваженим органом країни – члена PIC/S).

 У випадку, якщо будь-який документ(и) із зазначеного вище переліку, який подано до Держлікслужби з метою отримання Висновку, містить конфіденційну інформацію, яку виробник не може розкрити представнику Заявника в Україні, виробник може надіслати такий документ(и) безпосередньо до Держлікслужби України. Після отримання такого документа(ів), Держлікслужба своїм листом інформує представника Заявника про їх надходження на розгляд у строк до 10 робочих днів або розміщує цю інформацію на сайті Держлікслужби України.

2.3.Для виробників-резидентів підтвердження відповідності вимогам GMP здійснюється Держлікслужбою України за результатами планової перевірки додержання Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами, затверджених наказом МОЗ України від 31 жовтня 2011 року № 723, зареєстрованих у Міністерстві юстиції України 7 грудня 2011 року за № 1420/20158 (далі – планова перевірка додержання Ліцензійних умов), проведеної відповідно до Порядку контролю за додержанням Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами, затвердженого наказом МОЗ України від 31 жовтня 2011 року № 724, зареєстрованим у Міністерстві юстиції України 7 грудня 2011 року за № 1421/20159.

За відсутності критичних порушень в акті планової перевірки додержання Ліцензійних умов Держлікслужба України відповідно до розділу V цього Порядку протягом 30 робочих днів видає ліцензіату Сертифікат. Для цього ліцензіат протягом 10 робочих днів після проведення планової перевірки надає до Держлікслужби України перелік номенклатури продукції (зареєстрованих в Україні лікарських засобів) за формою згідно з додатком 5 до цього Порядку (в письмовому вигляді та на електронному носії інформації (файл Excel).

У разі наявності критичних порушень, виявлених у ході останньої планової перевірки додержання Ліцензійних умов, та у разі відсутності документальних підтверджень про їх усунення Держлікслужба України приймає рішення про відмову у видачі Сертифіката згідно з розділом V цього Порядку. За наявності документальних підтверджень про усунення критичних порушень, виявлених під час останньої планової перевірки додержання Ліцензійних умов, проводиться інспектування за місцем провадження виробництва (виробничої дільниці) відповідно до поданої ліцензіатом заяви на видачу сертифіката.

2.4. Заява та документи, що додаються до неї, приймаються за описом документів, що додаються до Заяви на видачу Сертифіката або Заяви на видачу Висновку, згідно з додатком 7 до цього Порядку, копія якого видається Заявнику з відміткою про дату прийняття документів Держлікслужбою України та підписом відповідальної особи.

 2.5. Держлікслужба України здійснює первинну експертизу поданих документів з метою перевірки їх комплектності, а також аналізу повноти наданої інформації.

2.6. Для проведення лабораторного аналізу якості зразків лікарських засобів та інспектування Держлікслужбою України можуть залучатися підприємства, установи, організації (за згодою).

2.7. Для нерезидентів, які не мають офіційних документів щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданих уповноваженим органом країни – члена PIC/S, або якщо виробництво лікарських засобів здійснюється у країні, з якою Україна не має міжнародного договору про взаємне визнання результатів інспектування на відповідність виробництва лікарських засобів вимогам GMP, додатково до проведення експертизи документів здійснюється інспектування виробництва (виробничої дільниці) відповідно до розділу ІV цього Порядку.

 2.8. Для лікарських засобів, що пройшли прекваліфікацію ВООЗ, та які постачає або планує постачати Глобальний фонд, інспектування для нерезидентів не здійснюється.

2.9. При проведенні підтвердження виробництва вимогам GMP мають бути зазначені усі проміжні виробничі дільниці (включно з контрактними дільницями), що задіяні у процесі виробництва готового лікарського засобу. Для проведення підтвердження виробництва, яке здійснює випуск готових лікарських засобів із форми “in bulk”, виробництво всієї продукції у формі “in bulk”, яка використовується в процесі випуску цих лікарських засобів, повинно мати Сертифікати або Висновки, видані згідно з цим Порядком, окрім випадків, зазначених у підпунктах 2.9.1 та 2.9.2 цього пункту.

2.9.1. У разі якщо сертифікація серій готового лікарського засобу та видача дозволу на їх випуск здійснюються виробником на території країни – члена ЄС або на території країни, із якою ЄС укладено договір про взаємне визнання результатів інспектування, і якщо уповноважений орган відповідної вказаної країни є членом PIC/S, Заявник разом із Заявою на видачу Висновку подає:

v перелік документів відповідно до пункту 2.2 цього розділу – для виробника, що здійснює видачу дозволу на випуск серій;

v засвідчені підписом та печаткою (за наявності) Заявника або представника Заявника копії документів та їх переклади українською мовою, зазначені у підпунктах 2 та 4 пункту 2.2 цього розділу – для проміжних виробничих дільниць, у тому числі контрактних, що задіяні у виробництві лікарського засобу та розташовані на території країни – члена ЄС, або на території країни, із якою ЄС укладено договір про взаємне визнання результатів інспектування, а також мають офіційні документи щодо відповідності виробництва вимогам GMP, видані уповноваженим органом країни -ч лена PIC/S;

v засвідчені підписом та печаткою (за наявності) Заявника або представника Заявника копії документів та їх переклади українською мовою, зазначені у підпунктах 2, 4, 6 пункту 2.2 цього розділу – для проміжних виробничих дільниць, включно із контрактними виробничими дільницями, що задіяні у виробництві лікарського засобу та розташовані поза територією країни – члена ЄС і поза територією країни, із якою ЄС укладено договір про взаємне визнання результатів інспектування, які мають офіційні документи щодо відповідності виробництва вимогам GMP, видані уповноваженим органом країним – члена PIC/S. Копія документа, зазначеного у підпункті 6 пункту 2.2 цього розділу, для проміжної стадії виробництва (уключаючи контрактну виробничу ділянку), подається не пізніше шести місяців після отримання Висновку під гарантійні зобов’язання Заявника. У разі ненадання Заявником копії документа, зазначеного у підпункті 6 пункту 2.2 цього розділу, у шестимісячний строк Держлікслужба України приймає рішення про анулювання виданого Висновку або його переоформлення шляхом вилучення цього лікарського засобу із переліку лікарських засобів, який ю частиною Висновку.

При цьому видача Держлікслужбою України окремих Висновків для проміжних виробничих дільниць (уключаючи контрактні виробничі дільниці) не здійснюється.

2.9.2. У разі якщо сертифікація серій готового лікарського засобу та видача дозволу на їх випуск здійснюються виробником, який має офіційний документ щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданий уповноваженим органом країни – члена PIC/S, Заявник разом із Заявою на видачу Висновку подає:

 

§  перелік документів, визначений пунктом 2.2 цього розділу, – для виробника, що здійснює видачу дозволу на випуск серій;

§  документи, зазначені в підпунктах 2, 4, 6 пункту 2.2 цього розділу, – для проміжних виробничих дільниць, уключаючи контрактні виробничі дільниці, що задіяні у виробництві лікарського засобу, які мають офіційні документи щодо відповідності виробництва вимогам GMP, видані уповноваженим органом країни – члена PIC/S.

При цьому видача Держлікслужбою України окремих Висновків для проміжних виробничих дільниць (уключаючи контрактні виробничі дільниці), що мають офіційні документи щодо відповідності виробництва вимогам GMP, видані уповноваженим органом країни – члена PIC/S, не здійснюється.

 Для лікарського засобу, проміжні стадії виробництва (уключаючи контрактні виробничі дільниці) якого здійснюються на виробничих дільницях, що не мають офіційних документів щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданих уповноваженим органом країни – члена PIC/S, на підставі гарантійних зобов’язань Заявника щодо завершення в строк не більше шести місяців процедури підтвердження відповідності вимогам GMP Держлікслужбою України видається Висновок. У разі невиконання Заявником гарантійних зобов’язань або прийняття Держлікслужбою України негативного рішення щодо підтвердження відповідності вимогам GMP Держлікслужба України приймає рішення про анулювання виданого Висновку або його переоформлення шляхом вилучення такого лікарського засобу із переліку лікарських засобів, який є невід’ємною частиною Висновку.

 2.10. Підтвердження відповідності вимогам GMP виробництва препаратів обмеженого застосування (препаратів-сиріт) здійснюється позачергово без проведення інспектування за зверненням Заявника або МОЗ України (у разі необхідності).

 

ІІІ. Строки підтвердження відповідності вимогам GMP

3.1. Строк проведення первинної експертизи поданих документів, що проводиться Держлікслужбою України з метою перевірки їх комплектності, відповідності форми таких документів законодавству, у тому числі вимогам цього Порядку, становить не більше 5 робочих днів після реєстрації Заяви.

3.2. Спеціалізована експертиза, що проводиться Держлікслужбою України з метою складання вмотивованого висновку щодо підтвердження відповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP, проводиться у такі строки:

v за умови надання офіційного документа щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданого уповноваженим органом країни – члена PIC/S, – не більше ніж 10 робочих днів після проведення первинної експертизи;

v за умови надання інформації щодо останньої перевірки, проведеної за програмою прекваліфікації ВООЗ, – не більше ніж 10 робочих днів;

v за умови існування міжнародних договорів України щодо взаємного визнання результатів інспектування між Україною та країною, де розташовано виробництво Заявника, – не більше ніж 10 робочих днів після проведення первинної експертизи;

v в усіх інших випадках – не більше ніж 15 робочих днів після проведення первинної експертизи.

3.3. У разі некомплектності або невідповідності вимогам цього Порядку доданих до Заяви документів, виявлених під час проведення первинної або спеціалізованої експертизи, Заявнику надається письмове повідомлення. Час, необхідний для усунення Заявником виявлених порушень або для надання необхідних документів, не включається до строків проведення первинної або спеціалізованої експертизи.

3.4. Якщо Заявник протягом 30 робочих днів після отримання повідомлення не усуває виявлені порушення або не надає необхідного комплекту документів відповідно до вимог цього Порядку, Заява залишається без розгляду, про що Держлікслужба України в письмовій формі повідомляє Заявника. У разі необхідності продовжити строк надання необхідної інформації Заявник повинен надати відповідне обґрунтування причини і необхідного йому додаткового строку.

3.5. Копії плану та програми інспектування надсилаються за місцезнаходженням Заявника або представника Заявника у строк не пізніше ніж за 5 робочих днів до дати початку інспектування. Призначення дати інспектування здійснюється у строк, що не перевищує шести місяців з дати подання заяви Заявником, якщо немає інших строків, запропонованих Заявником.

3.6. Проведення інспектування за місцем провадження діяльності (виробничих дільниць) має становити не більше 15 робочих днів.

3.7. Складання звіту за результатами інспектування виробництва (виробничої дільниці) становить не більше 10 робочих днів з дати закінчення інспектування.

3.8. Лабораторний аналіз якості зразків лікарських засобів, що були відібрані при проведенні інспектування, становить не більше ніж 14 робочих днів з дня надходження відібраних зразків до лабораторії з контролю якості та безпеки лікарських засобів або в строк, передбачений відповідними методами контролю якості лікарських засобів виробника. При цьому наявність необхідних стандартних зразків забезпечує Заявник. Час, потрібний Заявнику для забезпечення стандартними зразками, не включається до строків виконання лабораторного аналізу.

3.9. Оформлення та видача Сертифіката або Висновку, або письмового повідомлення щодо неможливості видачі Сертифіката або Висновку становлять не більше 10 робочих днів після оформлення звіту про інспектування або отримання результатів спеціалізованої експертизи.

3.10. Проект Сертифіката або Висновку з відповідним переліком лікарських засобів надсилається електронною поштою або факсом Заявнику з метою погодження. Заявник у строк, що не перевищує 5 робочих днів, засвідчує підписом проект Сертифіката або Висновку з відповідним переліком лікарських засобів. Час, потрібний Заявнику для погодження проекту Сертифіката або Висновку з відповідним переліком лікарських засобів, не включається до строків оформлення та видачі Сертифіката або Висновку.

3.11. Оформлення внесення змін до Висновку, Сертифіката, або переліку лікарських засобів до Висновку чи Сертифіката здійснюється у порядку, визначеному пунктом 5.10 розділу V цього Порядку, у строк не більше ніж 10 робочих днів.

ІV. Порядок проведення інспектування на відповідність вимогам належної виробничої практики (GMP)

4.1. Інспектування виробництва (виробничої дільниці) здійснюється з метою підтвердження відповідності виробництва лікарського засобу вимогам до виробництва лікарських засобів в Україні.

4.2. За необхідності перед проведенням інспектування виробництва (виробничої дільниці) група інспекторів має право ознайомитися із реєстраційними матеріалами на зареєстровані лікарські засоби та/або на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), або при внесенні відповідних змін до реєстраційних матеріалів зареєстрованих в Україні лікарських засобів.

4.3. Інспектування виробництва (виробничої дільниці) здійснюється:

ü у разі звернення Заявника;

ü для нерезидентів, які не мають офіційних документів щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданих уповноваженим органом країни – члена PIC/S;

ü для виробництв лікарських засобів, які розташовані у країнах, з якими Україна не має договору про взаємне визнання результатів інспектування;

ü у разі прийняття рішень щодо вилучення з обігу в установленому порядку серій лікарського засобу, які вироблялись на даній дільниці, що пов’язані з якістю лікарського засобу;

ü у разі встановлення під час проведення експертизи ймовірності виробництва лікарських засобів, які можуть бути небезпечними для здоров’я і життя людей або можуть призвести до тяжких наслідків для здоров’я людей, або фальсифікованих лікарських засобів.

4.4. Інспектування виробництва (виробничої дільниці) здійснюється відповідно до плану та програми інспектування, де визначено мету, об’єкти, дати проведення інспектування, призначено інспектора або групу інспекторів. Копії плану та програми інспектування надсилаються за місцезнаходженням Заявника у строки, визначені розділом ІІІ цього Порядку.

4.5. Для здійснення інспектування виробництва, виконання окремих робіт, участі у вивченні окремих питань Держлікслужба України може залучати учених і фахівців (за їх згодою).

4.6. За результатами інспектування виробництва інспектор складає звіт українською мовою у двох примірниках за формою, наведеною в додатку 8 до цього Порядку. Додатково для нерезидентів звіт може бути оформлений англійською або російською мовами у строк не пізніше ніж 15 робочих днів з дня складання звіту українською мовою.

4.7. Один примірник звіту надається Заявнику або представнику Заявника. Інший примірник звіту та матеріали інспектування зберігаються в Держлікслужбі України протягом строку дії Сертифіката або Висновку, але не менше ніж три роки.

4.8. Якщо в процесі інспектування було відібрано зразки для лабораторного аналізу їх якості, до звіту додаються:

v акт відбору зразків продукції;

v направлення на випробування;

v проект методів контролю якості лікарського засобу, що надається Заявником;

v письмовий висновок атестованої лабораторії про якість серії лікарського засобу (після надання його зразків).

V. Порядок прийняття рішення про видачу або відмову у видачі Сертифіката або Висновку

5.1. У разі прийняття позитивного рішення за результатами проведеної спеціалізованої експертизи Держлікслужба України (на безоплатній основі) надає Заявнику Висновок за формою згідно з додатком 10 до цього Порядку у строки, зазначені у розділі ІІІ цього Порядку.

 Висновок Держлікслужби України видається на строк дії офіційного документа щодо відповідності виробництва вимогам GMP, виданого уповноваженим органом, який є членом PIC/S.

Строк дії Висновку продовжується за рішенням Держлікслужби України до шести місяців у разі надання Заявником інформації щодо проведення інспектування на відповідність вимогам GMP уповноваженим органом країни – члена PIC/S, про що Держлікслужба України письмово повідомляє Заявнику у строк не більше 10 робочих днів.

5.2. Після проведення інспектування виробництва (виробничої дільниці) або експертизи поданих документів у разі позитивного висновку, що міститься у звіті, з урахуванням результатів експертизи документів Держлікслужба України у строки, визначені розділом ІІІ цього Порядку, видає заявнику Сертифікат за формою згідно з додатком 9 до цього Порядку або Висновок за формою згідно з додатком 10 до цього Порядку. Строк дії Сертифіката становить три роки від дати проведення інспектування

У разі якщо строк дії ліцензії закінчився (для нерезидентів) у період дії Сертифіката, Заявник надає засвідчену в установленому порядку копію ліцензії до Держлікслужби України у тримісячний строк з дня отримання нової ліцензії.

У разі ненадання Заявником засвідченої в установленому порядку копії ліцензії Держлікслужба України приймає рішення щодо зупинення дії Сертифіката.

5.3. Про видачу Сертифіката або Висновку приймається наказ Держлікслужби України. До Сертифіката або Висновку додається перелік лікарських засобів, зареєстрованих або запланованих до реєстрації в Україні, згідно з додатком 11 до цього Порядку, який є невід’ємною частиною Сертифіката або Висновку.

5.4. За наявності у звіті порушень (невідповідностей) вимогам належної виробничої практики Заявник повинен вжити заходів щодо приведення виробництва у відповідність до правил GMP, надати до Держлікслужби України план коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень (невідповідностей) за формою згідно з додатком 12 до цього Порядку та документальні підтвердження щодо усунення порушень (невідповідностей) у строк до 90 календарних днів. У разі ненадання Заявником плану коригувальних та запобіжних дій та документальних підтверджень щодо усунення порушень (невідповідностей) у встановлені строки Держлікслужба України може прийняти рішення про зупинення дії Сертифіката відповідно до пункту 6.4 розділу VІ цього Порядку.

5.5. У разі якщо протягом строку дії Сертифіката або Висновку Заявник повідомляє Держлікслужбу України про зміну найменування сертифікованої виробничої дільниці або зміну ліцензії на виробництво лікарських засобів, у тому числі пов’язану зі зміною найменування Заявника, Держлікслужба України переоформлює Сертифікат або Висновок у строки, зазначені у розділі ІІІ цього Порядку. Переоформлений Сертифікат або Висновок видається Заявнику, попередній Сертифікат або Висновок підлягає поверненню до Держлікслужби України.

5.6. Для резидентів у разі анулювання ліцензії на виробництво лікарських засобів Сертифікат анулюється наказом Держлікслужби України.

5.7. У разі негативного рішення Держлікслужба України інформує Заявника про вмотивовану відмову в наданні Сертифіката або Висновку у строки, зазначені у розділі ІІІ цього Порядку.

5.8. Рішення про відмову у видачі Сертифіката або Висновку оформляється наказом Держлікслужби України та приймається у разі:

ü виявлення недостовірних відомостей у Заяві або документах, що додавалися до Заяви відповідно до цього Порядку;

ü встановлення критичних порушень вимог GMP за результатами інспектування.

5.9. За наявності у звіті критичних порушень (невідповідностей) вимогам GMP Заявник вживає заходи щодо їх усунення, надає до Держлікслужби України план коригувальних та запобіжних дій щодо усунення виявлених порушень (невідповідностей) згідно з додатком 12 до цього Порядку та документальні підтвердження про усунення порушень (невідповідностей). Заявник може надати до Держлікслужби України письмове звернення щодо проведення інспектування з метою перевірки усунення порушень (невідповідностей). У разі підтвердження за результатами інспектування усунення порушень (невідповідностей) Держлікслужба України приймає рішення про видачу Заявнику Сертифіката згідно з додатком 9 до цього Порядку або Висновку згідно з додатком 10 до цього Порядку.

5.10. У разі виникнення необхідності внесення змін до Висновку чи Сертифіката, або до переліку лікарських засобів, які додаються до Висновку чи Сертифіката (поновлення реєстрації в Україні; зміна назви лікарського засобу, найменування виробника чи його місцезнаходження), Заявник інформує Держлікслужбу України.

 Заявник після реєстрації, або перереєстрації лікарських засобів, або внесення змін до реєстраційної документації (зокрема зміни місця виробництва) подає до Держлікслужби України відповідне повідомлення, перелік номенклатури продукції зі змінами згідно з додатком 5 до цього Порядку (у паперовому вигляді та на електронному носії інформації) та копії реєстраційних посвідчень на лікарські засоби. Держлікслужба України протягом 10 робочих днів з дня отримання відповідних документів складає і затверджує оновлений перелік лікарських засобів, виробництво яких здійснюється на сертифікованій дільниці. Один примірник такого переліку надається Заявнику, другий – зберігається в Держлікслужбі України.

Заявник зобов’язаний повернути оригінал попереднього переліку лікарських засобів не пізніше дати отримання оновленого переліку.

VI. Контроль за дотриманням правил належної виробничої практики протягом строку дії Сертифіката або Висновку

 6.1. Заявник відповідає за дотримання вимог GMP протягом строку дії Сертифіката.

6.2. Виробництво, яке згідно з цим Порядком отримало підтвердження відповідності вимогам GMP, підлягає позаплановому інспектуванню на дотримання вимог GMP протягом строку дії Сертифіката за наявності відповідних підстав, зазначених у пункті 6.3 цього розділу.

6.3. Підставами для позапланового інспектування виробництва (або його частини) з метою перевірки дотримання Заявником вимог GMP є:

§  звернення Заявника;

§  встановлення фактів виробництва лікарських засобів, які можуть бути небезпечними для здоров’я і життя людей або можуть призвести до тяжких наслідків для здоров’я людей;

§  наявність фактів виробництва неякісних або фальсифікованих лікарських засобів (у тому числі у разі підозри щодо можливого виробництва фальсифікованої продукції);

§  розширення номенклатури лікарських засобів, що виробляються на сертифікованому виробництві (за необхідності);

§  наявність приписів або рішень органів державного контролю щодо вилучення з обігу лікарського засобу, виробництво якого здійснюється на виробничій дільниці (за необхідності).

6.4. У разі виявлення невідповідності виробництва лікарських засобів вимогам GMP, ненадання Заявником плану коригувальних та запобіжних дій та документальних підтверджень щодо усунення порушень (невідповідностей) вимогам належної виробничої практики у строки, визначені у пункті 5.4 розділу V цього Порядку, невиконання гарантійних зобов’язань або встановлення факту виробництва лікарських засобів, не внесених до переліку номенклатури продукції (додаток 5), Держлікслужба України може прийняти рішення про зупинення дії або анулювання Сертифіката або Висновку та надати припис про усунення порушень вимог GMP із зазначенням строку його виконання, про що повідомляє Заявнику протягом 10 робочих днів після прийняття відповідного рішення. Після усунення порушень вимог GMP у встановлені строки Держлікслужба України може прийняти рішення щодо відновлення дії Сертифіката або Висновку (у разі зупинення їх дії).

6.5. Підставами для позапланового інспектування у разі змін у виробництві лікарських засобів, які можуть вплинути на якість лікарських засобів, можуть бути:

ü розширення номенклатури лікарських засобів, що виробляються на дільниці;

ü введення в технологічну схему виробництва нової технологічної стадії, технологічної операції або нової одиниці критичного технологічного обладнання;

ü зміни технологічних параметрів критичних технологічних стадій;

ü перенесення виробничої дільниці, технічне переоснащення виробництва, модернізація або реконструкція виробничої дільниці.

VII. Права та обов’язки інспектора при проведенні процедури підтвердження відповідності вимогам GMP

7.1. Інспектор при здійсненні інспектування виробництва має право:

o  ознайомлюватися з усіма необхідними для проведення інспектування документами, які стосуються вимог GMP і матеріалів реєстраційного досьє, та одержувати від Заявника та/або виробника необхідні відомості з питань, що належать до його компетенції;

 

o  безперешкодно відповідно до Закону України «Про основні засади державного нагляду (контролю) у сфері господарської діяльності» проводити огляд виробничих, складських, допоміжних приміщень (зон), приміщень (зон) контролю якості та інших приміщень (зон) Заявника, їх інспектування для з’ясування питань, безпосередньо пов’язаних з додержанням Заявником правил GMP;

o  відповідно до Закону України «Про основні засади державного нагляду (контролю) у сфері господарської діяльності» фіксувати процес здійснення інспектування чи кожну окрему дію засобами аудіо- та відеотехніки, не перешкоджаючи здійсненню такого заходу;

o  вимагати припинення дій, які перешкоджають здійсненню процедури підтвердження відповідності вимогам GMP;

o  призначати експертизу, одержувати пояснення, довідки, документи, матеріали, відомості з питань, що виникають під час процедури підтвердження відповідності вимогам GMP;

o  відбирати зразки лікарських засобів для лабораторної перевірки їх якості згідно з чинним законодавством України в разі встановлення порушень технології виробництва, вимог щодо якості, умов та/або правил зберігання лікарських засобів, що можуть призвести до виробництва неякісних лікарських засобів та/або оптової, роздрібної торгівлі неякісними лікарськими засобами;

o  отримувати належним чином завірені копії (ксерокопії) необхідних документів (витягів з документів), пов’язаних з інспектуванням виробництва на відповідність вимогам GMP;

o  одержувати від Заявника письмові пояснення з питань, що виникають під час інспектування.

7.2. У випадку невиконання Заявником зобов’язань, викладених у пункті 8.3 розділу VIIІ цього Порядку, стосовно надання на запит інспектора всієї необхідної інформації, забезпечення можливості проведення огляду приміщень, обладнання, зон контролю якості, інтерв’ювання представників (персоналу) виробника, ознайомлення з необхідною документацією системи якості тощо про це повідомляється керівництву Держлікслужби України та зазначається у звіті інспектора.

7.3. Інспектор повинен дотримуватись вимог щодо:

ü дотримання конфіденційності щодо інформації про Заявника та/або виробника, у тому числі отриманої від нього під час інспектування;

ü об’єктивності, повноти і достовірності результатів інспектування;

ü достовірності інформації, що міститься у звіті та є підставою для прийняття рішення про видачу Сертифіката;

ü нерозголошення конфіденційної інформації та інформації, що є комерційною таємницею Заявника, що стає доступною інспектору у процесі підтвердження відповідності вимогам GMP.

7.4. Інспектор зобов’язаний:

ü дотримуватися ділової етики у взаємовідносинах із Заявником та/або виробником;

ü не втручатися і не перешкоджати здійсненню господарської діяльності під час здійснення процедури підтвердження відповідності вимогам GMP виробництва лікарських засобів, якщо це не загрожує життю та здоров’ю людей;

ü надати звіт за результатами інспектування в Держлікслужбу України в строки, передбачені розділом IІІ цього Порядку.

VIIІ. Права та обов’язки Заявника та/або виробника при проведенні процедури підтвердження відповідності вимогам GMP

8.1. Заявник та/або виробник відповідають за достовірність наданої інформації.

8.2. Заявник та/або виробник мають право:

v вимагати від інспекторів додержання вимог чинного законодавства України;

v перевіряти наявність в інспектора службового посвідчення або іншого документа, який засвідчує його особу, і одержувати копії документів на проведення інспектування;

v бути присутніми під час здійснення інспектування;

v вимагати нерозголошення конфіденційної інформації та інформації, що є комерційною таємницею Заявника та/або виробника;

v одержувати та ознайомлюватися зі звітом за результатами інспекції у строки, встановлені цим Порядком;

v оскаржувати в установленому законодавством порядку рішення або неправомірні дії Держлікслужби України та її посадових осіб.

8.3. Заявник та/або виробник зобов’язаний:

Ø повідомляти Держлікслужбу України про зміни, які стосуються виробничої дільниці (у тому числі про зміну ліцензії на виробництво лікарських засобів, зміну найменування Заявника, його місцезнаходження);

Ø надавати на запит інспектора всю необхідну інформацію, забезпечувати можливість проведення огляду виробничих, допоміжних, складських приміщень, обладнання, зон контролю якості, інтерв’ювання представників (персоналу) виробника, ознайомлення з необхідною документацією системи якості тощо;

Ø виконувати вимоги Держлікслужби України щодо усунення виявлених порушень вимог чинного законодавства України;

Ø надавати документи, зразки продукції, пояснення, довідки, відомості, матеріали з питань, що виникають під час процедури підтвердження відповідності вимогам GMP, відповідно до вимог чинного законодавства України;

Ø одержувати примірник звіту за результатами інспекції у строки, встановлені цим Порядком.