Заняття 4

Заняття 4

Біофармація – nтеоретична основа виробництва і раціонального застосування лікарських nпрепаратів.

Основоположниками біофармації nвважаються американські вчені Леві і

Вагнер, завдяки роботам яких був прийнятий термін n«біофармація», що використовується у більшості європейських країн як еквівалент nанглійського

терміна «biopharmaceutics».

Сам термін «біофармація» з’явився nвперше в науковій фармації США в 60-х роках 20-го сторіччя і незабаром одержав nзагальне міжнародне визнання.

Основоположниками біофармації в nРосії є акад. А. І. Тенцова, а в Україні – nпрофесори Я. І. Хаджай і Д. П. Сало.

Слово n«pharmaceutics», використовуване в англійській літературі, не є синонімом «фармація», його позначення n– галенова фармація. Дослівним перекладом «biofarmaceutics» і утвореного від nнього прикметника «biopharmaceutical» є терміни «біогаленіка» і «біогаленовий».

Приєднання nприставки «біо» до терміна «pharmaceutics» ще не говорить про те, що мова йде про біологічну оцінку продуктів nгаленової фармації, або про nбіологічну фармацію в цілому.

Цим nкоротким словом біофармація вдало і досить повно визначений комплекс залежностей, що зв’язують між nсобою лікарська речовина і лікувальний nефект приготовленого лікарського препарату.

Незважаючи на те, що термін «біофармація» nне зовсім чіткий, він використовується й у nнас, і за рубежем і введений у єдину стандартну міжнародну nбіофармацевтичну термінологію.

Біофармація – nнаука, що вивчає залежність терапевтичної дії лікарських препаратів на організм від різних факторів (фармацевтичних, біологічних і ін.).

Біофармація nце наукова дисципліна фармації, що займається дослідженням впливу фізичних і фізико-хімічних nвластивостей діючих і допоміжних nречовин у лікарських препаратах, вироблених у різних лікарських формах, але в однакових дозах на nїхню терапевтичну дію.

Виникнення nбіофармації було підготовлено всім шляхом поступового розвитку фармації, медицини, хімії і інших nнаук. Саме на стику декількох nгалузей знань і бере свій початок біофармація.

Основним nзавданням біофармації в сучасній технології ліків є максимальне підвищення nтерапевтичної ефективності лікарських речовин nі зниження до мінімуму можливої побічної їхньої дії на організм.

Виходячи з цього наукові дослідження біофармації розвиваються в наступних напрямках:

–        розробка експериментально-теоретичних nоснов біофармацевтичного скринінгу;

–        вивчення впливу фармацевтичних і інших перемінних факторів на процеси вивільнення й всмоктування nлікарських речовин з лікарських nформ;

–        вивчення фармакокінетики лікарських препаратів для nоптимізації сполуки допоміжних речовин і способів введення препаратів;

–        вивчення механізмів біофармацевтичних процесів, що відбуваються при взаємодії компонентів готової nлікарської форми з білками і nліпідами мембран різних клітин;

–        розробка високочутливих і виборчих методів аналізу фармакологічно активних субстанцій у біологічних nрідинах людини і тварин;

–        пошук нових модуляторів біодоступності;

–        створення нових лікарських форм із заданими біофармацевтичними  nвластивостями, що повинні забезпечувати nоптимальну біодоступність діючих nречовин;

– вивчення біозквівалентності лікарських препаратів.

З’явилася nвона після встановлення фактів терапевтичної нееквівалентності лікарських nпрепаратів, тобто лікарські препарати однієї nсполуки, але приготовлені різними фармацевтичними підприємствами, відрізнялися терапевтичною ефективністю. Це було обумовлено поруч причин: ступенем подрібнення nлікарських речовин, підбором nдопоміжних речовин і розходженням технологічних nпроцесів, так званих фармацевтичних факторів. У спеціальній літературі термін n«фармацевтичні фактори» отримав поширення, насамперед, у зв’язку з клінічним nпідтвердженням експериментальних nданих про існування залежності між ефективністю nлікарських препаратів і методами їхнього отримання.

Терміни, що позначають nосновні поняття біофармації показані в таблиці 1.

Таблиця 1

Основні терміни біофармації

 

У зв’язку з тим, що nна терапевтичну ефективність суттєво впливають змінні біологічні n(фізіологічні, біохімічні) чинники, біофармація також приділяє увагу їх nвивченню, використовуючи тест біодоступності.

Отже, визначення біофармації на першому етапі її розвитку можна nсформулювати так: наука, предметом дослідження якої є вивчення впливу широкої nнизки перемінних (фармацевтичних і біологічних) чинників на взаємодію nліків та організму. Основною метою біофармації є отримання сталої дії, nмаксимальне підвищення ефективності і зменшення до мінімуму небажаної дії nліків на організм.

Швидкому розвитку біологічної nфармації та формуванню нового мислення науковців сприяли численні міжнародні nсимпозіуми з біофармації та фармакокінетики (Чехословаччина, 1970, 1974, n1978 та 1982 р.), які регулярно відбувалися завдяки організаційним nздібностям словацького вченого L. Zathurecky, а також завдяки nрегіональним науковим кворумам, присвяченим цій проблемі.

Вплив фармацевтичних і біологічних nзмінних чинників на ступінь ефективності ліків можна простежити nза типовою фармакокінетичною схемою:

кількість активної речовини nв препараті

↓

вивільнення та кількість речовини nв місці всмоктування

↓

усмоктування, біотрансформація та nкількість активної речовини в кров’яному руслі й тканинах

↓

екскреція активної речовини n(метаболітів) з організму

Перш ніж настане процес усмоктування nактивної речовини, вона має вивільнитися із фармацевтичної системи n(таблетки, супозиторія, мазі), продифундувати до поверхні всмоктування. nСам процес абсорбції також є дифузійним і залежить від багатьох чинників: nкількості, властивостей та фізичного стану активної речовини, загального складу nта властивостей фармацевтичної системи, а також технологічних чинників і nфізіологічного стану поверхні всмоктування.

Отже, ефективність ліків може бути визначеною лише nпри старанному вивченні як фармацевтичних, так і біологічних змінних nчинників, кожний з яких зумовлює домінуючий вплив на окремих етапах n«життя» фармацевтичного препарату, починаючи зі створення та виробництва і nзакінчуючи раціональним використанням, включаючи можливість його nвзаємодії з екзогенними, ендогенними складовими та елементами організму.

Фармацевтичні фактори, що впливають на nтерапевтичну ефективність ЛЗ:

1)  nФізичних стан діючих nречовин;

2)  nПроста хімічна nмодифікація діючих речовин;

3)  nДопоміжні речовини n(фізичний стан, походження та кількість);

4)  nЛікарська форма та nшляхи її введення;

5)  nТехнологічний процес.

Найбільш nвпливовими фармацевтичними чинниками є проста хімічна модифікація, поліморфізм, nдисперсність, оптичні електрофізичні властивості субстанції. Прикладом впливу простої nхімічної модифікації може бути використання під час виробництва nліків активних речовин у вигляді кислот, лугів, солей, етерів тощо, nу структурі яких не змінюється відповідальна за фармакологічну nдію частина молекули. Наприклад, еритроміцин і його ефір — пропіонат nеритроміцину, кодеїн або кодеїн фосфат, натрієва чи калієва сіль nбензилпеніциліну, аскорбінова кислота або аскорбінат натрію тощо. До речі, nаскорбінова кислота й її натрієва сіль зберігають основну функцію nвітаміну С, але аскорбінат натрію має властивість більше змінювати nелектролітний баланс організму та пригнічувати функцію інсулярного апарату nу хворих на цукровий діабет і є небажаним. Отже, з точки зору nбіофармації вивчення простої хімічної модифікації активної речовини дозволяє підвищити nефективність фармакотерапії, покращати її фармакокінетичні та фармакоекономічні nпоказники.

Явище поліморфізму n(здатність активних речовин утворювати декілька кристалічних модифікацій, nідентичних у хімічному відношенні, але різних за кристалічною структурою nта фізичними властивостями), має широке розповсюдження серед багатьох nорганічних речовин, особливо серед антибіотиків, гормонів, сульфаніламідів, nпохідних барбітурової та саліцилової кислот та ін. Так, рибофлавін та nнорсульфазол мають по 2, кортизон ацетат — 5, ацетилсаліцилова nкислота — 6 поліморфних форм, які мають різну розчинність, стійкість nдо окиснення та деструктивних процесів. Відмінність активних речовин nза фізичними властивостями впливає, у свою чергу, на швидкість і nступінь їх абсорбції, а також на стабільність ліків.

Дисперсність активних nречовин, особливо мікронізованих, може впливати на швидкість їх nрозчинення, всмоктування, на ступінь прояву активності та токсичності. nТому під час виробництва ліків у кожному конкретному випадку nвихідна субстанція подрібнюється до такого ступеня, за якого nзабезпечується оптимальна лікувальна та мінімальна небажана побічна дія ліків. nНаприклад, кальциферол здатний усмоктуватися й виявляти лікувальну дію тільки nтоді, коли розмір його частинок менше 10 мкм, тоді як зменшення частинок nеритроміцину призводить до зниження його протимікробної активності, nа мікронізована форма порошку сульфаніламіду помітно збільшує небажану nнефротоксичну дію.

На прояв nтерапевтичної активності фармацевтичного препарату впливають також оптичні nта інші властивості активної речовини. Прикладом цього можуть nбути синтоміцетин і левоміцетин, які ідентичні в хімічному відношенні, що nпідтвердить хімічний аналіз, але мають різну за силою ефективність, nа l-ізомер пропіладре­наліну виявляє у 800 разів вищий nбронхорозширювальний ефект, ніж його d-ізомер. Фармакологічна активність nпрепарату визначається не тільки будовою, розміром (масою) та кількістю nактивної субстанції, але й іншими її властивостями. Так, при всмоктуванні nчерез ліпідний бар’єр впливає ступінь іонізації, коефіцієнт розподілу речовини nтощо.

Проте nнайбільш помітний вплив на ефективність ліків виявляють допоміжні nречовини. Допоміжні речовини — це велика умовна група компонентів, nщо входять до складу фармацевтичних препаратів (за винятком активної nречовини), які, у свою чергу, визначаються метою їх використання nу виробництві ліків: створення певної фармацевтичної форми чи nтерапевтичної системи, надання їм певних властивостей (терміну придатності, nдії, консистенції тощо) або з метою оптимізації технологічних процесів n(створення оболонки, покриття та ін.). Наукове обґрунтування раціонального nвикористання допоміжних речовин має значення під час розроблення nскладу будь-яких ліків, наприклад, з метою їх виробництва, пролонгування nдії, стабільності тощо. Як своєрідний компонент ліків вони постійно контактують nз активними речовинами і, залежно від певних умов, можуть нерідко nзумовлювати причину терапевтичної нееквівалентності, фармакокінетику та інші nвластивості (технологічні, споживчі, економічні) характеристики фармацевтичних nпрепаратів.

Допоміжні речовини nбувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При nприготуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, nсолюбилизаторов, стабілізаторів, основ, ЛІГШИ, загусників, емульгаторів, nконсервантів, корригентов, фарбників і так далі

До таких речовин nвідносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, масло nкакао, тальк, бентоніти, аеросилів, парафін, пшенична мука, полиетиленоксиди, різна nпохідна целюлоза і ін.

Впродовж всієї багатовікової історії фармації nдопоміжні речовини розглядалися як індиферентні речовини у фармакологічному і nхімічному стосунках, що виконують роль формоутворювачів. Вони додавалися до nлікарських речовин з метою додання ним відповідної форми, зручної для вживання, nтранспортування і зберігання. У виробництві лікарських препаратів nвикористовувалися найбільш доступні і дешеві речовини. При цьому не nвраховувався вплив природи і кількості допоміжних речовин на біологічну nактивність лікарських речовин.

В той же час, жоден фармацевтичний чинник не робить настільки значного і nскладного впливу на дію лікарського препарату як допоміжні речовини. nБіофармація вперше дала наукове обгрунтування вживанню допоміжних речовин і nпоказала щонайповнішу неспроможність емпіричного відношення до них, nуспадкованого фармацією ще з далекого минулого. Дослідження в області nдопоміжних речовин були настільки значительны і революційні, що це дало nпідставу деяким ученим визначити біофармацію як науку, що вивчає вплив nдопоміжних речовин на терапевтичну ефективність лікарських препаратів.

На підставі біофармацевтичних робіт було встановлено, що допоміжні речовини n– це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. nВони володіють певними фізико-хімічними властивостями і залежно від природи nсубстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських nречовин під впливом різних причин і поєднань (комплексоутворення і адсорбції, nмолекулярних реакцій, тощо), внаслідок чого може різко змінюватися швидкість і nповнота всмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і nдопоміжними речовинами може відбуватися як в процесі приготування лікарських nпрепаратів, так і в процесі їх зберігання.

Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на nбіодоступність може бути різний. Основною причиною зміни біологічній активності nє хімічна взаємодія між інгредієнтами в системі «лікарська речовина – допоміжна nречовина» з утворенням комплексів полімерів, міцел, ассоціатів міцел, nмакромолекул ВМС, хемосорбції і ін. З’єднання, що утворюються, можуть бути nвельми міцними або, навпаки, легко руйнованими, характеризуватися високою nповерхневою активністю або збалансованою енергією системи, підсилювати або nослабляти основну фармакологічну реакцію лікарської речовини і так далі.

Як відомо, міра взаємодії визначається енергією nфізико-хімічного або хімічного зв’язку. Якщо зв’язок неміцний (вандерваальсові nсили – 1 ккал/ міль (4·10( Дж) або водневий зв’язок 7-10 ккал/моль), то процес nможе бути обернемо, оскільки організм впорається з цим зв’язком, може nрозщепнути, видозмінити і лікарська речовина утилізує.

Наприклад, комплекс амфетаміну з карбоксиметилцелюлозою практично не nвсмоктується і відповідно не забезпечується фармакологічний ефект.

Глинисті мінерали володіють адсорбційними властивостями і затримують nвивільнення алкалоїдів, анестетиків, антибіотиків і інших препаратів. Магнію nтрисилікат і магнію оксид сприяють деструкції стероїдних гормонів. Відомі nантиоксиданти натрію сульфіт, бісульфіт і метабісульфіт, введені в буферний nрозчин тіаміну (рН=3,5), руйнують його до тіазолу. Вітамін Д в твердих nлікарських формах у присутності допоміжних речовин легко ізомеризується (тальк, nамонія силікат, кальцію фосфат, кислота лимонна і ін.).

Допоміжні речовини можуть не лише знижувати фармакологічну дію лікарських nзасобів, але і утворювати з’єднання, які, навпаки, характеризуються високою nмірою розчинення і біодоступністю (наприклад, полівінілпіролідон-преднізолон; nполівінілпіролідон-гризеофульвін; полівінілпіролідон-саліциламід; саліцилова nдля сорбіту кислота; норсульфазол-сечовина). Сапоніни підсилюють процеси nвсмоктування глюкози в шлунково-кишковому тракті. Натрій лаурил сульфат nприскорює всмоктування пеніциліну, гризеофульвину і інш.

У спеціальній літературі відомі приклади впливу допоміжних речовин на nтерапевтичну ефективність. Наприклад, лактоза зводить до мінімуму дію ізоніазиду, nале підсилює дію тестостерону, уповільнює дію барбіталу. Твін-80 підсилює nадсорбцію вітамінів А, Д, Е.

Допоміжні nречовини, можуть не лише підсилювати, але і зменшувати терапевтичну дію, nмеханічно перегороджує дорогу до резорбції лікарських речовин.

Серед робіт, nприсвячених вивченню впливу допоміжних речовин, особлива багато уваги nприділяється мазевим і супозиторним основам. Так, професор І.С.Ажгихин вивчав nвплив основ на фармакокінетику лікарських речовин в супозиторіях з натрію nсаліцилатом, кислотою ацетилсаліциловою, норсульфазолом, ефедрину nгидрохлоридом, тетурамом, ізоніазидом, ПАСКом, фтивазидом, фуразолідоном, бутадіоном nі іншими речовинами. Введення навіть невеликої кількості диметилсульфоксиду приводило nдо різкого збільшення швидкості адсорбції речовин, що діяли.

У зв’язку з виробництвом нових основ змінилося уявлення про терапевтичну nдію мазей. Вживання емульсійних основ забезпечує легшу дифузію лікарської nречовини через шкіру і розширює можливості введення лікарських речовин як в nмасляну, так і у водну фази.

Наприклад, nбілкові препарати, гелевидні структури, розчини ВМС утрудняють резорбцію nлікарських речовин в шлунково-кишковому тракті (альмагель).

Мазі, nприготовані на вазеліні проявляють поверхневу дію, оскільки вазелін погано nпроникає в шкіру і перегороджує доступ лікарської речовини до тканин (мазі nсульфаніламідів, фенолів, антибіотиків і інш.).

Заміна nланолінової чи вазелінову основу на поліетиленгліколеву в комбінованій мазі «Левосин» nдозволила в 20-80 разів підвищити її антимікробну дію. У цій мазі використаний nпотенціюючий ефект ПЕГ-400 на левоміцетин (П. С. Башура і В. І. Богданова). nВиявилось, що при розчиненні левоміцетину в ПЕО-400 чутливість різних nмікроорганізмів до нього зростає (стафілококів Вуда і сінної палички в 62 рази; nчеревнотифозних, патогенних кишкових паличок і дизентерійних бактерій nГрігорьева-Шига – в 8 разів).

Антимікробний nспектр інших антибіотиків при вживанні подібних основ також зростає, за nвинятком Пеніциліну.

Таким чином, nзгідно біофармацевтичних і фармакокінетичних показників, допоміжні речовини nповинні забезпечити всю гамму фармакологічних властивостей лікарських речовин, nаби забезпечити сучасні вимоги фармакотерапії. Головна роль допоміжних речовин nзводиться до модифікації фармакокінетики лікарських речовин. Такий підхід до nдопоміжних речовин дозволяє в більшій мірі забезпечувати селективність дії nлікарських речовин і зменшувати, або навіть повністю усувати побічні дії ліків. nІншими словами, науково обгрунтоване використання допоміжних речовин лежить в nоснові створення нових лікарських препаратів заданого типу і напряму: для nдітей, геріатричних хворих, ветеринарних цілей і інш.

До сучасних допоміжних речовин nвисуваються такі вимоги:

§  не мати токсичної дії;

§  забезпечувати прояв nнеобхідної фармакологічної дії лікарської речовини з урахуванням її nфармакокінетики;

§  не взаємодіяти з активною nсубстанцією, а також з тарозакупорювальними матеріалами й технологічним nустаткуванням;

§  бути технологічними;

§  не виявляти негативного nвпливу на органолептичні властивості ліків (смак, запах, колір тощо);

§  мати хімічну й бактеріальну nчистоту (не перевищувати норм, установлених для певних ліків);

§  бути стабільними, економічно nдоступними, по можливості вироблятися вітчизняною промисловістю.

Вибір nдопоміжних речовин проводиться на науковій і раціональній основі (економічною, nестетичною і ін.), де передбачається їх функціональне призначення, забезпечення nбіодоступності, технологічні характеристики, технологічні властивості, nекономічність і доступність. Таким чином, різноманітність властивостей nлікарських і допоміжних речовин і стрімке зростання їх асортименту зобов’язала nфахівця відмовитися від спроб перетворення будь-якого допоміжного матеріалу в nуніверсальний, вживаний з будь-якою лікарською речовиною.

Біофармацевтичні nдослідження висвітлили також медичну значимість виду фармацевтичної форми nяк основного «реалізатора» фармакотерапевтичного ефекту ліків, оптимальні nумови для вивільнення та подальшого всмоктування активної речовини, оптимальну nїї дію, точність дозування, зовнішній вигляд, а також зручність nзберігання, застосування фармацевтичного препарату та ін. Відомі випадки, коли nтільки оптимальний вид фармацевтичної форми дозволяє забезпечити бажаний nрезультат та уникнути небажаної побічної дії ліків.

Найважливішим nзавданням при розробці і приготуванні лікарської форми є забезпечення nоптимальних умов для вивільнення і подальшого всмоктування субстанції. Цим nумовам підпорядковані всі останні вимоги, яким повинна відповідати лікарська nформа.

Фармація nрозглядала лікарську форму як засіб транспортування лікарської речовини в nорганізм. В зв’язку з цим, в основному, враховувалася зручність введення nлікарських речовин і тому виявилось, що пероральний шлях введення складає n70-80% всіх лікарських засобів. Порівняльні дослідження тієї або іншої nлікарської форми не проводилися, тому з практики, що склалася, виявилось, що зі nвсіх лікарських форм найбільшою популярністю користуються таблетки (50% всіх ГЛЗ). nУ педіатричній практиці до 70% виготовляють рідкі лікарські форми. Це можна nпояснити тим, що пероральний шлях – найзручніший, хоча і не завжди ефективний. nПри введенні «Per os» багато лікарських речовин піддаються ензиматичному розщепленню, nвтрачають активність, подразнюють слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, nвступають в хімічну взаємодію при різних рН середовища від 2 до 8. При цьому nпродукти розкладання викликають різні ускладнення.

Резорбційні nпроцеси унаслідок індивідуальності кожного препарату і патології хворого різні, nзвідси лікарські засоби мають і різну біодоступність.

Міра впливу nлікарської форми на процеси всмоктування визначається здатністю вивільнення nактивної субстанції з пероральної лікарської форми і можливістю контакту із nслизовими оболонками шлунку, кишечника і взаємодії з їх секретами. Звідси по nмірі вивільнення і, відповідно, кращій біологічній доступності всі пероральні nлікарські засоби можна розташувати в такий ряд: розчини – емульсії – суспензії – nпорошки – гранули – таблетки.

На підставі nбагаточисельних біофармацевтичних досліджень і наукового обґрунтування впливу nданого чинника можна створювати лікарські препарати із заданими фармакокінетичними nвластивостями, в яких закладений певний фармакологічний ефект: синергізм, nпотенціювання, антагонізм, пролонгація, диференційована або направлена дія, nрозширення антибактеріального спектру і інші дії. При цьому заданий nтерапевтичний ефект забезпечується не стільки структурою лікарської форми, але nі можливістю використовувати фізіологічні особливості організму. Тому серед nсучасних лікарських форм широко застосовуються таблетки: ретард, дурули, сендвічі, nдуплекс, сублінгвальні, імплантації і інші.

З’явилися в медичній nпрактиці і нові лікарські форми на основі мікро- і нанокапсулювання, спансули, nдепо-препарати, псевдопорошки і псевдосуспензії, а також ліпосоми, які з успіхом nзастосовують у фармакотерапії.

Вибір раціональної nлікарської форми робить позитивний вплив на терапевтичну дію лікарських nпрепаратів. Так, заміна таблетованих форм теофіліну, еуфіліну, дипрофіліну, nдигоксину, на ректальні супозиторії значно збільшує їх біологічну доступність. nВживання ректальних форм цих препаратів дозволяє зменшити їх дозу. За даними nНагорного В. В., Головкина В. О., Кечина І. Л., супозиторіями можна замінити nвведення цих препаратів у вигляді ін’єкцій, оскільки ректальний шлях введення nпо біодоступності прирівнюється до ін’єкційної, що дозволяє не травмувати nхворого. Крім того, при внутрішньовенному введенні препарати швидко виводяться nз організму, а після ректального призначення деяких лікарських препаратів у nвигляді супозиторій і мікроклізм спостерігається пролонгація його дії. Для nдосягнення пролонгованої дії нітрогліцерину рекомендується замість пігулок nзастосовувати пластир «Нітродерм». Широко відомий протиішемічний препарат n«тринітролонг» краще вводити у вигляді пластинок. Ця лікарська форма дозволяє nіндивідуально дозувати препарати, забезпечуючи безперебійну і максимальну nтерапевтичну дію. Згідно статистики, приблизно 30 % хворих випробовують nтруднощі при прийомі пігулок і капсул, тому подрібнюють пігулки і розкривають nкапсули. 23% пацієнтів віддають перевагу розчинним лікарським формам. З nврахуванням цього промисловість налагоджує випуск розчинних форм. Так, замість nзвичайних капсул амоксіціліну (біодоступність 75%) випускається препарат n«Флекмоксина Солютаб» (біодоступність 95%).

Вибір nлікарської форми одночасно визначає і спосіб (дорога) введення лікарського nпрепарату в організм.

Кожний nшлях введення має свої переваги, але не кожний з них ефективний. Через ті або nінші причини інколи навіть внутрішньовенне введення препарату не забезпечує nбіодоступності. Наприклад, при терапії хоріогоніном у вигляді ін’єкцій nспостерігалися зміни емоційного стану хворого, алергічні реакції, а введення nпрепарату у вигляді супозиторій не надало побічних явищ. При явищах сердечній nдекомпенсації раціональними лікарськими формами препаратів сердечних глікозидів nслід рахувати ін’єкції і ректальні форми, оскільки пероральний прийом викликає nроздратування кишечника (виразка, кровотеча, болі), що пов’язане з порушенням nвсмоктуючої здатності слизових оболонок у таких хворих. Тривала терапія метіндолом nв супозиторіях протікає без ускладнень, при хорошому лікувальному ефекті, тоді nяк вживання препарату в таблетках супроводжується диспептичними явищами, nрозладами центральної нервової системи і ін. ускладненнями.

Біофармація nвимагає також теоретичного обґрунтування технологічних (виробничих) nпроцесів (ступінь чистоти, подрібнення, розчинення активної речовини, nтемпературний режим, умови грануляції, таблетування маси тощо) nпід час виробництва ліків, оскільки вони можуть суттєво впливати nна їх якість. Так, наприклад, покриття таблеток чи гранул оболонками nдозволяє уникнути подразливої дії ліків на слизову оболонку, захистити їх nвід деструктивного впливу різних чинників зовнішнього середовища або nлокалізувати місце дії, створити більш високу концентрацію в шлунку або nкишечнику, що має певне значення при фармакотерапії.

Біофармацевтична концепція без змін nпроіснувала майже 20 років і сприяла розвитку різних наукових біологічних nнапрямків, суттєво збагатила виробництво ліків новими теоретичними положеннями nта ідеями, що дозволило отримувати таку фармацевтичну продукцію, яка nза якістю відповідає вимогам фармакотерапії сьогодення.

Біофармація 90-х років ХХ ст. значно nрозширила можливості виробництва фармацевтичної продукції за рахунок nвикористання широкого арсеналу біологічних об’єктів і величезного nпотенціалу біотехнологій фармацевтичної промисловості. Як nбіологічні об’єкти починають використовувати мікроорганізми, клітини та тканини nлюдей, тварин, рослин, комах, гібридомні клітини, дріжджі, генно-інженерні nштами мікроорганізмів, моноклональні антитіла, ДНК, РНК та інші, а як nтехнологічні процеси — культивування, ферментацію, біотрансформацію, nекстракцію, селекцію, клітинну та генну інженерію.

Формування нового напряму, або nдругого періоду розвитку біологічної фармації одночасно з розвитком nбіологічних технологій розпочалося в кінці ХХ ст., що підтверджується nосновними знаменними етапами їх розвитку.

·            nУ 1980 р. стартує перше nкомерційне виробництво рекомбінантного людського інсуліну.

·            nУ 1982 р. розроблена nрекомбінантна ДНК-вакцина для тварин.

·            nУ 1983 р. була проведена nполімеразна ланцюгова реакція, що стала початковою методикою медичної nДНК-діагностики, яка дозволяла визначати всі хвороби та їх збудників.

·            nУ 1986 р. побачив світ nперший біопрепарат інтерферон, що був з успіхом використаний для лікування nраку.

·            nВажливою віхою в розвитку nбіотехнології став проект «Геном людини», в дослідженнях якого було nвикористано 100 тисяч генів людської ДНК з метою розроблення основ nгенної терапії.

·            nУ 1997 р. була клонована nперша тварина (вів­ця Доллі).

·            nУ 1999 р. культивовані nлюдські стволові клітини в лабораторних умовах (почали використовуватися nв медицині з 2003 р.).

Сьогодні nбіофармацію можна вважати найбільш успішним напрямком фармацевтичної nпромисловості. У біофармацію (біологічні технології) спрямовується nнайбільше інвестицій, що помітно збільшує номенклатуру біопрепаратів nна світовому фармацевтичному ринку. Якщо у 2007 р. Управління nз контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів США n(Food and Drug Administration — FDA) схвалило 16 нових малих молекул nі 2 біопрепарати, то в 2008 р. було схвалено 20 нових nмолекулярних одиниць і 4 нових біопрепарати.

На сьогодні nасортимент біотехнологічних препаратів надзвичайно широкий. До них nналежать антибіотики, вітаміни, гормони, ферменти, ліпіди, полісахариди, nамінокислоти, вакцини, цитокіни, імуностимулятори, імунодепресанти, nімуномодулятори, пробіотики, інтерферони, інтерлейкіни та багато інших. nКомпанії все більше приділяють увагу розробкам у напрямку генетики nз метою створення так званих малих молекул. Одним з перспективних nнапрямків є об’єкти на білковій основі, приріст яких можливий до 15% nна рік. Найперспективнішими вважаються моноклональні антитіла. nУ 1998 р. питома вага препаратів біологічного походження nна фармацевтичному ринку становила лише 5%, а вже у 2010 р. вона nналічувала 12%. На майбутнє обсяг збільшення реалізації біопрепаратів nпланується на рівні 14%, тоді як звичайних фармацевтичних nпрепаратів — лише на 5,4%.

Для nрозроблення нового біопрепарату компанії витрачають у середньому близько n10–15 років та понад 1 млрд дол. США. Слід нагадати про дуже складний nпроцес тестування безпеки та ефективності біопрепаратів, які проходять той nсамий шлях лабораторних і клінічних досліджень та дозвільних процедур. nПід час реєстрації враховуються їх біологічні властивості: nреактогенність, імуногенність, клініко-епідеміологічна ефективність, біологічна nта біологічна і біотехнологічна специфічність та багато інших. Із цих nпричин генеричні біопрепарати не можуть реєструватися за скороченою nпроцедурою.

Бурхливому nрозвитку ринку біофармацевтичних препаратів сприяють наявність потужного nпотенціалу біофармацевтичної промисловості, закладеної в онкологічній nсфері, недостатня кількість бізнес-інвестицій у фармацевтичній nпромисловості, недостатня кількість оригінальних (інноваційних) препаратів та nвисокий рівень конкуренції з боку генеричних препаратів. Однак nбіотехнологічні препарати характеризуються високими витратами на розробку nта виробництво порівняно зі звичайними фармацевтичними препаратами й nпотребують значних інвестицій у сфері біофармацевтичних технологій.

Слід nнаголосити, що з розвитком біологічних технологій на другому етапі nрозвитку біофармації змінюється визначення біофармації як науки.

Сьогодні nбіологічна фармація — це не тільки напрямок у фармації, що nвивчає взаємозв’язки ліків як фізично-хімічних систем та макроорганізму як nбіологічної системи з урахуванням впливу на ефективність nфармакотерапії змінних фармацевтичних і біологічних чинників, але й nнауково-практичний напрямок у фармації, що використовує біологічні об’єкти nта біотехнології під час виробництва ліків.

Біодоступність лікарських речовин – nвідношення між дозою введеної в організм лікарської речовини і її кількістю, nяка надійшла в кровообіг. Вихід лікарської речовини із лікарського препарату є nпершою і обов’язковою умовою для контакту з тканинами і послідуюче nвсмоктування. Цей процес вивчає біофармація, яка визначає біодоступність n(повноту і швидкість всмоктування) лікарських речовин із лікарських форм. На nоснові цього розробляються найбільш оптимальні лікарські форми. При прийомі nлікарської форми через рот лікарська речовина проходить такі етапи: 1 – вихід nлікарської речовини із лікарської форми; 2 – всмоктування її слизовими nоболонками шлунково-кишкового тракту в кров; 3 – попадання з кров’ю ворітної nвени в печінку; 4 – вихід із печінки в загальний кровообіг. Оцінку nбіодоступності лікарських речовин у даній лікарській формі порівнюють із nвеличиною біодоступності, отриманої при внутрішньовенному введенні такої ж nдози. Швидкість всмоктування із традиційних лікарських форм лікарських речовин nрозташована у такій послідовності: розчин > порошок > таблетка > капсула n> драже.

Швидкість всмоктування речовин тим nбільша, чим більша розчинність їх у воді і ліпідах. Біодоступність лікарських nречовин – швидкість і ступінь всмоктування препарату із місця його введення у nсистемний кровообіг, відображає вміст вільної речовини у плазмі крові через nвизначений проміжок часу після його введення відносно вихідної дози препарату. nПри внутрішньовенному введенні лікарських речовин їх біодоступність складає n100% (це ступінь, у якій лікарська речовина всмоктується з місця введення її у nсистемний кровообіг і швидкість з якою даний процес відбувається; все це nхарактеризує якість лікарської речовини). Мірою біодоступності служить nвідношення кількості всмоктуваної речовини до кількості тієї ж речовини, nпризначеної в такій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми. nСтандартною лікарською формою є внутрішньовенна ін’єкція, яка забезпечує швидке nі повне надходження лікарської речовини у велике коло кровообігу. Таким шляхом nвизначають абсолютну біодоступність. Більш розповсюджено і, можливо, більш nдоцільно визначати відносну біодоступність. Для цієї мети стандартними nлікарськими формами для прийому всередину служать розчин або інша лікарська nформа, яка відома і добре всмоктуються. Як правило, біодоступність встановлюється nі визначенням екскреції лікарської речовини (за відомий проміжок часу після nприйому ліків) або за концентрацією препарату у крові після його призначення. nПри ентеральному шляху введення величина біодоступності визначається втратами nречовини при її всмоктуванні із шлунково-кишкового тракту та при першому nпроходженні через печінковий бар’єр.

Біофармація nспирається на знання математики, фізики, неорганічній nі органічній хімії, фармацевтичній хімії, фізіології, анатомії, біохімії, фармакології, технології лік, тому nв її термінології часто використовуються nфармакологічні, хімічні і технологічні терміни.

На nвідміну від фармакології біофармація не вивчає механізми дії і місця введення лікарської або допоміжної nречовини. Вона досліджує винятковий nвплив перемінних факторів на фармакодинаміку nі фармакокінетику препаратів.

З nогляду на, те що терапевтична ефективність лікарських препаратів визначається процесами їхньої абсорбції (всмоктування), розподілу й елімінації (виведення) з nмакроорганізму, біофармація приділяє особливу увагу вивченню цих процесів, так nсамо як і впливові на них nфізико-хімічних властивостей лікарських речовин. Останнім часом у фармацевтичній науці з’явився новий фармакологічний термін LADMER, що характеризує nокремі ділянки взаємодії лікарського nзасобу з організмом, тобто включає біофармацію, фармакокінетику і фармакодинаміку.

Біотрансформація – зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі називається nбіотрансформацією (метаболізмом). Після всмоктування лікарські речовини nрозподіляються по всьому організму. Розподіл всмоктаних речовин в організмі nзалежить від фізико-хімічних властивостей, кровопостачання тканин. Лікарські nречовини потрапляючи в організм, знешкоджуються (біотрансформуються). nБіотрансформація – зміна хімічної будови лікарських речовин в організмі. nГоловну роль у біотрансформації відіграє печінка. Ступінь біотрансформації – nчастина від кількості лікарської речовини, яка всмокталася, що піддається nбіотрансформації. Основними хімічними реакціями, які приймають участь у біотрансформації nлікарським речовин є реакції мікросомального та немікросомального окислення, nвідновлення, гідролізу і кон’югації. Головна роль в процесах метаболізму nречовин належить мікросомальним ферментам печінки. У процесі біотрансформації nрозрізняють дві фази.

Перша фаза біотрансформації – метаболічна трансформація. Це nперетворення лікарських речовин в організмі за рахунок окислення, відновлення і nгідролізу (окислення аміназину, ефедрину). Каталізаторами цих реакцій є nоксидази змішаної дії (цитохром Р-450) з участю кисню, НАДФ та інших. nВідновлення відбувається під впливом системи нітро- й азоредуктаз та інших nферментів. Наприклад: складні ефіри (атропін, ацетилхолін, дитилін, новокаїн) nта аміди (новокаїнамід) гідролізуються при участі амідаз, естераз, карбоксилестераз, nфосфатаз та інших. Утворені при цьому спирти й аміни можуть проходити подальші nзміни і вступати у реакції другої фази.

Друга фаза біотрансформації – кон’югація. Кон’югація nсупроводжується приєднанням до лікарської речовини або її метаболітів ряду nхімічних груп ендогенного походження, (метилювання – гістаміну, катехоламінів nабо ацетилювання сульфаніламіди), взаємодія з глюкуроновою кислотою (морфін), nсульфатами (левоміцетин) та ін. При цьому лікарські речовини вступають у парні nсполуки з сірчаною, глюкуроновою, оцтовою кислотами і в такому вигляді nвиводяться з організму. В процесі кон’югації беруть участь ферменти (сульфо-, nглюкуронил-, метил- трансферази та ін.). Повторне застосування деяких речовин nприводить до підвищення швидкості синтезу цитохрому Р-450 (індукція nмікросомальних ферментів). Це сприяє посиленню метаболізму лікарських та інших nречовин, які руйнуються цими ферментами. Деякі лікарські препарати, здатні nнавпаки, інгібувати мікросомальні ферменти, посилюючи дію інших речовин, які nінактивуються цими ферментами. При деяких захворюваннях печінки знешкодження nлікарських речовин сповільнюється, тому в організмі за зниженої швидкості nпроцесів метаболізму рівень лікарських речовин у крові підвищується, а nтривалість дії збільшується. У таких випадках дози лікарських речовин nпризначають менші.

Біофармацевтичні дослідження nпроводяться при розробці лікарських форм препаратів на основі субстанції nактивної речовини і мають на меті за допомогою технологічних прийомів та/або nвведення допоміжних компонентів вибрати композицію, яка забезпечить максимальну nбіологічну доступність основної діючої речовини при найменшій дозі, а також nбіоеквівалентність препаратів, що містять аналогічні активні компоненти, але nвиробляються різними підприємствами. Найточніші дані про біодоступність можна nодержати вивченням фармакокінетики препарату під час експериментальних nдосліджень на тваринах або клінічних випробувань на людях. На цьому етапі nнаявний певний ризик, оскільки визначення гострої та хронічної токсичності препарату nнадто дороге, щоб проводити для всіх композиційних варіантів, що вивчаються. nТому існують методики проведення біофармацевтичних досліджень “in vitro”, після чого за кращими nрезультатами вибирається композиція для подальшого вивчення системи “in vivo”. При цьому досить часто nкінетику вивільнення активної речовини із пропонованої лікарської форми nпорівнюють з вивільненням речовини із водного розчину. Звичайно, не всі nсубстанції розчиняються у воді, але і водні системи теж повинні мати якісь nвагомі критерії, що відповідали б глибинному смислу приставки “біо”. На нашу nдумку таким критерієм може виступати здатність системи до утворення високо nвпорядкованих систем.

Основні показники біологічної nдоступності ліків

При nвивченні біодоступності лікарських препаратів найбільш важливими є наступні nпараметри:

·          nмаксимум (пік) nконцентрації лікарської речовини в крові;

·          nчас досягнення nмаксимальної концентрації;

·          nплоща під кривою зміни nконцентрації лікарської речовини в плазмі або сироватці крові в часі.

Основні nпараметри фармакокінетики, які використовуються при вивченні біодоступності nлікарських препаратів представлені на рисунку 1.

Рис. 1. Основні параметри фармакокінетики, які nвикористовуються при вивченні біодоступності лікарських препаратів.

1 – максимальна концентрація (К), 2 – пік, 3 – час nдосягнення максимальної концентрації, 4 – площа під кривою «концентрація – nчас».

Практичне nзначення показника піку концентрації добре ілюструє мал. 2, на якому дві криві nзмальовують кінетику концентрації в крові однієї і тієї ж речовини, що nміститься в різних лікарських формах (А і Б). Горизонтальною лінією відмічена nмінімальна ефективна концентрація (МЕК), при якій дана речовина надає nтерапевтичну дію (4 мкг/мл). При цьому видно, що в лікарській формі Б лікарська nречовина хоча і повністю всмоктується, але терапевтичної дії не надає, оскільки nне досягає МЕК.

Рис. 2. Динаміка концентрації (К) лікарської nречовини після вживання його в двох лікарських формах.

МЕК – мінімальна ефективна концентрація.

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – nпік концентрації лікарської речовини.

На nрис. 3 представлена кінетика лікарської речовини, МЕК, що має, 4 мкг/мл і nмінімальну токсичну концентрацію (МТК) 8 мкг/мл при вживанні в двох лікарських nформах А і Б. При використанні лікарської форми А концентрація речовини nперевищує МТК і, отже, надає токсичну дію. При вживанні лікарської форми Б nлікарська речовина міститься в крові в терапевтичній концентрації, але, не nдосягаючи токсичної концентрації, не надає ушкоджувальної дії на організм.

Другим nважливим параметром є час досягнення максимальної концентрації речовини в nбіологічній рідині Р, оскільки відображає швидкість всмоктування речовини і nшвидкість настання терапевтичного ефекту. З рис. 3 витікає, що Р при nвикористанні лікарської форми А досягається через 1 ч, а в лікарській формі Б – nчерез 4 ч. Передбачимо, що в даному випадку лікарська речовина є снодійним nзасобом. Воно досягає мінімальної терапевтичної концентрації і надає снодійний nефект в першому випадку через 30 мін, а в другому випадку – лише через 2 ч. З nіншого боку, дія снодійної речовини в першому випадку (при використанні nлікарської форми А) продовжується 5, 5 ч, в другому випадку (при використанні nлікарської форми В) – триває 8 ч.

Таким nчином, з врахуванням особливостей фармакокінетики одного і того ж снодійного nзасобу в різних лікарських формах розрізняються показання до їх застосування. nЛікарську форму А доцільно застосовувати в разі порушення засипання, тоді як nлікарську форму Б – в разі порушення тривалості сну.

Третім, nнайбільш важливим параметром біодоступності є площею під кривою «концентрація – nчас» (AUC), яка відображає кількість лікарської речовини, що поступила в кров nпісля однократного введення препарату.

Рис. 3. Визначення мінімальної токсичної nконцентрації (МТК) і мінімальної ефективної концентрації (МЕК) лікарської nречовини по динаміці його концентрації в крові при вживанні його в двох nлікарських формах (А і Б).

1 – лікарська форма А, 2 – лікарська форма Б; Р – nпік концентрації лікарської речовини.

На nрисунку 4 представлені криві, що характеризують показники біодоступності двох nрізних лікарських форм однієї і тієї ж речовини. Дані криві мають різну форму, nрізні списи і неоднаковий час досягнення МЕК. В той же час, площі під цими nкривими однакові (AUC для лікарської форми А рівна 34, 4 мкг/мл•ч, для Б – 34, n2 мкг/мл•ч), отже обоє лікарської форми забезпечують вступ в кров однакової nкількості лікарської речовини. Проте вони відрізняються по мірі абсорбції і nшвидкості досягнення МЕК лікарської речовини, що робить великий вплив як на nкількісні, так і на якісні параметри їх терапевтичної дії, а це означає, що їх nне можна віднести до біоеквівалентних лікарських препаратів. Цю якісну nхарактеристику слід враховувати при призначенні і використанні ліків nаналогічного складу і дії, але вироблених різними фармацевтичними фірмами.

На nрисунку 4 представлені криві, що відображають кінетику однієї і тієї ж речовини nпри використанні його в трьох різних лікарських формах, – А. Б і Ст

Рис. 4. Відносна біодоступність лікарської речовини nпри вживанні його в трьох лікарських формах

1 – лікарська форма А; 2 – Б; 3 – В;

Площа nпід кривою, що характеризує лікарську форму А, більше, ніж під кривою Б і nзначно більше, чим під кривою В. Із цього витікає, що лікарська форма А nзабезпечує всмоктування в кров лікарської речовини набагато краще, ніж інші лікарські nформи.

 

Вплив чинників зовнішнього середовища та біоритмів людини на  ефективність лікарських препаратів.

Температура навколишнього середовища nі температура тіла:

1. Підвищена nтемпература зовнішнього середовища – розширення периферичних судин – підвищення nбіодоступності ЛФ зовнішнього застосування. Прийом атропіну блокує потовиділення nі легко призводить до теплового удару.

Низька nвологість – додається значне потовиділення – зменшується всмоктуваність, nприскорюється екскреція.

Висока nвологість – піднімається температура тіла – підвищена всмоктуваність і nметаболізм.

Низька температура n– звуження периферичних судин – зниження біодоступності ЛФ для зовнішнього nзастосування.

2. Магнітне nполе і метеорологічні фактори

Чоловіки nчутливіші ніж жінки, люди з хворобами нервової та серцево-судинної системи nчутливіші ніж інші. Змінюється проникність біологічних мембран – зміна nбіодоступності (як збільш, так і зменш). Хмарність, дощі –

депресія – зменшення інтенсивності nкровообігу – сповільнення всмоктування і метаболізму.

3. Радіація: nпісля променевої терапії дія дуже багатьох ЛП спотворюється, тому прийом любого nЛП тільки під контролем лікаря.

4. Біоритми: nрічні, сезонні, місячні, тижневі, добові. Добовий біоритм –

циркадний біоритм. Основні біоритми: n

1) сон -бадьорість

2) менструальні

3) біоритм печінки (вдень – катаболізм, вночі – анаболізм)

Вплив ЛР на організм в залежності nвід часу доби – хронофармакологія

Приклади: вища ефективність:

1)прийом снодійних ввечері чи вночі

2) тонізуючих засобів –11.00-14.00

3)Профілактика алергії – весною і nвосени

4)анестетики в стоматології – 14-15

5) Гормональні (у тому числі nглюкокортикоїди) при прийомі зранку метаболізуються повільніше

6) Сульфаніламіди і сечогінні краще nвсмоктуються вранці.

 

Взаємодія nлікарських препаратів з їжею.

Шляхи впливу їжі на ЛП:

– вплив на ступінь всмоктування та nбіодоступність

– антагонізм чи синергізм на рівні nмеханізму дії

– вплив на швидкість екскреції nпрепарату

Причини зміни біодоступності ЛП при прийомі їжі:

1.Хімічна взаємодія

2.Фізична взаємодія (адсорбція ЛП на nхарчовій грудці, покриття ЛП слизом, вхід ЛП всередину харчової грудки)

3.Зміна рН шлункового соку – зміна nступеня іонізації ЛР

4.Конкурентний nантагонізм ЛР і компонентів їжі за білки-переносники

5.Зміна часу знаходження ЛР у шлунку nта кишечнику

6.Зміна метаболізму ЛР під дією nмікрофлори кишечника

Рідкі ЛФ менше залежать від прийому nїжі, бо можуть вільно переміщатись із шлунку в кишечник мимо харчової грудки.

Ліки і рідини:

Біодоступність розведених розчинів nвище ніж концентрованих.

Загальні рекомендації:

v за 30-40 хв nдо їди, запиваючи 50-100мл кипяченої чи дистильованої води.

v ліки, що nпогано розчинні у воді запивати більшою кількістю рідини

v біодоступність nдобре розчинних ліків практично не залежить від кількості випитої рідини

1. Молоко: утворюються комплекси з nтетрациклінами, зменшує біодоступність цефалосопринів і пеніцилінів. Підвищує nбіодоступність НПЗП, резерпіну, стероїдних препаратів. Діткам не можна nзмішувати ЛП з молоком і давати в бутилочці з сосокою, бо велика кількість ЛР nосаджується на стінці бутилочки і сосці.

2. Лужні мінеральні води: не nзапивати таблетки з кишковорозчинною оболонкою. Запивати сульфаніламіди n(знижується швидкість їх ацетилювання)

3. Тонізуючі напої: (Фанта, Пепсі та nін.) утворюються комплекси з антибіотиками

4. Грейпфрутовий сік – інгібітор nцитохромів. Сповільнює метаболізм всіх

ліків що знешкоджуються печінкою. nОсобливо це стосується антагоністів Са – спостерігається їх токсичний вплив n(гол біль, аритмія, депресія)

5. Кислі фруктові і овочеві соки – зменшується nбіодоступність еритроміцину і ампіциліну. Підвищується біодоступність саліцилатів, nбарбітуратів, нітрофуранів аж до токсичного впливу.

6. Чай і кава: кофеїн підвищує nпроникність ГЕБ, потенціює анальгетичний ефект НПЗП, прискорює екскрецію ЛП що nвиділяються нирками(ампіцилін). Танін що міститься в чаї утворює комплекси з nвсіма алкалоїдами, нейролептиками, пероральними контрацептивами.

Ліки і їжа:

Загальні nпринципи:

·     nПри прийомі ліків до їди nзменшується можливість взаємодії ЛР з їжею, обмежується негативний вплив nшлункового соку на лікарський препарат;

·     nЇжа стимулює виділ жовчі, що nсприяє всмокутвання ліпофільних ЛП,

тому їх признач nпісля їди.

·     nМ’ясо і некислі овочі зсувають рН nв лужну сторону – слабкі луги (алкалоїди) всмоктуються краще, слабкі кислоти nшвидше виводяться нирками.

·     Кислі фрукти та ін. продукти – слабкі кислоти (аспірин, барбітурати)  всмоктуються краще, слабкі луги швидше nвиводяться нирками.

Вплив БАР nїжі: якщо напрям дії один – потенціюється, якщо протилежний – зменшується:

1.Капуста, nсалат, редька – антитиреоїдна дія

2.Калина, nгоробина, суниця, буряк – знижує АТ

3.Шпинат, nпечінка, помідори, зелений горошок –вітамін К

4.Печінка, nбоби, дріжджі, петрушка – фолієва кислота – зменшується дія сульфаніламідів

5.М’ясо, nриба, молоко, сир, соя, кукурудза – В₆ (прискорює розклад

леводопи)

6.Сир, бринза, оселедець, ікра, nкопчені ковбаси, кава, шоколад, пиво, вино, банани, ананаси, цитрусові, nвиноград – містять тирамін і серотонін –

«сирний синдром» при прийомі інгібіторів МАО n(психостимулятори, судинозвужуючі – ніаламід, піразидол) – гіпертонічні кризи, nаритмія, інсульт.

7. Продукти з нітратами і нітритами n– разом з антигістамінними, Н2-блокаторами, протидіабетичними і органічними nнітратами утворюють канцерогени.

Статева і вікова специфічність

Діти: ЛП, що наносяться на шкіру nмають більшу резорбтивну дію, шкіра легко подразнюється. Пероральні ЛП мають nприблизно таку ж біодоступність, але повільніше всмоктування. Ректальні ЛП nподразнюють чутливу слизову кишечника і легко виводяться, тому біодоступність nзменшується. Інгаляційні ЛП також подразнюють слизову бронхів –виділяється слиз n– біодоступність зменшується.

Старші люди: внаслідок сповільнення nпроцесів метаболізму і ниркової

фільтрації швидкість виведення ЛР зменшується.

У жінок загалом час перебування ЛР в nорганізмі збільшений, можливо за рахунок депонування у жирових тканинах.

Внаслідок процесів метаболізму в nм’язових тканинах вплив нікотину і

морфіну на чоловіків менший. Алозертрон (від nвиразкового коліту) і Сертролін (антидепресант) діє лише на жінок.

Чоловіки більш чутливі до nтромболітичного ефекту аспірину. Аритмія як побічна дія ліків у жінок nпроявляється вдвічі частіше. У вагітних кофеїн

перебуває в крові вдвічі довше, тому краще його не nвживати.

 

Вплив алкоголю і куріння

Фактори що впливають на біодоступність ліків при nприйомі алкоголю:

v  зміни у проникності гістогематичних барєрів та nклітинних мембран

v  зміни структури і функції багатьох ферментів

v  підвищення секреції слизу в шлунку

v  зменшення всмоктування

v  переключення ферментних систем печінки на nметаболізм алкоголю,

v внаслідок nчого метаболізм інших ксенобіотиків сповільнюється

v при nтривалому застосуванні – індукція мікросомальних ферментів –прискорення nметаболізму ЛР

Внаслідок nкращої розчинності органічних речовин у спирті загалом всмоктуваність ЛП nзбільшується. Якщо концентрацію спирту міцна – уражується слизова шлунку і nвсмоктуваність зростає ще більше. Тому загалом дія ліків підсилюється і nпризводить до інтоксикацій. Алкоголь потенціює дію антикоагулянтів – можливі nвнутрішні крововиливи і геморагічний інсульт.

 

Вивчення основних фізико-хімічних показників у субстанції n– один з етапів фармацевтичної розробки.

 

Якість препарату формується і nпідтверджується на етапі фармацевтичної розробки (ФР), забезпечується в процесі nпромислового виробництва, оцінюється і вдосконалюється впродовж всього nжиттєвого циклу продукту. Взятим за основу етапом забезпечення якості є ФР nлікарських препаратів.

ФР містить декілька структурних nелементів. Однією з перших вимог є вивчення фізико-хімічних властивостей nіндивідуальних активних субстанцій. Такі дослідження називаються передформуляційними. nЇх мета – виявлення критичних характеристик вихідних матеріалів, що впливають nна якість готового продукту. Важливість таких досліджень визначається тим nфактом, що до 50% проблем з технологією і якістю готових препаратів залежить nвід субстанцій. Отримана в результаті фармацевтичних досліджень інформація є nосновою для керування ризиками. Фармацевтичні субстанції практично не nзастосовуються самі по собі і завжди піддаються формуляції, тобто комбінації з nіншими активними фармацевтичними інгредієнтами або  допоміжними речовинами для створення nлікарських форм.

Основними компонентами nпередформуляційних досліджень для парентеральних лікарських засобів є вивчення nфізико-хімічних властивос-тей лікарської речовини, які можуть впливати на nфункціональні характеристики лікарського препарату та можливість його nвиробництва.

Тому прикладами властивостей nсубстанції, які необхідно вивчати при проведенні фармацевтичної розробки nін’єкційних препаратів, є:

v визначення nрозчинності та ступеня розчинення біологічно активної речовини або її солей у nводі та інших розчинниках;

v вивчення її nхімічної стабільності в розчиненому і твердому стані;

v встановлення nзалежності розчинності та хімічної стабільності від константи дисоціації і рН;

v гігроскопічність nречовин, поліморфізм кристалів.

Найбільш придатна фармацевтична субстанція nдля використання в таких препаратах повинна володіти наступними властивостями:

·       nвисока розчинність у воді;

·       nхімічна стабільність;

·       nзначна терапевтична ширина дії.

Тому метою наших досліджень є аналіз nякості субстанції пірацетаму, яку використовували при ФР препарату «Пірацетам», nрозчин для ін’єкцій 20% в ампулах з поліетилену виробництва ТОВ «НІКО».

Відповідно до Закону України «Про nлікарські засоби» якість лікарських засобів – це сукупність властивостей, які nнадають лікарському засобу здатність задовольняти споживачів відповідно до nсвого призначення і відповідають вимогам, встановленим законодавством. Тому в nнаших дослідженнях ми керувалися вимогами, що висуваються до одного з етапів ФР n- вивчення хіміко-технологічних властивостей субстанції пірацетаму.

Пірацетам – білий або майже білий nкристалічний порошок, легко розчинний у воді, розчинний у спирті.

Тому для отримання терапевтичної nконцентрації діючої речовини у вигляді 20% розчину нами проведені досліди з nвивчення залежності розчинності пірацетаму від температури гравіметричним nметодом.

З даних рис. 1 видно, що при 20 °С nрозчинність пірацетаму складає близько 20%, тому приготування розчину можна nпроводити при кімнатній

температурі, що було використано при розробці технології nприготування препарату.

Згідно з ДФУ субстанція пірацетаму nпроявляє поліморфізм, тому наступним етапом наших досліджень було вивчення nполіморфних форм пірацетаму.

За даними Кембриджської бази nкристало -структурних даних пірацетам може існувати у вигляді 4 поліморфних і 1 nпсевдополіморфної форми, проте в основному в зразках субстанцій пірацетаму nспостерігається наявність лише єдиної поліморфної форми III – моноклинної, тому nприсутність однієї поліморфної форми дозволяє не враховувати даний фармацевтичний nфактор

при промисловому виробництві продукту з досліджуваної nсубстанції.

Одним з наступних етапів nфармацевтичної розробки є вивчення стабільності діючої речовини та можливості nотримання лікарського засобу з регламентованим терміном придатності.

Стабільність пірацетаму залежить від nрізних факторів, найважливішим з яких є рН середовища. Основна діюча речовина nрозчину за хімічною структурою являє собою похідне 2-піролідону і у водному nрозчині може піддаватися гідролізу з утворенням 2-оксо-1-піролідиніл оцтової nкислоти, що приводить до зміни фізико-хімічних властивостей системи, зокрема, nдо зміни показника рН середовища. Для запобігання гідролітичного розкладання nактивної субстанції нами при розробці препарату у вигляді парентерального nрозчину в ампулах з поліетилену застосовано один з методів зберігання nстабільності – використання буферних розчинів.

Для розчинів пірацетаму встановлені nмежі рН від 5,0 до 7,0, що в середньому становить 6,0. Для забезпечення nнеобхідного значення рН в заданій області та з урахуванням того, що пірацетам nмістить залишки оцтової кислоти як оптимальний був обраний ацетатний буфер. nОсновою ацетатного буферного розчину є зв’язана параоцтова кислота/ацетат nнатрію.

Показник рН розчину пірацетаму у nконцентарції 20% без буферних речовин становить близько 5,5. Були приготовлені nзразки розчинів пірацетаму у робочих концентраціях з рН 5,5, до якого nпослідовно додавали натрію цитрат тригідрат (лужний компонент) по 0,02% до nкритичного рН розчину 7,0. За результатами дослідження складали буферну nємність.

На підставі проведених досліджень та nотриманих результатів можна зробити наступні висновки:

1. Визначений один із основних nетапів фармацевтичної розробки парентеральних лікарських засобів у вигляді nрозчинів – це вивчення фізико-хімічних властивостей діючої речовини.\

2. Вивчення поліморфних форм діючої nречовини пірацетаму дало можливість виключити цей фармацевтичний фактор при nпромисловому виробництві.

3. Визначена розчинність та nстабільність субстанції пірацетаму та її залежність від рН середовища, що nпокладено в основу розробки складу та технології лікарського препарату на його nоснов.

Для nфармацевтичної промисловості, як і для інших галузей виробництва, характерна nзміна поколінь продукції, що випускається. За останні десятиріччя серед nлікарських форм змінилось декілька поколінь.

1. nТрадиційні лікарські форми — це таблетки, мазі, nсупозиторії, ін’єкційні розчини та інші препарати з короткою біофармацевтичною фазою, nїх біодоступність незадовільна, крім того, вони характеризуються разовим nзастосуванням.

2. nПролонговані лікарські форми — це повільно розчинні nтаблетки, ін’єкційні розчини з комплексоутворювачем, масляні розчини та ін. nВони повільно вивільняють діючі речовини та відповідно забезпечують триваліший nтерапевтичний ефект, створюючи депо препарату в організмі.

3. nЛікарські форми з контрольованим вивільненням діючих речовин. nТакі форми необхідні для ліків, які приймаються тривалий час (тижні, місяці, nроки), що особливо важливо для лікування хронічних захворювань.

Для nлікарських форм третього покоління характерні:

— nбезперервна, тривала подача ЛР (від кількох тижнів до кількох

місяців);

— можливість вибору швидкості nвивільнення ЛР;

— можливість подачі в організм nмінімальних кількостей діючих

речовин, що зменшує їх витрату;

— лікарські речовини ізольовані від nвнутрішнього середовища

організму, що значно знижує їх nпобічну дію.

Лікарські форми третього покоління nподіляються на дві групи:

1-ша — системи-резервуари з nпрограмним вивільненням лікарських речовин (С-1);

2-га — системи для спрямованої nдоставки лікарських речовин (С-2).

Системи nС-1 забезпечують стабільне постачання nорганізму лікарськими речовинами, зменшення їх побічних ефектів, включають у nсебе певну кількість лікарських речовин, що вивільнюються із С-1 упродовж nзаданого періоду часу. Це так звані системи-резервуари, що складаються із nчотирьох основних компонентів:

— резервуару для лікарських nречовин;

— приладу для контролю за nпостачанням ЛР;

— джерела енергії;

— елемента зв’язку з біологічною nсистемою-акцептором.

С-1 за механізмом дії поділяють nна системи загальної дії (для перорального, трансдермального і парентерального nшляхів введення) та на системи локальної дії (для введення в око, матку, nректальний і внутрішньопорожнинний шлях уведення).

Лікарські форми (ЛФ) з контрольованим nвивільненням залежно від фізико-хімічних принципів дії поділяють на декілька nтипів.

Резервуарні ЛФ. nУ них лікарська речовина замкнута всередину резервуара, обмеженого мембраною. nШвидкість дифузії ЛР через мембрану і визначає швидкість вивільнення.

Монолітні і матричні ЛФ. nЛікарські речовини замкнуті у вигляд і розчинів чи суспензій у полімерну nматрицю.

Біодеградуючі ЛФ. nВони поступово розчиняються або хімічно розпадаються в процесі застосування під nдією біологічних середовищ організму. Основою служать розчинні чи гідролізуючі nполімери. Швидкість дифузії залежить від швидкості набухання полімеру.

Осмотичні ЛФ n(міні-насоси). В таких системах швидкість вивільнення nЛР залежить від зростання осмотичного тиску в системі. Вони являють собою суміш nЛР і осмотичного агента (солі), оточених напівпроникною мембраною.

Механічні інфузійні nнасоси. У названих системах швидкість вивільнення nЛР задається мікропроцесором. Це складні електронні пристрої, сприймаючі сигнал nпро стан організму і його потребу в цій ЛР (наприклад, при діабеті — інсулін).

С-2 n— системи спрямованої доставки ЛР — створюють добрі перспективи nу сфері лікарської терапії, зв’язаної із спрямованим постачанням лікарських nречовин до певного органу(тканини)-мішені. Ці системи дозволяють значно знизити nтоксичність ЛР та економно їх використовувати (тому що близько 90 % лікарських засобів, nщо застосовуються, не досягають мети), знижують побічну дію і зменшують дозу nліків. С-2 — це ліпосоми, наночастинки, нанокапсули. За допомогою спеціальних nсистем ЛР може бути

доставлена:

v в заданий орган (легені, печінку);

v спеціальні клітини органу (ендотеліальні клітини та nоргани);

v специфічні структури клітини (лізосоми, цитоплазму і т. nд.).

Найбільша увага серед лікарських форм з nрегульованою швидкістю вивільнення ЛР приділяється терапевтичним системам.

Терапевтичними nсистемами (ТС) називаються пристрій або дозована nлікарська форма, що вивільняє лікарську субстанцію із запрограмованою швидкістю nчерез окремі проміжки часу. ТС з кожним днем знаходить все ширше застосування в nмедицині, а за своєю ефективністю переважає класичні лікарські форми, а також nлікарські форми подовженої дії (пролонговані), які почали застосовуватись у n70-х роках минулого століття.

Час nвивільнення ЛР залежить від виду терапевтичної nсистеми, він може складати кілька годин чи навіть кілька діб. У цей період nтерапевтичні системи мають забезпечити постійну концентрацію лікарської nсубстанції в організмі.

Швидкість nвивільнення ЛР не залежить від її кількості в nсистемі і узгоджується з кінетикою нульового порядку, швидкість вивільнення nзменшується одночасно зі зменшенням кількості субстанції в цій формі та nвластивостей допоміжних речовин. ТС характеризується не дозою, а кількістю nлікарської субстанції, що дійшла до організму за одиницю часу.

Залежно від шляху введення nТС можна класифікувати на системи:

Ø пероральні;

Ø трансдермальні;

Ø внутрішньоочні;

Ø внутрішньопорожнинні (внутрішньоматкові, ректальні

Ø та ін.);

Ø імплантаційні (силіконові);

Ø інфузійні.

Доставка ліків в задану ділянку nорганізму проходить в кілька

стадій:

§  nвивільнення nЛР із системи;

§  nдифузія nв локальний кровообіг;

§  nтранспортування nдо органу.

ПЕРОРАЛЬНІ nТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

Це таблетки, вкриті оболонкою, з nотворами, їх ще називають елементарними осмотичними насосами. На вивільнення ЛР nпри цьому впливають такі фактори:

v природа допоміжних речовин;

v співвідношення кількості полімеру та ЛР;

v форма матричної таблетки;

v наявність оболонки.

Основний технологічний спосіб nодержання пероральних ТС — покриття їх nоболонкою та інкорпорування.

Серед ТС, одержаних шляхом інкорпорування, nвелике зацікавлення викликають матричні таблетки. Допоміжні речовини (ДР) у них nутворюють безперервну сітчасту структуру (матрицю), в якій рівномірно nрозподілені ЛР. Матриця повільно розчиняється в шлунково-кишковому тракті (ШКТ) nчи виводиться з організму у вигляді пористої маси, пори якої заповнені рідиною. nТакі таблетки ще називають скелетними, nабо каркасними. Крім того, матриця

служить nбар’єром, який обмежує контакт ЛР з рідинами ШКТ і контролює її вивільнення.

Залежно від природи ДР матриці поділяють nна гідрофільні, гідрофобні, інертні та неорганічні.

Гідрофільні n(гідроколоїди) матриці включають в себе nпохідн і целюлози і альгінової кислоти, агар-агар, полімери акрилової кислоти nта ін.

Гідрофобні (ліпідні) n— це натуральні воски (карнаутський) або синтетичні тригліцериди жирних кислот: nміристинової, пальмітинової, стеаринової; гідратованих рослинних олій; вищих nжирних спиртів.

Інертні матриці nутворені нерозчинними полімерами (полівінілхлоридом, поліетиленом, кополімерами nвінілацетату, вінілхлоридом, мікрокристалічною целюлозою).

Неорганічні матриці nодержують за допомогою нерозчинних речовин: двозаміщеного кальцію фосфату, nаеросилу, барію сульфату, бентоніту, цеоліту та ін.

Як правило, матричні таблетки nодержують прямим пресуванням:

·       суміші лікарських та допоміжних речовин;

·       мікрогранул та мікрокапсул;

·       сухого грануляту з використанням полімеру.

 

ТРАНСДЕРМАЛЬНІ nТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

При застосуванні трансдермальних nтерапевтичних систем (ТТС) потрібно враховувати не тільки фізико-хімічні nвластивості ЛР, але й фізіологічний стан поверхні шкіри (запалення, ступінь nушкодження рогового шару, проникність, вікові та етнічні відмінності і т. ін.).

Процес шкіряної абсорбції ЛР залежить nвід інтенсивності кровозабезпечення та хімічного складу поверхні шкіри. nКровозабез698 печення шкіри йде з глибокої частини дерми. У шкірі кров на 60 % nє венозною. Здорова шкіра — хороший бар’єр у відношенні до несприятливих nчинників середовища. Кератин, що утворюється в клітинах епідермісу, надає йому nстійкості до різних механічних, фізичних та хімічних впливів. Ліпіди, що nвиштовхуються сальними залозами, змішуючись з ліпідами кератиноцитів, утворюють nна поверхні шкіри жирове мастило, що забезпечує її проникність та nбактерицидність. З точки зору фізико-хімічних законів дифузії, шкіра розглядається nяк проста мембрана.

Швидкість вивільнення ЛР залежить від площі nповерхні ділянки шкіри, на якій знаходиться ЛР, а також від складу мазевої основи nі способу нанесення мазі.

Процес шкіряної абсорбції залежить від nрозчинності ЛР у воді і жирах. Жиророзчинні ЛР легко проникають у шкіру, nутримуються жировою клітковиною, і лише невелика частина проникає в кров’яне nрусло. Жирова клітковина є бар’єром для водорозчинних речовин. Тому в даних системах nактуальне використання емульсійних середовищ типу в/м або м/в.

ТТС — це дозована nлікарська форма, на вигляд невеликого розміру (кругла) плівка діаметром 1,8 см nі площею 2,5 см2 (рис. 2). Приклеюється вона, як правило, за вухом.

 

ОЧНІ nТЕРАПЕВТИЧНІ СИСТЕМИ

Відомо, що об’єм слізної рідини в nнормальних умовах складає 0,0007 см³. У той момент, коли цей об’єм nперевищує 0,03 см³, сльоза з ока витікає. При введенні в око крапель nз ЛР видно, що об’єм 1 краплі дорівнює 0,05 см3. Це означає, що 80 % ЛР nвиводиться відразу ж, тобто втрачається, а те, що залишилось, виділяється в nнаступні 7—10 хв. Таким чином, к. к. д. очних крапель низький. Цю ваду усувають nочні терапевтичні системи (ОТС), які поміщають під повіку.

ОТС — найсучасніше технологічне nдосягнення в створенні ліків подовженої дії, що застосовуються при лікуванні nрізних захворювань очей.

Дані наукових джерел свідчать, що для nвиготовлення очних плівок (ОЧП) як біорозчинні полімери використовуються такі плівкоутворювальні nречовини:

·     природні речовини тваринного та рослинного походження (желатин, nколаген, хітин, пектин, трагакант, агар-агар, камеді та ін.);

·     крохмалевмісні похідні (ацетилкрохмаль, оксіетилкрохмаль, nоксипропілкрохмаль);

·     похідні целюлози (МЦ, NаКМЦ, оксіетил- і nоксипропілметилцелюлоза);

·     похідні акрилової кислоти, полівінілові похідні, полімери nоксіетилену та його похідні.

Вивільнення ЛР відбувається відповідно nдо кінетики рівняння нульового порядку і діє за принципом дифузії.

Великі зусилля прикладаються для nстворення систем з контрольованим

вивільненням nЛР для застосування в офтальмології. Прикладом такої системи є ТТС «Оcusert» nфірми «Alza» (США), що містить пілокарпін (рис. 3) і має такі переваги:

Ø точність дозування, що міняється в часі ±20 %;

Ø виключення спроможності потрапляння в очі ДР, які nзазвичай входять до складу очних крапель;

Ø стабільність рН слізної рідини;

Ø забезпечення тривалої дії в часі;

Ø зниження числа введень до одного разу на тиждень, замість nпроваджених раніше чотириразових інсталяцій;

Ø зниження витрати речовин.

 

СИСТЕМИ nІЗ СПРЯМОВАНОЮ ДОСТАВКОЮ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН

Великі перспективи у сфері nлікарської терапії зараз пов’язують із спрямованою доставкою лікарських речовин n(С-1) до органу, тканини або клітин.

Серед цих систем добре зарекомендували nсебе мікрокапсуловані лікарські засоби (мікрокапсули, мікросфери, нанокапсули), nпризначені для внутрішньосудинного введення поблизу певного органу або тканини.

Перспективними напрямами застосування nмікрокапсулованих лікарських засобів вважається лікування ферментної nнедостатності, цілеспрямована доставка лікарських речовин в орган-мішень, радіоімуноаналіз. nМікрокапсулування лікарських речовин дозволяє пролонгувати дію гормонів, антигенів, nпептидів, ферментів та інших лікарських речовин, які вивільняються з nмікрокапсул за допомогою дифузії через пори полімерної оболонки, а також nчасткового її розчинення або руйнування.

Дослідження у сфері мікрокапсулування nпривели до створення нових груп носіїв лікарських речовин: нанокапсул та nмікросфер. Розміри нанокапсул складають від 10 до декількох сотень нанометрів. nОдин із способів їх отримання полягає в полімеризації мономерів, солюбілізованих nдеякими поверхнево-активними речовинами (ПАР), під дією гама-опромінювання у nводних або неводних середовищах. Лікарські речовини вводять в нанокапсули перед nполімеризацією або в пори після полімеризації.

Викликають інтерес дослідження, nнаправлені на створення мікрокапсулованої форми інсуліну. Як носій лікарських nречовин використали еритроцити бичачої крові. Удалося отримати мікрокапсули з nвмістом інсуліну 4,8 %, активність якого залишалась сталою за рахунок добавок nтолбутаміду. Крім того, вивчена можливість мікрокапсулування кортизолу, nметотриксату, циклофосфаміду і α-1-антитрипсину nінтактними еритроцитами. Помічення еритроцитів ізотіоціанатом флюоресцеїну nпоказало, що клітини добре виживали після введення їх тваринам (щурам, nкроликам, морським свинкам). Уведення мікрокапсул з кортизолом і метотриксатом дозволило nзначно підвищити терапевтичні концент705 рації лікарських речовин у плазмі крові nтварин порівняно з концентраціями лікарських речовин, створюваними після nвведення субстанцій. Електричний заряд мембрани еритроцитів не змінювався в nпроцесі мікрокапсулування.

Розроблена нова мікрокапсульована nлікарська форма з теофіліном. Кожну мікрокапсулу можна назвати автономною nсистемою вивільнення лікарської речовини, що діє рівномірно і забезпечує контрольоване nвивільнення лікарської речовини протягом 12 год. Особливістю розробленої nтехнології мікрокапсул з теофіліном вважається непостійний розмір пор напівпроникної nмембрани. Діаметр пор мембрани збільшується упродовж часу, що дозволяє nпідтримувати постійну швидкість дифузії.

Метод мікрокапсулування може бути nвикористаний для отримання лікарської форми, що має кращу розчинність і nбіодоступність. Так, запропонований новий метод мікрокапсулування, який заключається nв адсорбції мікронізованої ЛР на поверхні носія — великих частинок інертного nматеріалу (декстрози, лактози) з наступним нанесенням на них розпилення nплівкового покриття.

Однак технологія виробництва мікрокапсул nне завжди дозволя є отримати стандартний, високоякісний продукт у результаті руйнування nпокриття капсулованої речовини, недостатньо рівномірної товщини покриття, nзанадто малої або дуже високої проникності полімерної мембрани, незадовільної nрепродукції і високої вартості мікрокапсулованих препаратів.

Різновидністю мікрокапсулованих nпрепаратів, що забезпечують цілеспрямовану доставку лікарських речовин в nорган-мішень, слід назвати ліпосоми, що легко проникають крізь nклітинні мембрани і тим самим забезпечують більш ефективне транспортування вміщених nв них лікарських речовин всередину клітини, ніж при застосуванні традиційних nлікарських форм — таблеток, капсул, ін’єкцій.

З метою підвищення вибірковості дії nлікарських речовин на організм, їх цілеспрямованої доставки в орган-мішень nможуть бути використані дрібнодисперсні магнітні матеріали. nМетод магнітокерованого транспортування лікарських речовин ґрунтується на здатності nколоїдних частинок магнітного матеріалу перемішуватися і концентруватися в nнеобхідній ділянці організму під дією магнітного поля. Це дозволяє вибірково nконцентрувати магнітні частинки з нанесеними на їхню поверхню лікарськими nречовинами безпосередньо в тканинах ураженого органу, обмеженого фокусом зовнішнього nджерела магнітного поля.

У магнітокерованих системах nспрямованої дії сироватковий альбумін виконує роль матриці — носія лікарських речовин nі одночасно колоїдних частинок феруму (III) оксиду Fe₂O₃, nщо і зумовлює їх чутливість до дії магнітного поля. Пероральне введення цієї nлікарської форми може бути неефективним через зв’язування альбуміну матриці в nпечінці або селезінці. Тому найбільш раціонально використовувати «магнітну» nлікарську форму у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій.

Метод одержання «магнітних» лікарських nформ полягає в денатуруванні навколо колоїдних частинок феруму оксидів альбумінової nматриці, що містить лікарські речовини. Картина розподілення магнітних мікрочастинок nпісля внутрішньовенноговведення і динаміки їх елімінування підпорядковується nзагальним закономірностям, характерним для дисперсних і колоїдних речовин nрізної природи. Виведення магнітних мікрочастинок здійсню ється головним чином nнирками.

Збереження нативних властивостей, nзахист від несприятливої дії навколишнього середовища, вибірковість і nпролонгування дії ЛР досягаються за допомогою іммобілізації. В «іммобілізованих» nпрепаратах лікарські речовини фізично чи хімічно зв’язані з матрицею. Із nсинтетичних полімерів, які використовувались як матриці, найширше застосування nзнайшли полімери вінілового спирту, акрилових кислот, вінілпіролідону. На базі nцих полімерів синтезовані кополімери, в яких як мономери використані вініламін,

кислота вініламідобурштинова, малеїновий nальдегід, кротоновий ангідрид, кислота кротонова тощо. При цьому кополімери nповинні мати чітко визначену молекулярну масу і не містити залишкових мономерів, nщо характеризуються високою токсичністю. Вони також повинні мати вузьке nмолекулярно-масове розподілення й високий ступінь композиційної однорідності, nтому що розподіл функціональних груп, які беруть участь в утворенні зв’язків nпри іммобілізації, може бути рівномірним. Технологічні аспекти цієї проблеми nретельно висвітлені в главі «Ферменти», розділ «Іммобілізовані ферменти».

Питанню щодо перспектив розвитку nлікарських форм були присвячені дослідження багатьох зарубіжних і вітчизняних nспеціалістів-технологів. Згідно зі ствердженням американських дослідників до nнайбільш перспективних систем для введення ЛР слід віднести:

ü системи з регульованим вивільненням ЛР (на основі nбіоруйнівних полімерів, лабіринтних пристроїв, систем введення ЛР через слизові nмембрани, осмотичних пристроїв, рідких систем з регульованим вивільненням);

ü магнітні системи (імплантовані пристрої і біосумісні nмікросфери);

ü імплантовані насоси;

ü системи введення ЛР через дихальні шляхи;

ü ліпосомальні системи.

Можливо, в nмайбутньому будуть розроблені системи, що забезпечать

введення nЛР з регульованою змінною швидкістю, а також системи, з яких вивільнення ЛР nконтролюватиметься ферментами.

Французькі спеціалісти висловлюють nвпевненість у тому, що в майбутньому залишаться актуальними дослідження, nспрямовані на пошук нових діючих і допоміжних речовин. Лікарські препарати будуть nвміщувати не більше 2—3 лікарських компонентів.

Серед лікарських форм переважаючими nбудуть плаваючі таблетки або капсули, що дозволяють продовжити час надходження ЛР nв організм, а також таблетки для жування, липкі ґумоподібні лікарські nпрепарати, трансдермальні форми. Для спрямованої доставки ЛР знайдуть широке nзастосування синтетичні носії: мікро- і нанокапсули, мікросфери, у тому числі nмагнітокеровані.

Буде реалізована можливість отримати nмікросфери чітко зазначеного

розміру n(5—10—20 мкм). З’являться мініатюрні апарати на транзисторах, за допомогою яких nможна буде вводити в організм хворого необхідну кількість ЛР у потрібний nмомент. У найближчому майбутньому планується клінічне випробовування систем, з nяких вивільнення ЛР регулюється за допомогою мікрокомп’ютера.

При опитуванні японських спеціалістів не nвдалося виявити єдиної думки про лікарські форми майбутнього. Частина експертів nвважає, що навіть через 30 років 30 % лікарських засобів будуть випускатись у nвигляді капсул, таблеток і розчинів для ін’єкцій; на думку інших, в XXI столітті nлікарські форми докорінно зміняться. Однак, якщо врахувати, що доля нових nлікарських форм багато в чому залежить від лікарів, які, як правило, до новинок nвідносяться з великою обережністю, то навіть системи, які забезпечують nпоступове вивільнення ЛР, знайдуть широке застосування лише на початку XXI nстоліття.

Таким чином, при створенні лікарських nформ і систем буде збережена тенденція чітко індивідуального режиму дозування nЛР при високій вибірковості дії на патологічно мінливу ділянку організму. При nцьому зростає роль наукових досліджень у розробці технології ЛР, а також роль nнауково обумовлених методів вибору допоміжних речовин, присутність яких в nлікарських формах забезпечить максимальне виявлення фармакологічної дії ЛР. В nусьому світові проводяться дослідження з розробки ліків з контрольованим вивільненням nі спрямованою доставкою ЛР. У вік науково-технічного прогресу не лише широкий асортимент nЛР, але і розмаїтість видів лікарських форм дозволить з успіхом лікувати nпацієнтів з багатьма захворюваннями.

 

Проведення порівняльних досліджень in vitro для підтвердження

еквівалентності лікарських засобів у твердій дозованій формі системної дії

ПІДТВЕРДЖЕННЯ nЕКВІВАЛЕНТНОСТІ ПРЕПАРАТІВ БЕЗ ПРОВЕДЕННЯ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Взаємозамінність (еквівалентність) nгенеричних і референтних лікарських засобів не потребує подальшого nпідтвердження шляхом проведення порівняльних досліджень за умов дотримання nвимог належної виробничої практики та стандартів якості у випадках, коли nлікарські засоби:

а) є препаратами, що призначаються nпарентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом’язово) у nвигляді водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину в тій самій nмолярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими самими або nподібними допоміжними речовинами в порівнюваних з референтним препаратом nконцентраціях. Деякі допоміжні речовини (наприклад, буфери, консерванти і nантиоксиданти) можуть відрізнятись за умови доведення, що у даних концентраціях nвони не впливають на безпечність та/або ефективність лікарського засобу;

б) є фармацевтично еквівалентними nпрепаратами і є розчинами для орального застосування (наприклад, сиропи, nеліксири і настойки), котрі містять діючу речовину в тій самій молярній nконцентрації, що і референтний препарат, і містять, в основному, такі самі nдопоміжні речовини в порівнюваних концентраціях. При обґрунтуванні nеквівалентності слід ретельно вивчати допоміжні речовини, про які відомо, що nвони впливають на

проходження шлунково-кишковим трактом (ШКТ), nпроникність у ШКТ і, таким чином, абсорбцію або стабільність діючої речовини в nШКТ;

в) є фармацевтично еквівалентними nпрепаратами і знаходяться у формі порошків для приготування розчинів, і nкінцевий розчин відповідає вищенаведеним вимогам а) або б);

г) є фармацевтично еквівалентними nпрепаратами і є газами;

д) є фармацевтично еквівалентними nпрепаратами і є вушними або очними препаратами, виготовленими у вигляді водних nрозчинів, котрі містять таку (такі) саму (-і) діючу (-і) речовину (-и) в такій самій nмолярній

концентрації (-ях) і, по суті, такі ж допоміжні nречовини у порівнюваних концентраціях, що і референтний препарат. Деякі nдопоміжні речовини (наприклад, консерванти, буфери, речовини, які коректують nгустину, або згущувачі) можуть відрізнятися за умови доведення, що при їх nвикористанні не передбачається вплив на безпечність та/або ефективність nлікарського засобу;

е) є фармацевтично еквівалентними nпрепаратами і є препаратами місцевої дії, які готують у вигляді водних розчинів, nщо містять ті самі діючі речовини в тій самій молярній концентрації, і, по nсуті, ті самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях, що і референтний nпрепарат;

  nж) є фармацевтично еквівалентними препаратами і є водними розчинами у nформі інгаляційно-розпилюючих небулайзером препаратів, або

назальні спреї, які застосовуються за допомогою nпрактично однакових пристроїв, і котрі містять таку ж саму діючу речовину в nтакій самій молярній концентрації і, по суті, такі ж допоміжні речовини в порівнюваних nконцентраціях, що і референтний препарат. Лікарський засіб може містити інші nдопоміжні речовини за умови доведення, що при їх використанні не передбачається nвплив на безпечність та/або ефективність лікарського засобу.

Для випадків б), в), д), е) та ж) обов’язково nдоводять, що допоміжні речовини в фармацевтично еквівалентному препараті є, по nсуті, такі ж і в порівнюваних концентраціях, як і в референтному препараті, nабо, за можливості (наприклад, у випадках (д) і (ж)), якщо при їх використанні nне передбачається вплив на безпечність та/або ефективність препарату.

ДОВЕДЕННЯ nЕКВІВАЛЕНТНОСТІ ПРЕПАРАТІВ ПРИ ПРОВЕДЕННІ ПОРІВНЯЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ in vitro

Наукові положення, на яких базується nдоведення еквівалентності при проведенні порівняльних досліджень in vitro

У 1998 р. Управлінням з контролю nпродуктів харчування і лікарських

засобів США (FDA) для доведення еквівалентності nпрепаратів у твердій дозованій формі (ТДФ) при внесенні змін в матеріали nреєстраційного досьє та при масштабуванні виробничого процесу була використана nпроцедура порівняльних досліджень in vitrо. Пізніше цю процедуру почали nзастосовувати при поданні матеріалів на реєстрацію деяких генеричних препаратів nу ТДФ.

Основою процедури доведення nеквівалентності при проведенні порівняльних досліджень in vitro є запропонована nАмідоном в 1995 р. теорія, що отримала назву Біофармацевтична система nкласифікації (БСК), та порівняння профілів розчинення зразків препаратів при nзастосуванні методики тесту «Розчинення», викладеного в Європейській фармакопеї n(ЄФ), Державній фармакопеї України (ДФУ) та деяких інших.

Проведення порівняльних досліджень nin vitro для доведення еквівалентності препаратів дало поштовх новому nпризначенню тесту «Розчинення», який зазвичай застосовували лише для контролю якості nсерійних препаратів з реєстрацією ступеня вивільнення в одній (для форм з

негайним вивільненням) або декількох (для форм з nвідтермінованим чи модифікованим вивільненням) точках відліку часу.

Біофармацевтична система класифікації

Це наукова система, яка розділяє всі nдіючі речовини на класи відповідно до їх розчинності у водному середовищі і nступеня проникнення.

У БСК діючі речовини розподілені на nречовини з високою та низькою розчинністю (біофармацевтичною), високим та nнизьким ступенем проникнення.

Речовини з високою розчинністю n(біофармацевтичною) – це речовини, найвища рекомендована ВООЗ до застосування nдоза яких розчиняється в 250 мл або менше водного середовища в діапазоні рН 1.2 n- 6.8. Усі інші речовини вважаються такими, що мають низьку розчинність.

Речовини з високим ступенем nпроникнення – це речовини, які мають ступінь абсорбції більше 85% при вивченні nшляхом визначення масобалансу або порівнянні з внутрішньовенною дозою nреферентного препарату. Всі інші речовини вважають такими, що мають низький nступінь проникнення.

Таким чином діючі речовини в БСК nрозподіляються на чотири класи:

Клас 1 Речовини з високою nрозчинністю і високим ступенем проникнення

Клас 2 Речовини з низькою nрозчинністю і високим ступенем проникнення

Клас 3 Речовини з високою nрозчинністю і низьким ступенем проникнення

Клас 4  Речовини з низькою розчинністю і низьким nступенем проникнення.

Важливість розробленої системи nполягає в тому, що в її основі лежать характеристики діючої речовини, які мають nвирішальний вплив на біодоступність лікарського засобу. При комбінуванні nвищезазначених властивостей діючої речовини з розчиненням лікарського засобу, nсистема враховує три головні фактори, що визначають швидкість і ступінь nабсорбції

діючої речовини з препарату: розчинення препарату, nрозчинність (біофармацевтичну) і ступінь кишкового проникнення діючої речовини. n

Перелік та класифікація згідно БСК nдіючих речовин, на основі яких ВООЗ розробила «Список  життєвоважливих  препаратів», наведені в Додатку 1. 

Умови застосування порівняльних досліджень in vitro

Вивчення біоеквівалентності in vivo nможна замінити порівняльними дослідженнями in vitro у випадку, коли генеричний nлікарський засіб є ТДФ системної дії, яка містить таку саму діючу речовину і в nтій же дозі, що і референтний препарат. При цьому деякі допоміжні речовини nможуть відрізнятись при умові, що ці речовини не впливають на безпечність nта/або ефективність лікарського засобу.

Основні вимоги при застосуванні nпорівняльних досліджень in vitro такі:

а) діюча  речовина повинна відноситись до першого, nдругого або третього класу БСК (див. у Додатку 1);

б)лікарський засіб повинен мати nнегайне вивільнення, тобто відноситись до категорії швидкорозчинних або дуже nшвидко розчинних;

в) лікарський засіб не повинен мати nкритичного застосування;

г) лікарський засіб не повинен мати nвузького терапевтичного вікна (межа ефективність/безпечність) і крутої кривої nдоза-відклик;

д) лікарський засіб не має бути nтаблетками для застосування у ротовій порожнині;

е) на біодоступність лікарського nзасобу не можуть впливати поліморфізм діючої речовини, допоміжні речовини nта/або технологічні процеси, які використовуються у виробництві;

є) лікарська форма або діюча nречовина не повинна мати проблем з біодоступністю чи біонееквівалентністю, які nне стосуються розчинення;

ж) лікарський засіб має вироблятися nв умовах, які відповідають вимогам належної виробничої практики (НВП) [8].

Лікарський засіб вважають дуже nшвидкорозчинним, якщо не менше 85% від вказаної у маркуванні кількості діючої nречовини переходить у розчин за 15 хвилин при використанні приладу з лопаттю n(50 (75) об/хв) або з

кошиком (100 об/хв) у кожному з досліджуваних nсередовищ об’ємом 900 мл

або менше:

– рН 1.2 розчин кислоти nхлористоводневої;

– рН 4.5 ацетатний буферний розчин;

– рН 6.8 фосфатний буферний розчин.

Лікарський засіб вважають nшвидкорозчинним, якщо не менше 85% від вказаної у маркуванні кількості діючої nречовини переходить у розчин за

30 хвилин при використанні приладу з nлопаттю (50 (75) об/хв) або з кошиком (100 об/хв) у кожному з досліджуваних середовищ nоб’ємом 900 мл або менше:

– рН 1.2 розчин кислоти nхлористоводневої;

– рН 4.5 ацетатний буферний розчин;

– рН 6.8 фосфатний буферний розчин.

Всі інші лікарські засоби відносять nдо категорії засобів з повільним розчиненням і повільним вивільненням. При їх nдослідженні, а також дослідженні препаратів з більш складним механізмом nвивільнення (пролонгованим, контрольованим тощо) необхідно проводити інші види nвипробувань, наприклад, клінічні згідно Наказу МОЗ України від 13.02.2006 р. № n66.

Процедура проведення порівняльних досліджень in vitro

Процедура порівняння досліджуваного nі референтного препаратів без вивчення біоеквівалентності in vivo враховує nкількісний і якісний склад препаратів з точки зору діючих і допоміжних речовин, nбаланс ризиків з точки  зору здоров’я nлюдей і окремого пацієнта, а також результати трьох основних досліджень:

• встановлення (або підтвердження) nрозчинності діючої речовини;

•встановлення (або підтвердження) nступеня проникнення діючої речовини;

• вивчення розчинення лікарського nзасобу і порівняння профілів розчинення досліджуваного і референтного nпрепаратів.

Вибір референтного препарату.

ВООЗ розроблена процедура вибору nреферентного препарату, алгоритм якої наведений у Додатку 2. В даній процедурі nвраховані будь-які ситуації, що можуть існувати на ринку: інноваційний препарат, nзареєстрований в країні; не зареєстрований в країні, але доступний досліднику; nдавно знаходиться на ринку тощо. У найгіршому випадку, коли для проведення nпорівняльних досліджень в країні існують проблеми з вибором, в якості nреферентного застосовують препарат, зареєстрований в країні за повним реєстраційним nдосьє (тобто з добре вивченими якістю, безпечністю та ефективністю), котрий, nкрім того, є лідером на ринку за рівнем продажу. Це означає, що у різних nкраїнах можуть бути різні референтні препарати, які містять одну й ту саму nдіючу речовину.

Дослідження кількісного і якісного складу препаратів

Дослідження складів препаратів – це nвихідна точка, з якої розпочинається процедура доведення взаємозамінності генеричного nі референтного препаратів. При цьому необхідно довести (використовуючи nлітературні дані), що допоміжні речовини, які входять до складу генеричного

препарату, добре вивчені для препаратів, які містять nдану діючу речовину, і

що ці допоміжні речовини не призведуть до відмінностей nміж досліджуваними препаратами з точки зору абсорбції в ШКТ або не призведуть nдо взаємодій, які змінюють фармакокінетику діючої речовини.

Наявність допоміжних речовин, які nможуть викликати непередбачуваний вплив на біодоступність препарату (наприклад, nПАРи, маніт, сорбіт), ускладнює процедуру доведення еквівалентності препаратів. n

Найкращий аргумент для доказу nеквівалентності генеричного і референтного препаратів: максимальна подібність nскладів препаратів.

Вивчення ризику, пов’язаного з рішенням щодо еквівалентності

препаратів

Ризик прийняття неправильного nрішення щодо евівалентності досліджуваних препаратів можна знизити, провівши nкоректну класифікацію

діючої речовини і дотримуючись рекомендацій щодо nпроведення тесту «Розчинення» та порівняння профілів розчинення. Найкращий nаргумент для

доказу: чим більш подібні профілі розчинення nгенеричного і референтного

препаратів, тобто чим ближчим до 100 є фактор nподібності (див. далі), тим

менша ймовірність нееквівалентності препаратів.

Крім того, ризик необхідно оцінювати nз точки зору клінічного досвіду,

застосування препарату в країні (у випадку призначення nпрепарату при важких чи навіть смертельних хворобах ризик, пов’язаний з nнеправильним рішенням, буде значно більшим, ніж при інших призначеннях), nспецифічних

фармакокінетичних коливань популяції. Лише тоді, коли nризик неправильного рішення для здоров’я населення і окремих пацієнтів прийнятний, nможна застосовувати дану процедуру.  

Встановлення розчинності (біофармацевтичної) діючої речовини

Встановлення рівноважної розчинності nнеобхідно проводити у трьох

буферних розчинах у діапазоні рН 1.2-6.8 n(рекомендовані значення рН 1.2,

4.5 та 6.8) при температурі (37 ± 1) ºС. Якщо nдоведено, що такі значення рН

не є придатними для даної діючої речовини, то nдослідження розчинності можна проводити при інших умовах, наприклад, враховуючи nхарактеристики

іонізації діючої речовини, тобто при рН = рКа, рН = nрКа – 1, рН = рКа + 1, де

рКа – константа іонізації діючої речовини.

Рекомендується вивчення розчинності nдіючої речовини проводити в

трьох повторах при кожному із вибраних значень рН. nЗначення рН кожного

буферного розчину необхідно перевіряти до і після nексперименту. Можливий

розклад діючої речовини або самого буферу в nприсутності діючої речовини

необхідно підтверджувати літературними або nекспериментальними даними.

Отримані результати слід використати для визначення n(або підтвердження)

класу розчинності (біофармацевтичної) згідно БСК.

Встановлення ступеня проникнення діючої речовини

Прийнятним при визначенні ступеня проникнення nдіючих речовин може бути дослідження in vivo кишкової перфузії у людей. Крім nтого, ступінь

проникнення діючої речовини можна визначати за такими nальтернативними

методиками:

– in vivo або in situ кишкова перфузія nз використанням моделей тварин;

– in vitro проникнення крізь nізольовані тканини тварин або моношар культури епітеліальних клітин.

У даних методичних рекомендаціях для nвстановлення (або підтвердження) класу діючої речовини згідно БСК викладений метод nдослідження in vitro з використанням моношару культури епітеліальних клітин.

При застосуванні цього методу як nмодель використовують  культуру клітин nколонректальної аденокарциноми людини Сасо-2, яка виявляє властивості та nхарактеристики диференційованих епітеліальних клітин кишківника. Ці клітини при nвідповідних умовах проявляють морфологічні та функціональні властивості, nаналогічні абсорбуючим ентероцитам кишечника. Клітини при культивуванні nстворюють щільні контакти та експресують ферменти ворсяного шару, а також мають nтранспортні системи, які притаманні ентероцитам тонкого кишківника, включаючи nсистеми транспорту амінокислот, дипептидів, вітамінів, цитостатиків.

Культуру клітин Сасо-2 культивують n20 діб на мікропористих фільтрах, протягом цього періоду утворюється nдиференційований клітинний

моношар. Такий термін культивування необхідний для nформування щільних

контактів, поляризації клітин та високої експресії nмеханізмів переносу.

Оцінка цілісності епітеліального nмоношару здійснюється за допомогою

виміру трансепітеліального електричного опору, який nдосягає стаціонарних

значень на десяту добу від початку культивування.

Для доведення придатності методики nнеобхідно провести її валідацію з

використанням модельних препаратів. Модельні препарати nповинні охоплювати діапазон низького (наприклад, менше 50%), помірного n(наприклад, 50-89%) та високого (наприклад, більше 90%) ступеня проникнення. nДля оцінки якості моделі Сасо-2 необхідно використовувати три маркерних nпрепарати з відомими коефіцієнтами проникнення у діапазоні

1,2-73х10^-6 см/с – метотрексат, nпропранололу гідрохлорид, тестостерон.

Якщо коефіцієнти проникнення, nотримані для цих препаратів на даній моделі клітин Сасо-2, не відрізняються від nстандартних величин (у межах 20%), то модель вважається адекватною.

Дослідження ступеня проникнення nдіючої речовини проводять з використанням модельної речовини з відомим nкоефіцієнтом проникнення як

калібрувального препарату. Калібрувальний препарат вносять nу перфузивну

рідину разом з досліджуваною діючою речовиною або nдосліджують окремо

безпосередньо після дослідження діючої речовини. У nвипадку сумісного дослідження вибір калібрувального препарату має базуватись на nйого інертності до діючої речовини (тобто вони не повинні виявляти ніякої nфізичної або хімічної взаємодії, чи впливати на ступінь проникнення один одного). nКонцентрацію досліджуваних речовин вимірюють за допомогою

придатного аналітичного методу.