Заняття № 62

Заняття № 60.

Печінкова кома. Печінкова енцефалопатія. Діагностика. Тактика

( 5 год.)

Гостра печінкова недостатність (ГПН) — це тяжкий мультиорганний синдром, який розвивається у здорових до моменту захворювання осіб, характеризується тяжкою гепатоцелюлярною дисфункцією і може швидко призвести до смерті. ГПН уражає близько 2000–2800 осіб щорічно (3,5 смертного випадку на мільйон населення) та є причиною 5–6% пересадок печінки у США. Незважаючи на різні етіологічні фактори (причини), клінічний перебіг захворювання є однотипним. Досягнення у лікуванні та невідкладні ортотопічні трансплантації печінки (ОТП) підвищили показники загального виживання, однак рівень смертності коливається від 30 до 100%.

Визначення

ГПН проявляється появою коагулопатії та печінкової енцефалопатії будь-якого ступеня протягом 26 тижнів після виникнення симптомів при відсутності супутніх захворювань печінки. Вона може бути розподілена на гостру (<4 тижнів) та підгостру (від 4 тижнів до 6 місяців) форми. Винятками є хвороба Вільсона, хронічний інфекційний гепатит B (HBV) та автоімунний гепатит (АІГ), які можуть проявлятися ГПН при наявності хронічних захворювань печінки або цирозу.

Патогенез

Синдром ГПН розвивається тоді, коли пошкодження паренхіми печінки є настільки тяжким, що вона не здатна забезпечувати метаболічні потреби організму. Наслідками цього є коагулопатія, печінкова енцефалопатія, яка часто призводить до набряку мозку, гемодинамічні зміни, порушенням електролітного балансу, ниркова недостатність. Зв’язок між пошкодженням печінки та ГПН є багатофакторним. На жаль, наше розуміння патофізіології обмежене через відсутність адекватної моделі захворювання у піддослідних тварин.

Причини

Етіологія залежить від географічних та соціально-економічних чинників. У країнах, що розвиваються, найчастішою причиною ГПН є вірусні гепатити, тоді як у США та країнах Європи переважає ГПН, викликана прийомом лікарських препаратів. Причини ГПН не встановлюють аж у 19% випадків.

 

Вірусний гепатит

ГПН виникає у менш ніж 5% випадків вірусних гепатитів, більшість із них викликана вірусним гепатитом В. ГПН, спричинена вірусом гепатиту E, рідкісна у західних країнах, однак цей вірус є причиною спорадичних та епідемічних випадків вірусного гепатиту у країнах, що розвиваються (Індія, Пакистан, Мексика, Центральна Азія, Південно-Східна Азія, Росія та Північна Африка), та в мандрівників, що повернулися з цих регіонів. Інші віруси, що можуть спричинити ГПН включають вірус простого герпесу (ВПГ), вірус вітряної віспи, цитомегаловірус, вірус Епштейна-Барра, парвовірус B19 та вірус жовтої лихоманки. Ці віруси, як правило, призводять до ГПН в умовах зниження імунітету або при вагітності, хоча є повідомлення про випадки захворювання і в осіб із нормальним імунітетом.

Ураження печінки, викликані медикаментами та токсинами

Гепатотоксичність медикаментів та фітопродуктів є найчастішою причиною вилучення їх із продажу (напр. бромфенак, троглітазон та кава-кава (перець п’янкий — Piper methysticum), також численні продукти асоціюються з ГПН. Ацетамінофен (N-ацетил-p-амінофенол, або APAP) — препарат, який найчастіше викликає ГПН (45–50% усіх випадків ГПН). Наступними за частотою є ураження печінки, викликані іншими медикаментами (11–15%). Такі продукти поділяють на власне гепатотоксини (прямі) та ідіосинкратичні гепатотоксини. Прямі гепатотоксини спричиняють передбачуваний, пов’язаний з дозою гепатоцелюлярний некроз. Дія ідіосинкратичних гепатотоксинів непрогнозована, вона не залежать від дози і пов’язана з імунною гіперчутливістю або метаболічними ураженнями.

APAP — це прямий гепатотоксин, який у надтерапевтичних дозах (як правило, >7–10 г/добу) може спричинити як нефатальний, так і летальний некроз печінки. Наявні також повідомлення про короткотривалі безсимптомні підвищення рівня амінотрансфераз у нормальних осіб та гепатотоксичність за певних обставинах (наприклад вживання алкоголю або недоїдання) при прийомі терапевтичних доз препарату. Передозування APAP порушує процеси детоксифікації в печінці. Залишається неясним, до якого ступеня надлишкова активність цитохрому, спричинена дією медикаментів або виснаженням запасів глютатіону (наприклад при недоїданні або вживанні алкоголю), має значення у токсичності APAP. Свідоме (суїцидальне) передозування APAP є основною причиною ГПН у Великобританії та однією з основних причин у західних країнах. Ненавмисне (випадкове) передозування АРАР становить до 50% випадків у США.

Мухомор зелений, або бліда поганка (Amanita phalloides), відповідальний за більшість летальних випадків при отруєнні грибами у місцевостях, де ростуть ці гриби. Дія токсину амантиніну залежить від величини дози, при цьому порушується синтез гепатоцитами мРНК. Смертність сягяє 10–30%.

Прямі гепатотоксини, як правило, швидко виявляють та вилучають із вжитку (наприклад тетрахлорид вуглецю, хлороформ, танінова кислота). Деякі прямі гепатотоксини були допущені для застосування у клінічній практиці, оскільки відомо, що вони проявляють токсичність у високих дозах [наприклад APAP, сульфат заліза, внутрішньовенні форми тетрацикліну, етанол та фосфор]. Природні токсини можуть також призводити до ГПН, вони включають жовтий фосфор, який застосовується в отрутах проти щурів та феєрверках, токсин Bacillus cereus та афлатоксин (мікотоксин, який продукується багатьма грибками родини Aspergillus, особливоAspergillus flavus та Aspergillus parasiticus).

Багато продуктів спричиняють імунно-опосередкований тип ураження печінки (наприклад фенітоїн, амоксицилін-клавуланат, еритроміцин, сульфаніламіди, галотан, дапсон, диклофенак, карбамазепін та суліндак). Метаболічні ідіосинкрастичні реакції не пов’язані з гіперчутливістю, вони можуть проявлятися навіть через декілька тижнів після відміни препаратів (таких, наприклад, як ізоніазид, кетоконазол, дисульфірам, вальпроат, троглітазон та аміодарон).

Невстановлені причини

Випадки ГПН невідомої етіології становлять 5–19% від загальної кількості, залежно від країни. Незважаючи на значні досягнення у діагностиці, причину ГПН інколи неможливо встановити.

Інші причини гострої печінкової недостатності

Гострий жировий гепатоз у вагітних (ГЖГВ) та синдром HELLP (гемоліз, підвищення рівня печінкових ензимів, тромбоцитопенія є частинами спектра єдиного патологічного процесу. ГПН, як правило, проявляється під час третього триместру вагітності, хоча рідко може виникати трохи раніше або ж відразу після пологів. Дефіцит довголанцюгової 3-гідроксиацил-коензим А-дегідрогенази у плоду призводить до накопичення жирних кислот з середніми та довгими ланцюгами в організмі матері. Можуть з’являтися типові ознаки прееклампсії (гіпертензія та протеїнурія). Протягом 1–2 тижнів після появи симптомів та протягом кількох днів після появи жовтяниці у пацієнтів можуть розвиватись ознаки ГПН. Синдром HELLP також може ускладнюватись інфарктом печінки та/або її розривом.

ГПН, спричинена автоімунним гепатитом (АІГ), проявляється, як правило, у пацієнтів з раніше недіагностованим захворюванням. Немає класичних проявів, які б вказували на АІГ як причину ГПН, тому спочатку слід виключити інші етіологічні чинники. Аутоімунні антитіла в сироватці крові можуть бути відсутніми, тоді у встановленні діагнозу може допомогти біопсія печінки.

Хвороба Вільсона — це аутосомальне рецесивне порушення метаболізму міді. У декого з таких пацієнтів розвивається ГПН. Встановлення діагнозу ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, є вирішальним, оскільки в цьому випадку без пересадки печінки ГПН призводить до 100% смертності; однак у даному випадку діагностика складна, оскільки звичайні діагностичні дослідження не є ні чутливими, ані специфічними. Кільця Кайзера-Флейшера відсутні у майже 50% пацієнтів. Підвищення рівня міді в сечі та зміни рівня міді в крові можуть траплятись при ГПН іншої етіології. Рівень церулоплазміну в крові буде нормальним у 15% таких хворих, а низькі показники церулоплазміну можуть виявлятись і при ГПН іншого походження. Однак ГПН, спричинена хворобою Вільсона, супроводжується гемолітичною анемією з позитивним тестом Кумбса, тяжкою білірубінемією, помірним підвищенням рівня амінотрансфераз (<500 МО/л) та високою концентрацією міді в сироватці крові та сечі. Застосування співвідношень нормального рівня лужної фосфатази до найнижчого її показника, лужної фосфатази до загального білірубіну (нижче 2,0) та АСТ до АЛТ (вище 4,0) для діагностики ГПН, спричиненої хворобою Вільсона, залишається контроверсійним.

Найчастішою формою гіпоксичного пошкодження печінки є гіпоксична гепатопатія (“шокова печінка”), яка трапляється після епізодів системної гіпотензії або станів з порушенням циркуляції. Прогноз залежить від наявності супутніх захворювань, а “шокова печінка” per seрідко призводить до фатальних наслідків. Частіше ГПН та смерть спричиняють стани, які супроводжуються тяжкою васкулярною обструкцією. Сюди належать синдром Бадд-Кіарі, синдром синусоїдальної обструкції (вено-оклюзійне захворювання), спричинений застосуванням медикаментів або фітопрепаратів, та злоякісні захворювання, що уражають печінку (наприклад лімфома).

Діагностика

Висока настороженість та вчасне виявлення ознак, характерних для синдрому, є вкрай важливими у діагностиці ГПН. Для визначення подальшої тактики лікування необхідне якнайшвише встановлення етіологічного чинника ГПН, оскільки деякі з них вимагають специфічного лікування. Наявність тяжкого гепатиту або гепатиту середньої тяжкості потребує уважної оцінки психічного статусу пацієнта та визначення показників протромбінового часу (PT) та INR. При психічних порушеннях статусу або при високих показниках протромбінового часу (РТ ≥4–6 с, INR ≥1,5) показана госпіталізація. Госпіталізація звичайно ж необхідна і при наявності обох ознак, коли пацієнт за визначенням має ГПН. Для забезпечення більш інтенсивного лікування показане раннє переведення або безпосередня госпіталізація до відділення інтенсивної терапії. При наявності показань пацієнтів треба скеровувати до трансплантологічних центрів у ранніх стадіях перебігу захворювання.

У пацієнтів з енцефалопатією докладний збір анамнезу може бути утруднений або неможливий, а анамнестичні дані про цироз або наявність печінкових стигматів (наприклад павутинних ангіом — телеангіектазій, спленомегалії) свідчать про супутні хронічні захворювання печінки. При значній втраті маси гепатоцитів печінка не пальпується та не перкутується, що само по собі є поганою прогностичною ознакою. Жовтяниця може не проявлятись аж до пізніх стадій захворювання. Після надходження пацієнта слід виконувати розширені лабораторні дослідження (таблиця 1). Визначення рівня аміаку в артеріальній крові може мати прогностичне значення, а встановлення парціального тиску газів та рівня лактату в крові допомагають встановити тяжкість захворювання. Пацієнти, у яких показник рН нижчий за 7,3, часто мають поганий прогноз, особливо при передозуванні APAP, їх слід невідкладно переводити до центрів трансплантації.

Таблиця 1. Лабораторні дослідження при гострій печінковій недостатності (за AM Larson, 2008)

Вміст у сироватці крові: натрій, калій, кальцій, магній, хлориди, бікарбонат, фосфат, глюкоза, азот сечовини і креатинін Печінкові тести: АсАТ, АлАТ, лужна фофатаза, загальний білірубін і альбумін Протромбіновий час/INR Розгорнутий загальний аналіз крові: лейкоцити, гемоглобін, гематокрит, тромбоцити Гази і лактат артеріальної крові Рівень ацетамінофену Токсикологічний скринінг Серологічні тести на вірусний гепатит: анти-HAV IgM, поверхневий антиген HBV, анти-HBV стрижневий IgM, анти-HCV, анти-HEV (при показаннях) Автоімунні маркери: антинуклеарні антитіла, антитіла проти гладких міоцитів, рівень IgG l Тест на вагітність Рівень церулоплазміну: при підозрі на хворобу Вільсона

Біопсія печінки показана при метастатичній хворобі, лімфомі або підозрі на інші інфільтративні процеси печінки. При тяжкій коагулопатії черезшкірна біопсія неможлива, тому зразки тканин отримують трансюгулярним шляхом. Біопсія печінки, однак, рідко допомагає у встановленні діагнозу, а гістологічні знахідки, як правило, не впливають на вибір лікування.

Клінічний перебіг та лікування

Ранні клінічні прояви ГПН не є специфічними. Рівень підвищення амінотрансфераз у крові та швидкість їх відновлення до нормальних показників не мають прогностичного значення. Фактично нормалізація показників амінотрансфераз при підвищенні рівня білірубіну та PT/INR є ознакою повного розладу функцій печінки. Коли втрата маси гепатоцитів стає достатньо вираженою, як правило, розвивається мультиорганна системна недостатність (МСН) з подальшим летальним наслідком, спричиненим одним із численних ускладнень.

Печінкова енцефалопатія та набряк мозку

Печінкова енцефалопатія, спричинена ГПН, відрізняється від енцефалопатії при цирозі виникненням набряку мозку. Основним механізмом цього процесу вважається накопичення в головному мозку токсинів, особливо аміаку. Зменшення синтезу сечовини в печінці, ниркова недостатність та порушення функцій скелетних мязів сприяють підвищенню рівня аміаку в крові. Пошкодження гематоенцефалічного бар’єру дозволяє токсинам вільніше потрапляти до спинномозкової рідини. Детоксикація аміаку в мозку відбувається в основному в астроцитах, при цьому аміак перетворюється у глютамін. Це призводить до накопичення лактату, зниження активності циклу трикарбоксилової кислоти, менш ефективного синтезу фосфорних сполук (наприклад АТФ) та, як наслідок, до збільшення розмірів астроцитів і набряку мозку. Утворення вільних радикалів у мітохондріях астроцитів ще більше порушує клітинні функції. Крім того, виникають розлади церебральної ауторегуляції, при цьому головний мозок стає більш чутливим до змін периферичного тиску, що призводить до порушення церебральної перфузії. Розвиток синдрому системної запальної відповіді (SIRS) при ГПН асоціюється з прогресуванням печінкової енцефалопатії, оскільки пошкодження гемато-енцефалічного бар’єру призводить до проникнення в мозк запальних цитокінів. Підвищення рівня аміаку в артеріальній крові понад 200 мкг/дл тісно корелює з вклиненням стовбура мозку та смертю.

Прогноз погіршується із наростанням тяжкості печінкової енцефалопатії — так, при енцефалопатії 4 стадії набряк мозку виникає у близько 80% пацієнтів (таблиця 2). Наростання внутрішньочерепної гіпертензії ще більше порушує мозковий перфузійний тиск мозку (МПТ), що призводить до ішемічних ушкоджень або вклинення стовбура мозку і є причиною половини летальних випадків при ГПН. Пацієнти, що вижили, можуть страждати на довготривалі неврологічні розлади.

Зміни фізикальних показників настають лише при наявності вираженого набряку мозку, тому загалом їх дослідження не має значення у діагностиці набряку мозку. Комп’ютерна томографія нечутлива при ранніх стадіях енцефалопатії, але показана при 3 та 4 стадіях.

Прості терапевтичні заходи, які можна застосовувати в усіх пацієнтів, включають підняття головного кінця ліжка на 30° та мінімізацію подразників. Активна гіпервентиляція не знижує кількості випадків набряку головного мозку та не запобігає вклиненню стовбура мозку. Так само не доведено, що застосування лактулози поліпшує показники загального виживання при ГПН, однак препарат може поліпшити виживання, його слід застосовувати при 1 та 2 стадіях печінкової енцефалопатії.

Моніторинг внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) може допомогти у діагностиці внутрішньочерепної гіпертензії та оптимізації лікування, хоча ефективність цього методу залишається контроверсійною. Нерандомізовані дослідження не виявили різниці за показниками виживання. При лікуванні слід підтримувати рівень МПТ понад 50 мм рт. ст. та ВЧТ нижче 20 мм рт. ст. Якщо ці показники перевищують наведені пороги протягом більше 2 годин, це асоціюється з невідновними ушкодженнями головного мозку. Призначення манітолу поліпшує виживання та вважається загальноприйнятним у таких умовах, хоча застосування препарату може бути обмежене у пацієнтів із супутньою нирковою недостатністю. Іншими потенційно ефективними способами лікування вважають застосування тіопенталової або фенобарбіталової коми, фенітоїну та гіпотермії легкого або середнього ступеня. Призначення кортикостероїдів за таких обставин неефективне.

Коагулопатія та тромбоцитопенія

Спонтанні кровотечі при ГПН є вкрай рідкісними. Коагулопатія розвивається внаслідок зменшення синтезу в печінці ІІ, V, VІ та Х факторів. Оскільки ця група факторів пов’язана з вітаміном К, його дефіцит слід коригувати. Також трапляються порушення синтезу протеїну C, протеїну S та антитромбіну III. Гіпофібриногенемія настає внаслідок зниження печінкового синтезу та підвищення катаболізму і може бути коригована шляхом введенням кріопрецепітату, як правило, за умов, коли рівень фібриногену нижчий за 1 г/л та коли наявні ознаки кровотечі. PT/INR є одним із найбільш чутливих наявних тестів функцій печінки, що відображає прогноз та перебіг захворювання. Свіжозаморожену плазму (СЗП) слід використовувати лише при активних кровотечах та коли необхідно виконати інвазивні втручання. Профілактичне застосування свіжозамороженої плазми неефективне, може призвести до збільшення ОЦК та хибних оцінок прогнозу. Рекомбінантний фактор VII можна застосовувати за певних умов, наприклад перед інвазивними втручаннями. У близько 70% пацієнтів кількість тромбоцитів може знижуватись до 100 000 × 10⁹/л і менше, хоча цей показник рідко опускається нижче 25 000 × 10⁹/л.

Легенева недостатність

Гострі ураження легенів становлять до 40% і суттєво впливають на загальну захворюваність та смертність. При цьому спостерігається як підвищення проникності легеневих судин, так і їх структурні зміни. Застосування ШВЛ у лікуванні респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД) може посилити набряк мозку.

Ниркова недостатність

Ниркова недостатність є багатофакторною та розвивається у приблизно 70% пацієнтів. Причинами є дегідратація, пряма нефротоксична дія медикаментів (наприклад APAP, нестероїдні протизапальні препарати), гіпотензія, сепсис, дисемінована інтраваскулярна коагулопатія або комбінації цих факторів. Ниркова недостатність також може бути спричинена гепаторенальним синдромом, хоча його наявність не корелює із тяжкістю ГПН. Наявність SIRS прогнозує порушення функцій нирок при ГПН, що не спричинена APAP. Для виключення преренальної причини азотемії спочатку слід призначати інфузійну терапію. Часто виникає потреба у ниркозамісному лікуванні що, за визначенням, включає гемодіаліз, перитонеальний діаліз, гемофільтрацію та трансплантацію нирок, бажано у неперервній формі, оскільки це мінімізує коливання тиску в крові та мозку.

Гемодинамічні порушення

При ГПН типовою є гіпердинамічна циркуляторна картина з низьким системним та легеневим судинним опором, підвищеними показниками серцевого викиду та рівня базального метаболізму і гіпотензією. Це, очевидно, пов’язано з циркулюванням у крові ендотоксинів та фактору некрозу пухлин і часто прогресує внаслідок порушень харчування та дегідратації, які супроводжують захворювання у продромальних стадіях. Тому гемодинамічні розлади важко відрізнити від сепсису. Порушення транспортування та утилізації периферичного кисню призводить до ацидозу. При лікуванні слід проводити корекцію гіповолемії (застосування кристалоїдів), часом виникає потреба у застосуванні вазопресорів. Часто рекомендують норадреналін, хоча для поліпшення периферичного кровопостачання ефективнішим може бути допамін.

Інфекція та сепсис

При ГПН відбуваються порушення функцій імунної системи, зменшуються показники комплементу/опсонізації та уражається вроджена імунна система. Ризик розвитку інфекції вищий при підгострій ГПН та збільшується із тривалістю перебування в РАВ. Інфекційні ускладнення спричиняють смерть у близько 37% пацієнтів. Диференціація сепсису та гемодинамічних змін при ГПН складна. У хворих може не бути лейкоцитозу чи гарячки. Клінічні або мікробіологічні (посів культур) ознаки бактеріальної інфекції трапляються у близько 80–90% пацієнтів, в основному в легенях (47%), крові (26%) та сечі (23%). Як правило, виявляють грамнегативні кишкові бактерії (наприклад Escherichia coli) та стафілококи або стрептококи. У близько 30% пацієнтів виникають грибкові інфекції, найчастіше викликані видами Candida. Їх виявляють пізніше, особливо після застосування антибіотиків, часто в асоціації з бактеріальними інфекціями. Інфекція погіршує перебіг як печінкової енцефалопатії, так і набряку мозку.

Інфекція також може спричинити SIRS, який вважають результатом множинних запальних механізмів, опосередкованих системою хемокінів-цитокінів. Профілактичне застосування антибіотиків зменшує кількість інфекцій, але не поліпшує загальної ефективності лікування. Періодичні мікробіологічні посіви культур можуть допомогти у ранньому виявленні бактеріальних та грибкових інфекцій.

Порушення електролітного та кислотно-лужного балансу

Порушення балансу електролітів у сироватці крові відбувається упродовж усього перебігу ГПН. Спостерігається зменшення кліренсу вільної води з реабсорбцією натрію в нирках та гіпонатріємією. Унаслідок цього настає дефіцит кальцію в крові та тканиниах. Гіпофосфатемія, як правило, вторинна і є наслідком ниркової недостатності. Тривале підвищення рівня фосфатів у крові може асоціюватися з гіршим прогнозом при ГПН, спричиненій APAP. Часто трапляються комбіновані кислотно-лужні порушення.

Гіпоглікемія

Порушення функцій печінки призводить до гіпоглікемії у близько 45% пацієнтів з ГПН, оскільки печінка не здатна мобілізувати глікоген, що призводить до порушення глюконеогенезу. Рівень глюкози в крові слід вимірювати часто. Для підтримання його нормального рівня може виникати потреба у внутрішньовенному введенні декстрози.

Шлунково-кишкові кровотечі

При ГПН існує підвищений ризик ШКК. Призначення внутрішньовенних антацидів зменшує як захворюваність, так і смертність і повинно вважатись стандартом у лікуванні.

Специфічне лікування

Є кілька причин ГПН, які потребують специфічного лікування. Доведено, що таке лікування у багатьох випадках ефективне.

Передозування ацетамінофену

Гепатотоксична дія при передозуванні APAP може бути суттєво зменшена шляхом застосуванням антидоту N-ацетилцистеїну (НАУ). NAC, попередник глютатіону, збільшує його запаси, посилює кон’югацію сульфатів та діє як замінник глютатіону, що зв’язується з токсичним метаболітом APAP, N-ацетил-p-бензохіноном (НАРБ). Якщо НАУ призначити протягом перших 8–10 годин після гострого передозування АРАР, він може запобігти тяжкій гепатотоксичній дії. Таким чином, загальна смертність серед усіх пацієнтів з передозуванням APAP є меншою за 1%. Однак, якщо розвивається ГПН, ризик ускладнень та смертності значно збільшується — показники загальної смертності близькі до 30%. Перевагу віддають внутрішньовенному способу введення НАУ, що зменшує ризик аспірації, дозволяє досягти вищих концентрацій препарату в сироватці крові та має доведено ліпшу клінічну ефективність. Існують свідчення, що навіть пізнє призначення НАУ ефективне для пацієнтів, у яких розвинулась ГПН, пов’язана з APAP. У таких хворих часто рекомендують призначати НАУ до моменту трансплантації печінки, смерті чи одужання, що засвідчується зменшенням рівня INR нижче 1,5–2,0. Нещодавні дослідження на тваринах, однак, свідчать, що така схема може сповільнити відновлення гепатоцитів. Таким чином, оптимальна тривалість терапії НАУ у таких умовах залишається невизначеною.

ГПН, пов’язана з вагітністю

Пацієнтів з ГПН та синдромом HELLP слід невідкладно госпіталізовувати до центрів лікування печінкової недостатності. Після агресивної перинатальної підготовки та стабілізації стану треба проводити пологи у якомога коротші терміни. При цьому материнська смертність, яка раніше сягала 50%, може бути знижена до 15%. Смерть плоду настає у 42–49% випадків, а ранні пологи забезпечують лише мінімальне поліпшення цього показника (36%). Після пологів стан хворих повільно покращується, повне відновлення часто триває до місяця, за відсутності подальших печінкових ускладнень.

Аутоімунний гепатит

Застосування кортикостероїдів чи імуносупресорів за таких обставин неефективне. Загалом, якщо у пацієнтів з ГПН, спричиненою АІГ, настає погіршення або показники амінотрансфераз та білірубіну у крові не поліпшуються протягом 2 тижнів після початку лікування, смертність без пересадки печінки становить 100%.

Хвороба Вільсона

При тяжкій хворобі Вільсона та ГПН застосування D-пеніцилінаміну, тріентину та цинку часто неефективне. Плазмаферез може допомогти довести пацієнтів до пересадки печінки, але сам по собі не підвищує рівня виживання. Смертність наближається до 100%, тому таких хворих слід відразу скеровувати у трансплантологічні центри.

Отруєння грибами

Немає рандомізованих контрольованих досліджень стосовно лікування отруєнь блідою поганкою. Тяжкі випадки часто вимагають трансплантації. Сильбінін (20–50 мг/кг/добу) або пеніцилін G (250 мг/кг/добу) можуть бути ефективними, якщо їх призначити в ранні терміни після вживання грибів.

Гепатит В

Ефективність застосування антивірусної терапії при ГПН, що спричинена вірусом гепатиту В, залишається невстановленою. Рандомізоване дослідження 71 пацієнів не засвідчило жодного клінічного ефекту від лікування ламівудином, однак нещодавнє невелике дослідження з п’яти пацієнтів, яким призначали ентекавір, виявило добрий результат із швидкою супресією вірусу.

Вірус простого герпесу

ГПН, спричинену ВПГ, часто діагностують запізно через часту відсутність характерних пухирців. Коли є підозра на ВПГ, рекомендується внутрішньовенне введення ацикловіру, який добре переноситься та є доведено ефективним.

Застосування N-ацетилцистеїну при ГПН, не пов’язаній з АРАР

Нещодавнє рандомізоване контрольоване дослідження при ГПН, не пов’язаній з APAP, виявило значне поліпшення рівня виживання без ОТП у пацієнтів з ранніми стадіями енцефалопатії (стадії I і II), які отримували НАУ. Однак не було різниці в показниках загального виживання в усій групі (усі стадії енцефалопатії). Таким чином, застосування НАУ на ранніх стадіях перебігу ГПН може запобігти прогресуванню до тяжчої енцефалопатії та її супутніх ускладнень.

Трансплантація

Досягнення у невідкладній медицині привели до поліпшення показників спонтанного виживання у пацієнтів з ГПН з 15 до близько 40%. Запровадження в таких умовах ортотопічної трансплантації печінки (ОТП) надалі поліпшує загальне виживання до 60%. ГПН є причиною близько 5–6% пересадок печінки в США (http://optn.transplant.hrsa.gov/latestData/rptData.asp; доступно з 18 січня 2010]. Широка варіабельність у показниках виживання робить проблематичним виявлення пацієнтів, які виживуть без ОТП, і пацієнтів, які зрештою потребуватимуть трансплантації. На додаток до цього багато хворих мають медичні або психологічні протипоказання для трансплантації. Однорічне виживання після ОТП є гіршим при ГПН (60–80%) порівняно з хворими, які перенесли трансплантацію з причини хронічної печінкової недостатності (80–90%). Це, очевидно, повязане з невідкладним характером трансплантації та наявністю мультиорганної недостатності.

Прогноз

Етіологічний чинник є одним із найважливіших прогностичних факторів результатів лікування ГПН. Найнижчий рівень смертності виявляють при ураженнях печінки, які спричинені APAP (~30%) та вірусом гепатиту А (~50%). На противагу цьому рівень смертності з інших причин є катастрофічним (80–~100%). За тяжкістю печінкової енцефалопатії також можна спрогнозувати результат. Пацієнти, які досягають 2, 3 та 4 стадій енцефалопатії, мають показники смертності 30, 45–50 та 80% відповідно. Парадоксально, але хворі, у яких печінкова енцефалопатія розвивається швидко, мають більше шансів вижити, порівняно з тими, у кого інтервал між появою симптомів та енцефалопатією довший. Незважаючи на статистику, частина таких пацієнтів виживе без потреби в ОТП.

Запропоновано численні прогностичні системи, які мають на меті визначення можливості спонтанного виживання хворих з ГПН. Багато з цих досліджень недосконалі та упереджені. На додаток до цього прирівнювання трансплантації печінки до смерті хибно підвищує позитивну прогностичну цінність цих систем. Найбільш уживаною з них є критерії Кінгс коледжу (табл. 3). Ці критерії є відносно ефективними у прогнозуванні смерті та потреби в трансплантації, однак пацієнти, які не відповідають цим критеріям, зрештою можуть усе-таки потребувати ОТП. Інші прогностичні системи включають: критерії Clichy (рівень фактору V <20% у пацієнтів віком менше 30 років або <30% у будь-яких пацієнтів з печінковою енцефалопатією 3 та 4 стадії), співвідношення факторів VII/V (понад 30), підвищення рівня альфа-протеїну в крові у проміжку між надходженням та 3-м днем перебування у стаціонарі, підвищення рівня фосфату понад 1,2 ммоль/л на 2 або 3 день, рівень лактату при надходженні понад 3,0 ммоль/л або показник моделі термінального печінкового захворювання (MELD = 3,78 [Ln сироватковий білірубін (мг/дл)] + 11,2 [Ln INR] + 9,57 [Ln сироватковий креатинін (мг/дл)] + 6,43) вище 32–33.

ОТП — ортотопічна пересадка печінки.

INR — міжнародний нормалізований індекс.

Висновки

ГПН — це часто фатальне захворювання, яке супроводжується жовтяницею, коагулопатією та мультиорганною недостатністю. У США найчастішими причинами ГПН залишаються ідіосинкратичні медикаментозні ураження печінки те передозування APAP. Розпізнавання та діагностика вимагають високої настороженості та всебічних обстежень. Незважаючи на досягнення в лікуванні, смертність залишається високою через внутрішьочерепну гіпертензію/набряк мозку або інфекцію. Дуже важливим є ранній початок лікування, а залучення досвідченої багатодисциплінарної команди лікарів та переведення хворих до спеціалізованих центрів роблять виживання максимально можливим. Трансплантація печінки залишається лікуванням вибору для пацієнтів, у яких не настає поліпшення, а її застосування значно поліпшує показники загального виживання. На сьогодні немає оптимальних прогностичних систем для визначення потреби в пересадці печінки, тому багато пацієнтів зрештою помирає без трансплантації.

 

Печінкова енцефалопатія. Причини печінкової енцефалопатії

 

До основних факторів, що провокує печінкову енцефалопатію відносяться гіповолемія, шлунково-кишкові кровотечі, алкалоз, гіперазотемія, гіпокаліємія, гіпоксія, інфекції, операційна травма.

Печінкова енцефалопатія характеризується асоціальною поведінкою або порушенням характерологічних особливостей хворого. Нічні кошмари, головний біль, запаморочення відносяться до ранніх ознаками. Поява делириозно-маніакального стану і судомного синдрому вказує на стимуляцію ретикулярної формації. Періоди плутаного свідомості часто поєднуються з неадекватною поведінкою.

Клінічно виділяють 4 стадії печінкової енцефалопатії.
1 стадія печінкової енцефалопатії (продромвальная) характеризується переважанням емоційно-психічних розладів. З’являються варьирующие порушення поведінки, емоційна нестійкість, відчуття тривоги, туги, апатія, ейфорія, уповільнення мислення, погіршення орієнтування, інверсія сну. Хворі часто стають сльозливими, слабкодухі. Психічні реакції pi мова уповільнені, спостерігаються періоди заціпеніння з фіксацією погляду, можливо деяке психомоторне збудження, рідше агресивність з негативізмом, але орієнтація і критика зберігаються. Відзначаються початкові порушення мови та письма.
2 стадія печінкової енцефалопатії (прекома) характеризується поглибленням психічних і неврологічних порушень. Хворі роблять безглузді вчинки. Періодично виникають деліріозні стану з судомами і моторним збудженням, під час яких хворі стають агресивними, намагаються втекти. З’являються атаксія, дизартрія, дісгра-фія, стереотипні рухи, рефлекси підвищені, “плескають” тремор пальців. Відзначається неохайність, фамільярність, агресивне ставлення до медичного персоналу, провали пам’яті. Розвивається оглушення, свідомість часто сплутана. Часто виникає лихоманка, можливі жовтяниця з печінковим запахом з рота. Дихання прискорене, глибоке.

3 стадія печінкової енцефалопатії (ступор). Виявляється комплекс загальномозкових, пірамідальних і екстрапірамідатгьних розладів. Хворі перебувають в комі з періодичними пробудженнями. Реакція на світло зіниць зберігається (ознака метаболічної коми), відзначається скрип зубів, тризм, фібрилярніпосмикування і судоми м’язів, нетримання сечі. Жовтяниця виражена, на шкірі проявляються петехії, крововиливи. Можливий розвиток шлунково-кишкових кровотеч. Відзначається тахікардія зі зниженням артеріального тиску. Частота дихання збільшена.
4 стадія печінкової енцефалопатії (печінкова кома) характеризується втратою свідомості, обличчя стає маскоподібним, зникають реакції на больові подразники. З’являється ригідність м’язів кінцівок, потилиці. В термінальній фазі зіниці розширюються, реакція на світло зникає, рефлекси згасають.

Прогноз при 1 і 2 стадіях печінкової енцефалопатії сприятливий, в 3 і 4 стадіях – значно гірший.

 

Печінкова енцефалопатія (ПЕ) – нервово-психічний синдром, що виявляється розладами поведінки, свідомості, нервово-м’язовими порушеннями, обумовлений метаболічними розладами внаслідок гострої печінково-клітинноїнедостатності, хронічних захворювань печінки або портосистемного шунтування крові.

Що провокує Печінкову енцефалопатію:

Печінкова енцефалопатія може спостерігатися при гострій (фульмінантний) печінковій недостатності, обумовленої алкогольними, вірусними, токсичними гепатитами, отруєнням алкоголем, промисловими отрутами, грибами, лікарськими препаратами, ішемією печінки (ішемічний гепатит, синдром Бадда-Кіарі, хірургічний шок), хворобоюВестфаля-Вільсона-Коновалова, гострої жировою дистрофією у вагітних, важкими бактеріальними інфекціями. В 8-15% випадків причина гострої печінкової недостатності залишається нез’ясованою. У розвитку гострої енцефалопатії внаслідок масивного некрозу печінкових клітинпереважають фактори паренхіматозної недостатності, результатом якої частіше є ендогенна печінкова кома По термінах розвитку енцефалопатії виділяють надгостре (до 7 днів), гостру (до 28 днів) і підгостру (до 3 міс) печінкову недостатність.

При хронічних захворюваннях печінки печінкова енцефалопатія частіше виникає на тлі форсованого діурезу, шлунково-кишкових кровотеч, парацентезу, хірургічних втручань, алкогольних ексцесів, інфекційних захворювань, внаслідок підвищеного споживаннябілків, запальних захворювань кишечника, портосистемного шунтування. Важлива роль в її розвитку відводиться печінково-клітинної (паренхіматозної) недостатності. Згідно Чайлд-Пью, виділяють три ступені печінково-клітинної недостатності.

Енцефалопатія у хворих на цироз печінки може бути епізодичною зі спонтанним дозволом або интермиттирующей, що триває багато місяців або навіть роки.

Патогенез (що відбувається?) Під час печінкової енцефалопатії:

В даний часіснує три теорії розвитку печінкової енцефалопатії:

  токсична,

  помилкових нейротрансмітерів,

  порушення обміну у-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Виходячи з токсичної теорії, основну роль у розвитку ПЕ граютьаміак, жирні кислоти, феноли і меркаптан. Серед ендогенних нейротоксинів провідним є аміак, в основному утворюється в товстій кишці (гідроліз білка і сечовини інтестинального мікрофлорою), в м’язах, нирках, тонкій кишці, печінці.

Аміак, що утворюється втовстій кишці, надходить по ворітної вени в печінку, де в нормі більша його частина включається в орнітин-вий цикл, кінцевим продуктом якого є сечовина. Чи не включився в орнітіновий цикл сечовини аміак захоплюється невеликий популяцією перівенознихгепатоцитів, де під впливом глутамінсінтетази утворюється глутамін. Зазначені механізми сприяють запобіганню потрапляння токсичних продуктів в системний кровотік. При печінковій енцефалопатії відбувається зниження швидкості метаболізму аміаку та іншихтоксинів у печінці. Крім того, токсичні продукти можуть потрапляти в загальний кровотік, минувши печінку, по портокавальним анастомозу.

Механізм дії метаболітів на ЦНС до кінця неясний. Найбільш обгрунтованою є теорія порушення енергетичних процесів в нейронах, згідно з якою неіонізованій аміак легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, мембрани нейронів і мітохондрій, де спостерігається ферментативна реакція, внаслідок якої з іона амонію і (3-кетоглутарату утворюється глутамат. Прицьому відбувається зниження швидкості окислення глюкози, що веде до енергетичного голодування клітин мозку. Посилений синтез глутаміну в мозку викликає осмотичний набряки зниження вмісту нейро-трансмітера глутамату.

Відповідно до теорії помилкових нейротрансмітерів, при підвищеному катаболізмі белка і використанні як джерела енергії амінокислот з розгалуженим ланцюгом (валіну, лейцину, ізолейцину) відбувається надходження в кров значної кількості ароматичних амінокислот: фенілаланіну,тирозину, триптофану, метаболізм яких здійснюється в печінці. Зниження рівня амінокислот з розгалуженим ланцюгом в плазмі сприяє надмірному надходженню в ЦНС і накопиченню в тканини мозку ароматичних амінокислот, які використовують аналогічну з амінокислотами зрозгалуженим ланцюгом транспортну систему при проходженні через гематоенцефалічний бар’єр /Співвідношення (валін + лейцин + ізолейцин) /(фенілаланін + тирозин + триптофан) у здорової людини становить 3-35 при печінковій енцефалопатії воно знижується в крові таспинномозкової рідини до 15 і нижче. Підвищений надходження в мозок ароматичних амінокислот, які є попередниками помилкових трансмітерів, викликає гальмування ферментної системи, що перетворює тирозин в ДОФА (діоксіфенілаланін), що перетворюється в дофамін інорадреналін. В результаті метаболізм сполук протікає альтернативним шляхом. Збільшення в ЦНС рівня помилкових нейротранс-міттеров октопанніна, фенілетіламіна, тіроніна сприяє пригнічення нервової системи, виснаження функцій мозку та розвитку енцефалопатії.

Теорія посиленою ГАМКергіческой передачі грунтується на підвищенні активності інгібіторної нейротрансмітерної системи, що обумовлено зниженням печінкового кліренсу ГАМК, що утворюється в кишечнику.

ГАМК є основним гальмівнимнейромедіатором в головному мозку. Кислота синтезується в пресинаптичних нервових закінченнях з глутамату за допомогою глутаматдекарбоксилази. Медіатор зв’язується зі специфічним ГАМК-рецептором на постсинаптической мембрані, що є частиною великогомолекулярного комплексу. Крім того, на рецепторі є місця зв’язування з бензо-діазепінамі і барбітуратами. Блокування будь-якого з цих лігандів веде до відкриття хлорних каналів. Після надходження в клітину іонів хлору розвиваються гіперполяризаціяпостсинаптичної мембрани і гальмування нервових імпульсів. У хворих захворюваннями печінки з проявами печінкової енцефалопатії рівень ГАМК в плазмі підвищений. Зазначена гіпотеза підтверджується наявністю у хворих з ПЕ високого вмісту в плазмі та мозку ГАМК іГАМК-подібних субстанцій, наявністю зорових викликаних потенціалів, підвищенням кількості ГАМК-рецепторів у мозку

Провідне місце в розвитку печінкової енцефалопатії відводиться стану системи детоксикації печінки, зокрема клітинам системимононуклеарних фагоцитів, що грають важливу роль у підтримці гомеостазу. Мононуклеарні фагоцити забезпечують неспецифічну антибактеріальну захист організму. Секретіруемьге макрофагами ранні прозапальні, а потім протизапальні цитокіниконтролюють першу лінію захисту, забезпечуючи рекрутування та активізацію не лише макрофагів, а й інших захисних клітин (гранулоцитів, природних кілерів).

Моноцити (макрофаги) мають властивості антигенпрезентирующих клітин – здатністюприкріплювати, захоплювати і перерабат-вать антиген до рівня пептидних фрагментів – епітоіов, можливістю синтезувати широкий спектр власних антигенів HLA I і І класів. Активоване макрофаг виконує функції ефекторних клітини в захисних і ушкоджуючихреакціях клітинного імунітету – гіперчутливості уповільненого типу. Крім того, антігенпредставляющіе макрофаги беруть участь у захопленні, переробці, “виставі” антигенів лімфоцитів. Антігенпредставляющіе макрофаги є найбільш потужнимиіндукторами імунної відповіді.

У функціональному плані структурні утворення паренхіми і строми печінки знаходяться в постійній взаємодії. До стромі, крім гліссоновоі капсули, портальних трактів, відносяться судинні капіляри, синусоїди,представляють систему вузьких каналів, розташованих між печінковими балками.

Інтенсивність гематотканевого обміну в значній мірі залежить від швидкості кровотоку в синусоїда, що, в свою чергу, пов’язано з особливостями їх будови.

Зміна морфофункціонального стану макрофагів синусоїдів багато в чому забезпечує реалізацію патогенних механізмів розвитку печінкової енцефалопатії. Нами встановлено, що у хворих на хронічний гепатит з початковими проявами печінкової енцефалопатіїмікроциркуляторне русло печінки та її синусоїдальні капіляри на тлі характерних морфологічних змін, властивих для основного процесу, схильні реактивним змін При цьому відбувається набухання ендотеліальної вистилки капілярів за рахуноквнутрішньоклітинного набряку ендотеліоцитів. У ряді випадків простежується пресінусоідальное простір Діссе. Куц. феровскіе клітини виглядають набряклими, набувають вид епітеліоїдних клітин, часто утворюючи гранулему. Спостерігаються виражений набряк, дистрофічні процеси іапоптоз гепатоцитів Інтенсивність дистрофічних змін ендотеліоцитів і купферовских клітин синусоїдів в порівнянні з гепатоцитами печінкових балок виражена слабше.

Вступники в печінку з системної циркуляції ендотоксини впливають на клітини ендотеліальної вистилки синусоїдів і гепатоцитів, порушуючи їх функціональну активність, що проявляється продукцією і вивільненням білків гострої фази і пригніченням печінкового синтезу білків. Спостерігаються синтез і секреція первинних медіаторів запалення -інтерлейкінів, серед яких провос-палітельним дією володіють фактор некрозу пухлин (TNF–a), інтерлейкіни-ip (IL–lp), -6 (IL-6), -8 (IL-8). В печінкових синусоидах відбувається швидка маргінація і адгезія нейтрофілів, експресія міжклітинних адгезивних молекул (intracellular adhesion molecule– ICAM-1). Нейтрофільні адгезивні інтегринів є рецепторами і складаються з Мас-1 (CD–llb/CD-18) і лімфоцитарного функція – асоційованого антигену-1 (CD–llb/CD-18). Ендотоксини і TNF–a індукують нейтрофіли до продукції ряду біологічно активних молекул. При цьому вивільняєтьсявелика кількість перекису водню (Н2О2), активних радикалів кисню, еластази. Під їх впливом спостерігається інгібування активності каталази пероксисом, пригнічення гепатоцелюлярної активності з нейтралізації перекису водню, інших активних радикалівкисню, що утворюються в реакції пероксидації, збільшення обсягу гепатоцитів. Порушення в гепатоцитах мітохондріального дихання сприяє індукції гепатоцеллюлярного апоптозу – другого (поряд з некрозом) шляхи загибелі клітин печінки. У момент максимальноїактивності енергетичного обміну клітини СМФ генерують активні форми кисню (АФК), що мають потужний антимікробну і цитотоксическим дією, запускають процеси вільнорадикального окислення. Високі концентрації АФК надають згубну дію на клітиннімембрани гепатоцитів, сприяючи порушення їх цілісності, що виявляється цитолітичним синдромом. Інактивація негативного впливу АФК на тканини здійснюється системою антиокси-дантним захисту (АОЗ), основними компонентами якої є СОД, системаглутатіону, аскорбінова і сечова кислоти, металоферментів печінки.

Виразність процесів ПОЛ, параметрів АОЗ, ступеня пероксілаціі ліпідних і білкових молекул у хворих хронічними захворюваннями печінки з проявами печінкової енцефалопатіїсприяє зниженню потужності ферментативного ланки антиоксидантної системи, зрушень окислювально-відновного потенціалу в тіолдісульфідной системі в бік окислення. Підвищення пероксидації білків поєднується зі збільшенням вмісту вторинних продуктівПОЛ (дієнових кон’югатів, малонового діальдегіду). Збільшення продуктів ПОЛ тягне за собою прогресивне зниження активності ферментативного і неферментативного ланки антирадикального захисту, що свідчить про виснаження її компенсаторних можливостей.

Надзвичайно широкий спектр активуючого дії цитокінів сприяє підвищенню прокоагулянтноі активності, що дає право на існування підвищеної внутрішньосудинної прокоагулянтноі активності ендотелію, внутрішньосудинної гіперкоагуляції – розвиткусладж-синдрому на тлі системної гілокоагуляціі, зумовленої тромбоцитопенією, порушенням плазмового ланки коагуляції.

Відомо, що тканинним макрофагам відводиться провідна роль в модуляції імунної відповіді. В розпізнаванні антигенів важлива рольналежить клітинам Купфера і ендотеліоцитів синусоїдів.

При печінковій енцефалопатії переважають Т-хелпери 2-го типу над клітинами 1-го типу, що проявляється збільшенням концентрації ЦВК, імуноглобулінів класів М і G. Зазначені зміни ускладнюють перебігпроцесу в печінці. Високі концентрації TNF–a, IL–lp поєднуються зі змінами в інтерферонового статусу. У хворих хронічними гепатитами з печінковою енцефалопатією відмічається зниження продукції IFN–a, IFN–y, підвищення вмісту сивороточ-ного інтерферону.

Висока активність цитокінів призводить до порушення процесів захоплення гепатоцитами жовчних кислот з крові синусоїдів, зниженню активності К +, Ca +-АТФази, розвитку внутрішньоклітинного холестазу. При цьому в сироватці крові підвищується вміст холестерину, жовчних кислот,активності ГГТП, спостерігається надлишкове відкладення компонентів жовчі в печінкових клітинах.

Отримані дані дають привід розглядати патогенез печінкової енцефалопатії у хворих з хронічними захворюваннями печінки з позиції проявівпечінково-клітинної недостатності, портосистемного шунтування, морфофункціонального стану клітин системи мононуклеарних моноцитів. В даний час найбільш поширеною патогенетичної моделлю енцефалопатії, що зв’язує печінку і головний мозок,є “гіпотеза глії”. Мається на увазі, що має місце надмірна концентрація в крові аміаку та інших ендогенних ендотоксинів, які на тлі пече-нічного-клітинної недостатності, портосистемного шунтування, порушення активності клітин мононуклеарнихфагоцитів змінюють постсинаптичні рецептори, процеси нейротрансмісії, проникність ГЕБ, знижують забезпечення нейронів АТФ і в кінцевому підсумку викликають клінічні прояви печінкової енцефалопатії.

Класифікація печінкової енцефалопатії заснована на характері перебігу та особливості нервово-психічних симптомів.

Виділяють такі форми перебігу печінкової енцефалопатії:

  Гостру.

  Латентну.

  Клінічно виражену.

Особливі форми:

  хронічна;

  рецидивуюча;

  гепатоцеребральная дегенерацію;

  спастичний парапарез.

Симптоми печінкової енцефалопатії:

Клінічні прояви печінковоїенцефалопатії характеризуються сіхіческімі, нервово-м’язовими розладами, змінами лектроенцефалограмми. Ознаки енцефалопатії залежать від етіології основного захворювання, характеру і тяжкості патогенних факторів. Енцефалопатія характеризується розладамисвідомості, особистості, інтелекту і мови. До далеко зайшли ознаками розладу свідомості відносяться зменшення числа спонтанних рухів, фіксований погляд, апатія, загальмованість, стислість відповідей. Посилення рівня зміни свідомості супроводжується розвиткомделірію.

Зміни особистості включають ребячливость, дратівливість, втрату інтересу до рідних і близьких. Хворі, як правило, комунікабельні з полегшеними соціальними контактами.

асстройства інтелекту у хворих з проявами ПЕваріюються від легкого порушення до виражених змін, що супроводжуються сплутаністю свідомості, що виявляються у вигляді конструктивної апраксні. Прояви конструктивному апраксні оцінюють по почерку, тесту ліній або побудови складної фігури. Порушеннярозпізнавання об’єктів, подібних за розміром, формою, функції і положенню в просторі, як правило, надалі веде до розладів сечовипускання і дефекації. ечь у таких осіб стає сповільненою, невиразною, а голос – монотонним. У деяких хворих спостерігаютьсяпечінковий запах з рота, гіпервентиляція. Характерним невротичним ознакою печінкової енцефалопатії є плескають тремор (астеріксіс), який хворі демонструють на витягнутих руках з розставленими пальцями або при максимальному розгинанні кисті хворогоз фіксованим передпліччям. Спостерігаються швидкі згинальні-розгинальні руху в п’ястно-фалангових і променезап’ясткових суглобах, що супроводжуються латеральними рухами пальців. Відбувається підвищення глибоких сухожильних рефлексів. Клінічні симптомиенцефалопатії доповнюються підвищенням концентрації аміаку в крові, змінами на ЕЕГ у вигляді повільних високоамплітудних трифазних хвиль.

Якщо не усуваються етіологічні та патогенетичні фактори, енцефалопатія при гострій печінковій недостатностішвидко переходить в кому. Кома – найбільш важка стадія печінкової енцефалопатії, проявляється втратою свідомості, відсутністю відповіді на всі подразники. Під час коми хворі стають млявими, зникають тремор, рефлекси.

При латентної печінкової енцефалопатії (ЛПЕ) клінічні симптоми, як правило, відсутні, але при додаткових дослідженнях виявляється ряд нервово-психічних порушень (погіршення розумових здібностей, втрата тонких моторних навичок, що встановлюються тільки за допомогою психометричнихтестів) У хворих на цироз печінки латентна печінкова енцефалопатія виявляється в 50-70% випадків Енцефалопатія у хворих на цироз печінки з портосістемним шунтуванням може бути епізодичною зі спонтанним дозволом або интермиттирующей, що триває багато місяців абонавіть роки.

Клінічно виражена енцефалопатія ділиться на чотири стадії.

При I стадії клінічно вираженою енцефалопатії спостерігаються неуважність, легка зміна особистості, порушення сну, зниження уваги, нездатність зосередитися,легка атаксія і “плескають” тремор, апраксія.

II стадія проявляється втомою, сонливістю, апатією, неадекватною поведінкою з помітними змінами в структурі особистості, порушеннями орієнтації в часі, наявністю “хлопающего” тремору, гіперактивнихрефлексів (смоктального, хоботкового), монотонної мови.

Для III стадії печінкової енцефалопатії характерні сопор, виражена дезорієнтація в часі і просторі, безладна мова, марення, агресія, печінковий запах, гіпо-або гіперрефлексія, патологічнірефлекси (Гордона, Жуковського), “плескають” тремор, судоми, ригідність м’язів, гіпервентиляція.

Результатом енцефалопатії у хворих на гостру (фульмінантний) печінковою недостатністю є ендогенна (справжня) печінкова кома. Екзогенна (портокавальная,шунтовая, помилкова) кома частіше є термінальною стадією хронічних захворювань печінки. Змішана кома виникає при виражених некротичних процесах у печінці на тлі колатерального кровообігу.

Печінкова кома (IV стадія печінкової енцефалопатії)характеризується відсутністю свідомості, зникненням реакцій на больові подразники Відзначається децеребральная ригідність м’язів кінцівок і потилиці, маскообразное особа З’являються клонус м’язів стопи “патологічні рефлекси (Бабінського, Гордона, Жуковського). Інодівиявляються хапальний і хоботковий рефлекси. У окремих хворих з затяжної комою виникають стереотипні рухи (жування, хапання, смоктання тощо). В термінальному періоді розширюються зіниці, зникає їхня реакція на світло, згасають рогівкові рефлекси, виникаютьгенералізовані клонічні судоми, параліч сфінктерів, зупинка дихання.

Крім психоневрологічних симптомів для коми характеру клінічні прояви печінково-клітинної недостатності (жовтяниця, печінковий запах, підвищення температури тіла,геморагічні прояви, тахікардія). При масивних некротичних процео сах в печінці можуть виникнути сильні болі в правому підребер’ї скорочення її розмірів, приєднання інфекції, розвиток септичного стану, залучення в процес нирок. Причинами летальнихвипадків є набряк мозку з необоротними змінами, ниркова недостатність, набряк легенів, інфекційно-токсичний або гіповолемічний шок. Екзогенна (портокавальная) кома протікає менш злоякісно. У початковому періоді кома проявляється у виглядіперіодичного ступору. У багатьох випадках хворим вдається відновити свідомість, хоча остаточний прогноз, у зв’язку з необоротним характером захворювання, є поганим.

Діагностика печінкової енцефалопатії:

Діагностика ПЕ грунтується на даних анамнезу, клінічної картини, біохімічних і енцефалографіческіх зміни, виконанні психометричних тестів (тест ліній, зв’язку чисел, ТМТ-тест) і оцінці візуально індукованих потенціалів, наявності ригідного ритму за данимирітмокардіографіі

Для ПЕ відсутні патогномонічні клінічні особливості. Діагностичне значення має комбінація симптомів. Оскільки прогноз і лікувальна тактика при енцефалопатії можуть бути різні, важливо вирішити питання про характер захворюванняпечінки, що лежить в його основі. Прогресуюча жовтяниця, наявність печінкового запаху, геморагічного синдрому характерні для гострої і хронічної печінкової недостатності. У той же час необхідно пам’ятати, що на наявність енцефалопатії, що розвивається на тліхронічної печінкової недостатності, вказують захворювання печінки в анамнезі, тривалість “печінкових” симптомів, динаміка розмірів печінки та селезінки, судинні “зірочки”. Важливе місце в діагностиці ПЕ відводиться біохімічним проявам печінково-клітинноїнедостатності – зниження концентрації альбумінів, активності холінестерази, факторів згортання (протромбіну, проакцелеріна, прокоівертіна), підвищенню активності амінотрансфераз, аміаку.

При енцефалографії в залежності від стадії енцефалопатіїспостерігається уповільнення активності а-ритму і поява 5 – і 9-активності.

Візуально індуковані потенціали, що реєструються після певного світлового подразнення зорової області кори головного мозку, не мають безпосереднього діагностичногозначення, але дозволяють оцінити характер перебігу енцефалопатії.

При аналізі спинномозкової рідини має місце невелике збільшення вмісту білка в ній.

Для діагностики ПЕ мають значення і додаткові інструментальні методидослідження, що включають комп’ютерну томографію, ядерно-магнітну спектроскопію. Магнітно-резонансна спектроскопія є особливо чутливим діагностичним методом. При цьому відзначається підвищення інтенсивності сигналу Т1 базальних гангліїв і білогоречовини головного мозку, а також зниження відносини миоинозитола /креатинін (відображає зниження синтезу АТФ) та підвищення піку глутаміну в сірому і білій речовині головного мозку.

Діагностика ПЕ на ранніх стадіях може бути досить важкою. Латентні,субклінічні форми енцефалопатії у багатьох пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки нерідко проглядаються. Зниження концентрації уваги, в більш пізньому періоді летаргія і дезорієнтація, гіперсомія і кома створюють основу для диференціальної діагностики.

Диференціальну діагностику ПЕ в першу чергу необхідно проводити з наступними захворюваннями.

  Порушення мозкового кровообігу. Незважаючи на відсутність у хворих симптомів осередкового ураження ЦНС, при ПЕ можуть з’явитися глибокісухожильні рефлекси. Особливо небезпечно у таких осіб застосування психотропних та діуретичних засобів Важливу роль в розмежуванні зазначених станів мають дослідження очного дна, комп’ютерна томографія головного мозку.

  Метаболічні порушення (уремія, гіперкапнія, гіпокаліємія). З’ясування анамнезу захворювання, клінічні прояви та біохімічні дані допомагають діагностувати захворювання печінки. Прояви портальної гіпертензії, наявність портосістемним анастомозів сприяють виявленню істинної природиенцефалопатії.

 Хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова. Захворювання частіше зустрічається у молодих осіб з “неясними неврологічними симптомами”. Патологічний процес носить сімейний характер, при цьому відсутні коливання вираженості клінічних симптомів.Для таких хворих більш характерні хореоатетоїдні гіперкінези, ніж “плескають” тремор. Навколо рогівки визначається кільце Кайзера-Флейшнера, виявляються відхилення в змісті міді та церулоплазміну.

  Токсична енцефалопатія може бути діагностованана підставі виявлення токсичних речовин у крові. При відсутності даних про прийом ліків, недоброякісних продуктів, промислових інтоксикацій токсична енцефалопатія малоймовірна.

  Хронічна алкогольна інтоксикація (синдроми Верніке іКорсакова). Для алкогольної інтоксикації характерні симптоми порушення функції вегетативної нервової системи, почуття неспокою, озноб, гарячка, посилене потовиділення. Однак у таких осіб рідко виявляються м’язова ригідність, гіперрефлексія, клонус стоп черезсупутнього периферичного невриту.

 

Лікування печінкової енцефалопатії:

Лікування ПЕ будується за ступінчастому ознакою. В терапій виділяють три основні напрямки:

  Виявлення і усунення факторів, що сприяютьрозвитку печінкової енцефалопатії;

  Заходи, спрямовані на зниження абсорбації аміаку, інших токсичних продуктів та їх метаболітів (зменшеннякількості та модифікація харчових білків, нормалізація кишкової мікрофлори, внутрішньокишкового середовища, стимуляція спорожнення кишечника та ін);

  Використання препаратів, що модифікують співвідношення нейромедіаторів.

У кожному конкретному випадкувибір схеми лікування залежить від клінічних проявів захворювання, наявності субклінічній, гострої або хронічної енцефалопатії, характеру основного патологічного процесу.

Лікування гострої печінкової енцефалопатії. При ПЕ, що виникла на тліфульмінантний (гострої) печінкової недостатності, необхідно, по можливості, швидко і цілеспрямовано знайти і усунути провокуючі фактори (прийом седативних препаратів, діуретиків, кровотеча з органів шлунково-кишкового тракту, інфекційні захворювання ітощо), а також впливати на основний процес, який ініціює чи усугубляющий протягом даного ускладнення.

Доцільно проведення моніторингу внутрішньочерепного тиску, життєво важливих функцій. Таким хворим показаний постільний режим, парентеральнехарчування і дезінтоксикаційна терапія, корекція патологічної симптоматики.

У лікуванні ПЕ показана медикаментозна терапія, спрямована на зменшення проявів інтоксикації. Як дезінтоксикаційний розчинів застосовують полідез, желатіноль,вводять 5% розчин глюкози з вітамінами, розчинами електролітів (хлориду калію, панангина, глюконату кальцію) і інсуліном. Корекція ацидозу здійснюється 5% розчином гідрокарбонату натрію, при розвитку алкалозу рекомендується введення желатиноля, аскорбіновоїкислоти, препаратів калію. За добу вводять 25-3 л рідини. Необхідно пам’ятати, що перевантаження організму рідиною небезпечна через можливість набряку легень, збільшення асциту.

Дослідження зарубіжних авторів та власні дані свідчать про позитивнийдії Гепасол А на прояви ПЕ. Препарат вводиться внутрішньовенно по 40 кап в 1 хв в кількості 500 мл щодня протягом 7 днів. Надалі Гепасол А вводиться по 500 мл через день протягом 10-15 днів.

З метою очищення кишечника показані високі клізми.

При медикаментозної терапії дію лікарських препаратів спрямовано на зменшення вираженості ПЕ. До даної групи відносяться антибіотики, що пригнічують аммоніегенной флору кишечника, дисахариди, що знижують утворення і всмоктування аміаку, лактітол),препарати, що підсилюють метаболізм аміаку. Серед антибіотиків у лікуванні ПЕ використовується ванкоміцин, ріфакцімін 1200 мг /добу, а також метронйдазол (200 мг 4 рази на добу). Аміноглікозиди (неоміцин, мономіцин 0 4-6 г на добу) застосовуються обмежено протягом 5-7 днів.

Для зменшення надходження аміаку з кишечника широко використовуються лактулоза (дюфалак) – синтетичний дисахарид, 3-1 д. галактозідофруктоза. Її дія заснована на порушенні всмоктування аміаку та інших азотовмісних токсичних речовин, їх утилізації в кишечнику ішвидкому виведенні з організму з калом. Дюфалак розщеплюється у товстій кишці до коротко жирних кислот створює оптимальне середовище для росту сахаролитической мікрофлори. Лактулозу приймають тривало у вигляді порошку по 20-30 г 3 рази на добу або сиропу по 30 мл всередину3-5 разів на день після їжі до появи послабляющего ефекту або ректально у вигляді очисних клізм (по 300 мл сиропу на 700 мл води) через 2-3 ч. В подальшому, після виходу хворого з коми, дюфалак приймають у дозі по 20 г 2-3 рази на день. Лактітол ((3-галактозідсорбітол)являє собою друге покоління дисахаридів. Препарат не інактивується і не абсорбується в тонкій кишці, розщеплюється бактеріями швидше лактулози, меншою мірою викликає діарею та метеоризм.

Для корекції порушень гемостазу вводятьсвіжозамороженої плазми, при геморагічному синдромі – інгібітори протеолізу (апротинін 1000000 ОД на добу, гордокс 1000000 ОД на добу), інгібітори фібринолізу (амінокапронова кислота 4-5 г на 250 мл 09% натрію хлориду), етамзілат. При наявності дисемінованоговнутрішньосудинного згортання показані гепарин (5 000-10 000 ОД), переливання свіжої одногруппной гепаринизированной крові.

Кортикостероїди (преднізолон 240 мг, дексаметазон 30-40 мг, гідрокортизон 250-500 мг) використовуються для профілактики та лікування набряку мозку. Зметою дегідратації доцільно внутрішньовенне струминне введення фуросеміду, манітолу.

Після повернення у хворої свідомості відновлюють прийом білка з їжею (20-30 г на добу). Надалі вміст білка збільшують кожні 5 днів на 10 г, доводячи йогокількість до 50 г на добу.

Лікування хронічної печінкової енцефалопатії. Хворим хронічною ПЕ доцільно зменшити кількість споживаного білка до 20-50 г на добу. Перевага віддається рослинним білкам. Енергетична цінністьхарчування забезпечується за рахунок введення 5-20% розчину глюкози.

В даний час немає однозначних обгрунтованих доказів переваги парентерального харчування над ентеральним. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства з парентеральному іенте-ральному харчування (ESPEN), для підтримки позитивного азотистого балансу вміст білка в дієті таких хворих повинне перевищувати 40 г на добу.

Необхідне проведення дезінтоксикаційної терапії (див. вище).

При наявності геморагічногосиндрому показані свіжозаморожена плазма або свежецітратной кров по 100-200 мл 2-3 рази на добу, промивання шлунка крижаним ізотонічним розчином хлориду натрію.

Всі гіпоамоніємічні речовини можна розділити на 4 групи:

  Препарати,сприяють зменшенню освіти аміаку в кишечнику (дюфалак, лактітол, антибіотики).

  Препарати, що зв’язують аміак в крові (натрію бензоат, натрію фенілацетат).

  Препарати, що підсилюють знешкодження аміаку в печінці (орнктін-аспартат(Гепа-Мерц), орнитина-кетоглутарат, Гепасол А).

  Препарати з різним механізмом дії (флумазеніл, амінокислоти з розгалуженим бічним ланцюгом, препарати цинку).

До препаратів першої групи відносяться реабсорбіруемие антибіотики, що пригнічуютьаммоніегенной флору кишечника, дисахариди, що знижують утворення і всмоктування аміаку (дюфалак, лактітол).

Натрію бензоат і натрію фенілацетат пов’язують токсичні метаболіти в кровоносному руслі. У лікуванні ПЕ бензоат натрію по ефективності не поступаєтьсялактулози. При застосуванні бензоату натрію аміак, пов’язаний у вигляді гиппуровой кислоти, знешкоджується і виводиться з сечею в обхід порушеного печінкового циклу синтезу сечовини.

Для знешкодження надійшли з крові ендотоксинів в печінці застосовуютьглутамінової кислоти, L-аргінін, гепа-Мерц, Гепасол А, а також препарати, що покращують обмінні процеси в печінкових клітинах (гепатосан, есенціале). Показаний кетоглутарат орнитина в дозі 15-25 г /добу внутрішньовенно в 500 мл ізотонічного розчину глюкози або хлориду натрію по 6-10кап. в 1 хв. Орнитин-аспартат (гепа-Мерц) посилює метаболізм аміаку в печінці та головному мозку, використовується 20 г /сут в 500 мл ізотонічного розчину внутрішньовенно крапельно по 6-10 кап. в 1 хв, а також всередину по 1 пакетику гранул-та, розчиненого в 200 мл рідини, 2-3 рази на добупісля їди.

Виходячи з теорії помилкових нейротрансмітерів, для лікування ПЕ Доцільний прийом амінокислотних сумішей (з підвищеним вмістом амінокислот з розгалуженим бічним ланцюгом і зниженим Притриманням ароматичних амінокислот).

Наявністьпідвищеного рівня бензодіазепінів (стимуляторів 1АМК-рецепторів) в тканини мозку дало привід для використання в терапії ПЕ антагоніста бензодіазепінових рецепторів – флумазеніла. Слід пам’ятати, що період напіврозпаду даного препарату дуже лагідний, тому ознакиенцефалопатії після припинення прийому флумазеніла можуть швидко рецидивувати.

Методи екстракорпоральної гемокоррекціі в лікуванні синдрому печінкової енцефалопатії показані з метою корекції функціонального стану печінки, метаболічнихрозладів, нормалізації діяльності ЦНС. В залежності від стадії енцефалопатії, стану гемодинаміки печінки, наявності портальної гіпертензії застосовуються детоксикаційний плазмаферез, плазмосорбція, кріоплазмосорб-ція, ентеросорбція. При їх проведенні важливапередопераційна підготовка у вигляді інфузій колоїдних, кристалоїдних або осмотичних розчинів в обсязі 100-150% ОЦП. Наявність асциту є показанням для введення осмотично активних розчинів в обсязі 50-70% ОЦП. Обсяг ексфузіруемой плазми заміщається розчинами(Поліглюкін, поліксідін), біоколлоідамі в співвідношенні 1:11: 07 відповідно. Операції проводяться щодня або через день.

Поряд з консервативними та екстракорпоральних методів терапії, хворим з хронічними захворюваннями печінки з проявами ПЕ на фоні гострої, фульмінантний або хронічної печінкової недостатності для підвищення ефективності еферентної терапії показаний комбінований режим лазеротерапії. З цією метою показаний гелієво-неоновий лазер з потужністю 16 х 10 “3 Вт, час опромінення 30-40 хв.

Хворі з проявами ПЕ на фоні гострої, фульмінантний або хронічної печінкової недостатності повинні спрямовуватися на трансплантацію печінки.

.Критеріями ефективності терапії хворих ПЕ є ступінь вираженості клінічної симптоматики, концентрація аміаку в крові натще, толерантність до білка. Додатковими критеріями служать нормалізація тесту зв’язку чисел, дані електроенцефалографії, оцінка візуально індукованих потенціалів головного мозку, показники PSE-індексу (включає стан свідомості , тест зв’язку чисел, ЕЕГ, концентрація аміаку артеріальної крові).

Прогноз залежить від вираженості печінково-клітинної недостатності. Прогноз набагато більш серйозний при гострій печінковій недостатності, ніж при портосістемной венозному шунтуванні. Кома, розвивально на тлі блискавичного гепатиту, в 85% випадків закінчується летально. У хворих на цироз печінки прогноз погіршуючи ‘ється при наявності асциту, жовтяниці, низького рівня загального білка, сироваткового альбуміну, В той же час прогноз стає краще при рано почате лікування, усуненні факторів, що сприяють розвитку енцефалопатії . Хворі з тривалою хронічною печене ної недостатністю часто помирають у стані печінкової ком.

Першим кроком у лікуванні хворого з ПЕ, незалежно від стадії, є елімінація етіологічного або тригерній фактора, що послужив причиною дебюту, маніфестації або посилення ПЕ.Елімінація етіологічного фактора можлива, наприклад, у разі алкогольного цирозу або цирозу в результаті HBV-інфекції на тлі застосування ламівудину та інших інгібіторів реплікації вірусу.

До тригерних факторів ПЕ відносяться в першу чергу підвищеннянадходження білка (багата білком їжа), всмоктування (шлунково-кишкова кровотеча), посилення його катаболізму (дефіцит альбуміну, інфекційні захворювання, хірургічні втручання). Важливе значення надається також електролітним порушень (зниження концентраціїкалію, натрію, магнію, цинку, нерідко внаслідок передозування діуретиків), метаболічного ацидозу, пригнічення детоксикаційної функції печінки алкоголем, гепатотоксичними лікарськими препаратами, екзо-і ендотоксинами. Відповідно до розглянутими причинамилікувальні заходи повинні передбачати корекцію дієти, зупинку кровотечі, поповнення гіповолемії, підтримання кислотно-лужного та електролітного балансу, ліквідацію інфекції і т.д.

Дієта. У хворих з будь-якою стадією ПЕ доцільно обмеженнянадходження білка з їжею. При латентної ПЕ білок рекомендується обмежити приблизно до 40 г /добу (06 г /кг маси тіла), на I–II стадії – до 30 г /добу (04 г /кг). На III–IV стадіях оптимальний переклад пацієнта на зондове та парентеральне харчування з вмістом білка близько 20 г /сут. Білокв раціоні хворого ПЕ повинен бути представлений переважно протеїнами рослинного походження і лактальбуміну зважаючи на їх кращої переносимості. астітельние білки більш багаті орнітін і аргініном і містять менше метіоніну і ароматичних амінокислот. Вокремих випадках з раціону повинні бути повністю виключені м’ясо, риба, яйця та сири. У той же час тривале та різке обмеження білка сприяє розпаду ендогенних протеїнів, що веде до підвищення концентрації азотвмісних сполук у крові. Тому післяполіпшення стану надходження харчового білка слід збільшувати в середньому на 10 г на 3 дні. Після ліквідації ознак ПЕ (у тому числі за результатами психометричних тестів), добова кількість білка може бути доведено до 80-100 г /добу (1-15 г /кг). Необхідно враховувати, що укожного хворого цирозом свій поріг переносимості харчового білка і при білкової інтолерантності його дефіцит потрібно заповнювати парентеральними інфузіями.

Калорійність їжі (1800-2500 ккал /доб.) Забезпечується адекватним надходженням жирів (70-140 г) і вуглеводів(280-325 г). Вуглеводи сприяють зменшенню концентрації аміаку і триптофану в плазмі, проте слід пам’ятати, що хворим на цироз властиво розвиток порушення толерантності до глюкози, що іноді вимагає призначення інсуліну. Застосування фруктози, сорбітолу таксилітолу недоцільно внаслідок підвищеного ризику лактат-ацидозу.

Їжа хворого цирозом повинна також містити адекватні кількості вітамінів і мікроелементів; при порушенні всмоктування жиророзчинних вітамінів показано їх парентеральневведення.

Санація кишечника. Очищення товстої кишки має на меті видалення азотовмісних субстанцій, що особливо важливо у випадках шлунково-кишкової кровотечі, харчової перевантаження білком і запору.

Ефективне застосування високих клізм,дозволяють очистити товсту кишку на максимальному протязі, аж до сліпий. Це може бути досягнуто шляхом зміни положення тіла пацієнта: введення розчину починають у положенні хворого на лівому боці, потім продовжують в позиції на спині з піднятим тазом ізавершують в положенні на правому боці. Загальний обсяг введеного розчину повинен бути не менше 1000 мл двічі на день. В якості розчинів застосовуються натрієво-ацетатний буфер (рН = 45) або лактулоза (300 мл на 700 мл води).

Пероральні проносні при вираженій ПЕ кращевводити через назогастральний зонд. Інфузія 1000 мл 10%-го розчину манітолу протягом 60-90 хвилин, викликаючи осмотичну діарею, забезпечує практично повну елімінацію кишкового вмісту протягом по наступних 3-4 годин. У разі шлунково-кишкової кровотечіманітол слід вводити через зонд до виділення чистого розчину з прямої кишки. Крім манітолу, можуть застосовуватися 20-30%-й сульфат магнію (50-100 мл), а також комплексний розчин, що складається з гідрокарбонату натрію, хлориду натрію, хлориду калію, сульфату натрію іполіетиленгліколю.

Лактулоза. Представляючи собою невсасивающійся дисахарид (14-b-галактозид-фруктоза), лактулоза знижує внутрішньокишкових рН, перешкоджає розмноженню бактерій-аммоніепродуцентов, всмоктуванню аміаку і аминосодержащих сполук, розщепленнюглутаміну у слизовій кишки. Лактулоза призначається 2-3 рази на добу, дозування препарату індивідуальна; в якості простого, але надійного критерію ефективності розглядається збільшення частоти випорожнень до 2-3 разів на добу. Наступ цього ефекту відображає зниження рНтовстої кишки < 6,0.

Побічні ефекти лактулози включають нудоту, блювоту, втрату апетиту, здуття живота, діарею і тенезми. Тривала діарея може призводити до дегідратації і електролітного дисбалансу, тому при підборі дози слід дотримуватися правила,відноситься до частоти стільця: «не рідше ніж два, не частіше ніж три». Деякі пацієнти погано переносять лактулозу через її солодкого смаку; для поліпшення смакових якостей рекомендується додавання лимонного соку.

Проміжні метаболіти циклу сечовини. До цієїгрупи відносяться L-орнітин-L-аспартат, L-орнітин-a-кетоглутарат і аргінін-малат. Механізми дії отримав найбільше поширення L-орнітин-L-аспартату грунтуються на стимуляції ферментів, які беруть участь в детоксикації аміаку (орнітін-карбамоїл-трансферази іглутамінсінтетази) та включення орнитина і аспартату в якості субстратів в орнітіновий цикл. Стандартна схема застосування передбачає внутрішньовенне крапельне введення 20-30 г препарату протягом 7-14 днів з подальшим переходом на пероральний прийом 9-18 г на добу.

Бензоат і фенілацетат натрію з успіхом використовуються для лікування пацієнтів з природженими дефектами ферментів орнітінового циклу. Здатність препаратів до зв’язування аміаку в крові служить підставою для його застосування у хворих ПЕ, однак ефект їхнетривалий.

Амінокислоти з розгалуженим ланцюгом (АК Ц). Хоча кореляції між співвідношенням ароматичних амінокислот і АК Ц, з одного боку, і виразністю ПЕ, з іншого, не виявлено, амінокислотний дисбаланс, безумовно, розглядається в якостіважливого патогенетичного фактора ПЕ. Позитивний клінічний ефект інфузій АК Ц обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот, зменшенням білкового катаболізму в печінці і м’язах, а також поліпшенням обмінних процесів в головному мозку. Слід такожвраховувати, що АК Ц є важливим джерелом білка для хворих з ПЕ, яким потрібно обмеження харчового білка. екомендуемая дозування – 03 г /кг /сут.

Як приклад інфузійного розчину, який містить проміжні метаболіти циклу сечовини і АК Ц,можна привести Гепасол А, до складу якого входять L-аргінін і L-аспарагінова кислота, яблучна кислота, сорбіт, рибофлавін. Аргінін використовується в терапії гіперамоніємії, тому є попередником орнитина в циклі сечовини в печінці. Аргінін і яблучна кислотазнижують підвищений рівень фенолів в крові за рахунок високої здатності з’єднання фенолів з глюкуроновою кислотою. Яблучна кислота і сорбіт забезпечують організм енергією. Дія компонентів препарату забезпечує його особливу ефективність при печінковій прекома ікомі, цирозі печінки, печінковій енцефалопатії, а також при підвищенні рівня аміаку в сироватці крові після масивних ушкоджень тканини. Гепасол А вводять внутрішньовенно крапельно в середній дозі близько 500 мл зі швидкістю 40 крапель за хвилину. Введення можна повторювати кожні 12 ч.Препарат добре переноситься; показаний пацієнтам з ПЕ II–IV стадії.

Антибіотики призначаються з метою придушення аммоніепродуцірующей кишкової мікрофлори. Неоміцин (доза 6-8 г /добу) і паромоціцін (3-4 г /добу) в даний час застосовуються рідко через їх ото-і нефротоксичності. В останні роки перевага віддається більш безпечного ріфаксіміну (добова доза 1200 мг, тривалість курсу 1-2 тижні). До інших антибіотиків, що застосовуються у хворих ПЕ, відносяться ципрофлоксацин, метронідазол і ріфаксімін.

ассматрівая можливість призначення антибіотиків хворим з ПЕ, важливо враховувати не тільки їх побічна дія, але і співвідношення вартість /ефективність. Можна констатувати, що терапевтична ніша антибіотиків при ПЕ представлена ​​двома групами пацієнтів: 1) потребують посилення дії лактулози; 2) не переносять стандартну терапію.

Флумазеніл – антагоніст бензодіазепінових рецепторів – призначається внутрішньовенно струйно в дозі 02-03 мг, потім крапельно 5 мг /ч. Після поліпшення стану хворого здійснюється перехід на пероральний прийом в дозі 50 мг /сут. Ефективність препарату вище, якщо причиною маніфестації ПЕ з’явився прийом барбітуратів або бензодіазепінів.

При розвитку гепатоцелюлярної недостатності, вираженому холестазі, прекоматозному стані проводиться дезінтоксикаційна терапія – в/в краплинні щоденні вливання 500 мл 5 % р-ну глюкози з кокарбоксилазою і вітамінами, розчину Рінгера, фізрозчину з вітамінами. У випадках розвитку втраженої гіпоальбунемії 1 раз у 2-3 дні переливають 150-200 мл 10 % р-ну альбуміну (4-5 вливань), розчини амінокислот (поліамін, альвезин і ін.).

Один з ефективних методів лікування енцефалопатії – застосування осмотичного послаблюючого засобу лактулози (дюфалак). Потрапляючи в кисле кишкове середовище, лактулоза, що є синтетичним дисахаридом, гідролізується кишковими бактеріями в молочну кислоту, створює в кишечнику кисле середовище, має осмотичну послаблюючу дію, зв’язує і зменшує утворення й всмоктування з кишечника в кров аміаку й ароматичних амінокислот,  що мають нейротоксичний ефект.

Лактулоза застусовується по 10-30 г 2-4 рази на день після їжі до появи легкого проносного ефекту. Ще один препарат, що зв’язує аміак – орніцетил (альфа-кетоглюконат орнітину), що застосовуються по 15-25 г на добу 5% розчині глюкози в/в крапельно або в/м у дозі 2-6 г на добу. Для зниження утримання в крові ароматичних амінокислот (триптофан, тирозин, фенілаланін) і підвищення кількості розгалужених амінокислот (лейцину, ізолейцину, валіну) призначається фалькамін (по одному пакетику 3 рази на день у невеликій кількості води), що містить ці амінокислоти.

Для нейтралізації токсичних речовин проводиться дезінтоксикаційна терапія розчинами, що розширюють плазму (на добу близько 2,5-3 л під контролем ЦВТ, добового діурезу), ентеро- і гемосорбція, ультрафільтрація крові й обмінне заміщення плазми.

Діагностика ПЕ повинна по можливості здійснюватися на ранній стадії, що передбачає цілеспрямоване виявлення таких пацієнтів за допомогою психометричних тестів. Клінічно маніфестних ПЕ передбачає комплексну терапію з урахуванням різноманітності патогенетичних ланок цього синдрому. Прогресуюча і резистентна до терапії ПЕ, а також ПЕ у хворих фульмінантний печінковою недостатністю повинна розглядатися, як показання до трансплантації печінки.