ЗАПАЛЕННЯ

ЗАПАЛЕННЯ.

ГАРЯЧКА.

 

 

Загальні відомості про запалення: визначення поняття, класифікація, компоненти запалення, стадії, основні клінічні ознаки.

 

Запалення – це патологічний процес який найчастіше виникає в людському організмі і проблема запалення виникла разом з медициною. Запалення може виникати як відповідь тканин на появу ознак пошкодження клітин чи їх компонентів. Цей важливий та складний процес є результатом еволюції і був сформований як механізм захисту організму. Головне завдання запалення – локалізація патологічного вогнища, видалення (елімінація) патогенного агента і відновлення нормальної функції клітин, тканини, органу. Запалення – це типовий патологічний процес, який виникає у відповідь на пошкодження тканин і складається з трьох взаємопов’язаних судинно-тканинних компонентів: альтерація, порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів, проліферація.

Перебіг запалення, як типового патологічного процесу, характеризується певною закономірністю, яка присутня завжди і не залежить від причини, локалізації, виду організму та його індивідуальних особливостей. Цей процес може виникати в різних органах. Кожен конкретний випадок має свої клінічні особливості, але патогенетична схема відповіді тканин та організму на дію запального агента буде завжди ідентичною, тобто типовою. Ця однотипність знайшла відображення в спеціальній клінічній термінології, яка передбачає введення суфікса “іт, ит” для означення власне процесу запалення. Наприклад: апендицит, перитоніт, холецистит, гепатит, гастрит, ентерит, коліт, міокардит, ендокардит, дерматит, отит, ендометрит, енцефаліт, васкуліт, тромбофлебіт, бронхіт, плеврит, періодонтит, пульпіт, стоматит, блефарит і т.д. Незважаючи на те, що запалення є місцевим процесом, весь організм також реагує на зміни у вогнищі пошкодження, що часто проявляється гарячкою, збільшенням швидкості осідання еритроцитів, лейкоцитозом. Важлива роль у формуванні реакції організму як цілого на розвиток запальної реакції відводиться імунній, ендокринній і нервовій системам.

 

Класифікація. Залежно від клінічного перебігу розрізняють гостре і хронічне запалення. Сутністю гострого запалення є повне знешкодження та елімінація патологічного агента з осередку запалення і завершення патологічного процесу повним відновленням цілісності пошкоджених тканин. Хронічне запалення розвивається як результат постійного, тривалого впливу патологічного агента на орган, тканину, тобто організм неспроможний знищити та видалити чинник запалення.

Залежно від інтенсивності місцевих і загальних змін в організмі виділяють нормоергічне, гіпоергічне та гіперергічне запалення. Нормоергічне запалення характеризується адекватною відповіддю організму на вторгнення патологічного агента. Для гіперергічного запалення характерною є дуже сильна відповідь організму навіть на незначні впливи пошкоджуючого чинника. Особливістю гіпоергічного запалення є незначні зміни в тканинах, що відображають власне реакцію-відповідь організму навіть за умови значного пошкодження та патогеності чинника запалення.

Домінування однієї із стадій дозволяє виділити альтеративне, ексудативне та проліферативне запалення. При альтеративному запаленні переважають ознаки пошкодження тканин (дистрофія, некроз). Ексудативне запалення характеризується утворенням значної кількості запальної рідини (ексудату), а проліферативне – домінуванням процесу розмноження клітин.

 

Стадії. Запалення складається з трьох стадій (рис. 1.1): перша – альтерація; друга – порушення мікроциркуляції з ексудацією та еміграцією лейкоцитів у вогнищі запалення, третя – проліферації.

В реалізацію запального процесу залучаються і тканини і циркуляторне русло, що визначає формування п’яти класичних місцевих ознак запалення, які у свій час були описані Цельсом і Галеном. Головними місцевими ознаками запалення є tumor (рис. 1.2), rubor (рис. 1.2), calor, dolor і functio laesa. Набряк є наслідком ексудації (рис. 1.3), почервоніння виникає як результат артеріальної гіперемії, жар (місцеве підвищення температури) спричинюється артеріальною гіперемією та короткочасною активацією метаболізму в центрі запалення (так звана “пожежа обміну”), біль викликається подразненням больових рецепторів медіаторами запалення, їх стискання ексудатом та дією токсичних метаболітів, наприклад органічних кислот.

 

2. Етіологія.

Запалення може виникати, як результат впливу будь-якого агента, сила і тривалість впливу якого переважає адаптаційні можливості тканини чи органу. Всі чинники, які можуть викликати запалення, можна поділити на дві групи: зовнішні (екзогенні) і внутрішні (ендогенні). Серед зовнішніх чинників запалення виділяють фізичні (чужорідні тіла, сильний тиск на тканину, висока чи низька температура, іонізуюче і ультрафіолетове проміння, високий і низький барометричний тиск, електричний струм), хімічні (кислоти, луги, солі важких металів), біологічні (бактерії, віруси, грибки, черви, комахи). До внутрішніх чинників запалення належать ті агенти, що виникають в організмі внаслідок якогось захворювання, наприклад жовчні кислоти, комплекс антиген-антитіло та інші.

 

3. Патогенез.

 Альтерація. Перша стадія запалення альтерація з якої починаються всі форми запалення, характеризується пошкодженням, тобто порушенням структури і функції клітин, волокнистих структур, мікроциркуляторного русла, основної речовини, нервових рецепторів та волокон. Структурні зміни в тканині викликають порушення метаболізму білків, жирів, вуглеводів, фізико-хімічні зміни, найважчим наслідком яких є некробіоз і некроз. З огляду на інтенсивність руйнівних явищ пошкодження клітин може бути зворотнім (сублетальним), що передбачає можливість пристосуватися і відновити структуру і функцію, і незворотнім (летальним) (рис. 3.1, рис. 3.2).

Розрізняють первинну та вторинну альтерацію. Первинна альтерація є результатом безпосереднього впливу патологічного агента на тканину. Різні клітини реагують на дію патогенного агента по різному: одні з них гинуть, інші залишаються живими, а деякі активуються. Власне активованим клітинам відводиться важлива роль у формуванні наступних стадій запальної реакції. Вторинна альтерація є наслідком первинної і виникає навіть за відсутності агента пошкодження. Її розвитку сприяють порушення метаболізму, мікроциркуляції, вихід лізосомальних ферментів з первинно пошкоджених клітин. Ознаками пошкодженої тканини за показниками метаболізму є зниження парціального тиску кисню, обмеження або припинення його споживання, зменшення концентрації АТФ, нагромадження AДФ, АМФ та неорганічного фосфору, інтенсифікація гліколізу, накопичення молочної кислоти, зниження рН. Зменшення концентрації АТФ сприяє порушенню діяльності іонних помп клітинних мембран збудливих тканин та викликає розвиток іонного дисбалансу, що характеризується порушенням співвідношення Na, K, Ca і Mg в цитоплазмі та порушенням діяльності біохімічних систем клітин. Порушення балансу іонів, що провокує зміну осмотичного тиску, зменшення синтезу білків, зростання в’язкості цитоплазми, нагромадження іонів водню – усі ці зміни вважаються зворотніми. Проте прогресуваня енергодефіциту в даних умовах сприяє пошкодженню мембранних структур, підвищенню їх проникності, розвитку набряку та незворотніх змін у клітинах. Істотну роль в цьому процесі відіграють вільні радикали і перекиси, які в значній кількості утворюються через гіпоксію та порушення біохімічних процесів. Накопичення великої кількості вільно-радикальних сполук перевищує можливість клітин нейтралізувати їх за участі антиоксидантної системи, що сприяє пошкодженню мембран. Особливо небезпечним є пошкодження мембран лізосом, так як лабілізовані ферменти цих органел можуть впливати на всі види макромолекул цитоплазми (протеїни, ліпіди, нуклеїнові кислоти) та посилювати деструкцію. Первинний лізис клітини може бути результатом безпосереднього руйнування лізосомальних мембран патологічним агентом. При цьому ферменти лізосом із зруйнованих клітин можуть також потрапляти у позаклітинний простір, сприяючи вторинну альтерацію. Вторинному лізису клітин може сприяти пошкодження лізосомальних мембран вільними радикалами та активація системи комплемента (протеїни крові, що активуються потраплянням мікроорганізмів).

Порушення метаболізму. Пошкодження клітин у вогнищі запалення супроводжується порушенням метаболізму. Безконтрольний гідроліз вуглеводів, білків, жирів, нуклеїнових кислот під впливом лізосомальних ферментів, підвищення активності ферментів гліколізу в стадії альтерації різко збільшують споживання кисню. Це явище триває недовго (2-3 години), супроводжується вивільненням значної кількості енергії, акумульованої в усіх цих сполуках, і викликає підвищення температури ушкодженої ділянки (calor). Подальша деструкція клітин провокує руйнацію мітохондріальних мембран, які є місцем локалізації ферментів, відповідальних за реакції окиснення і фосфорування. Головним негативним наслідком цього є пригнічення активності ферментативних реакцій циклу Кребса, дефіцит АТФ. Важливим джерелом енергії за даних умов залишається гліколіз, активність якого майже не змінюється. Проте кінцевими продуктами цього метаболічного шляху та неефективного циклу трикарбонових кислотий є органічні кислоти (лактат, піруват; α-кетоглютарова, янтарна, яблучна кислоти), кількість яких в осередку запалення значно збільшується, викликаючи розвиток ацидозу та порушення умов функціонування ферментативних систем. Пригнічення циклу Кребса супроводжується нагромадженням інших токсичних речовин, таких як поліпептиди, жирні кислоти, кетонові тіла. При цьому порушується утворення СО₂, про що свідчить зменшення дихального коефіцієнта.

Запалення завжди починає з посилення метаболічної активності. Головна особливість цього етапу – активація катаболізму (розпаду речовин) і руйнування білково-глікозаміногліканових комплексів, поява вільних амінокислот, поліпептидів. Деякі з цих речовин виконують роль медіаторів запалення, визначаючи його динаміку (наприклад: кініни, простагланидини).

Акумуляція Na⁺, K⁺, Ca²⁺ в позаклітинному просторі викликає підвищення осмотичного тиску (гіперосмія), а накопичення протеїнів, як результат посиленого катаболізму, має наслідком зростання онкотичного тиску (гіперонкія). Такі зміни у позаклітинному просторі сприяють переміщенню рідини з судинного русла в осередок запалення і розвитку набряку, болю, порушення функції органа.

Таким чином, головними елементами альтерації є пошкодження клітин, позаклітинних структур, утворення медіаторів запалення. Якщо первинне пошкодження тканини у вогнищі запалення є результатом безпосереднього впливу флогогенного агента, то вторинне викликане порушенням метаболізму, утворенням вільних радикалів, дією лізосомальних ферментів, місцевим ацидозом, гіперосмією та гіперонкією, дією медіаторів запалення.

Медіатори запалення. Це біологічні активні речовини, які утворюються чи виділяються в осередку запалення і сприяють його розвитку. Медіатори запалення об’єднуються в групи речовин з певною хімічною структурою. Наприклад: біогенні аміни (гістамін, серотонін); поліпептиди (брадикінін, калідин); білки лізосом та системи комплемента (С₁-С₉), похідні арахідонової кислоти (простагландини, лейкотрієни). Інша класифікація, що грунтується на походженні речовин, передбачає поділ на гуморальні (білки системи комплемента, брадикінін, калідин, компоненти системи згортання крові) і клітинні (гістамін, серотонін, лімфокіни, монокіни, простагландини, лейкотрієни, лізосомальні ферменти, катіонні білки). Ефекти гуморальних медіаторів запалення є досить розповсюдженими і спектр їхнього впливу дуже широкий. Ефекти медіаторів запалення клітинного походження локальні.

Біогенні аміни. Одним з найважливіших медіаторів запалення цієї групи є гістамін. Ця речовина депонується в гранулах базофілів і лаброцитів разом з гепарином та фактором активації тромбоцитів. Дія гістаміну опосередкується через спеціальні гістамінові рецептори (Н₁ і Н₂). Головні ефекти гістаміну у вогнищі запалення є результатом його взаємодії з Н₁-гістаміновими рецепторами судинної стінки. Розширення судин, збільшення проникності судинної стінки (гістамін викликає округленя ендотеліоцитів і збільшення проміжку між ними) – головні ефекти цього медіатора. Крім того гістамін сприяє еміграції лейкоцитів, стимулює фогоцитоз, підвищує адгезивну властивість ендотелію судин, викликає біль. Ефекти гістаміну з’являються через декілька секунд після впливу пошкоджуючого агента. Але його вплив незабаром припиняється в результаті руйнування гістаміназою. Зміни, які виникають в системі мікроциркуляції, підтримуються іншими медіаторами запалення, зокрема серотоніном, що також приймає участь у виникненні ранніх ознак запалення. Нейтрони, лаброцити, базофіли і тромбоцити містять значну кількість цієї речовини. У вогнищі запалення серотонін розширює артеріоли, викликає скорочення міоцитів стінок венул, сприяючи застою крові у венозному руслі.

Медіатори плазми крові. Є три найважливіші системи плазмових речовин, які виконують роль джерел медіаторів запалення – системи кінінів, гемостазу, фібринолізу, комплемента.  Система кінінів представлена брадикініном та калідином. Активатором їхнього утворення є ХІІ фактор коагуляції крові. Вихідна речовина кініноген розщеплюється під впливом протеолітичних ферментів – калікреїнів (калікреїн І – плазмовий калікреїн, калікреїн  ІІ – тканинний калікреїн). Головними ефектами кінінів є біль, розширення судин, підвищення їхньої проникності, активація систем гемостазу та фібринолізу. Дія кінінів у крові і тканинах досить короткочасна. Система гемостазу та фібринолізу приймають активну участь в утворенні високоактивних медіаторів запалення. Поява фібринопептидів сприяє підвищенню проникності мікросудин, активації хемотаксису лейкоцитів у вогнище запалення. В системі фібринолізу головна роль відводиться плазміну, який сприяє утворенню фізіологічно активних продуктів розпаду тромба, що збільшують проникність судин. Система комплемента – це складна система плазмових протеїнів, головна функція яких полягає у знищенні чужорідних та власних змінених клітин. В умовах запалення ці медіатори утворюються в дуже великій кількості. Активований С_2а-фрагмент діє як кініни; протеїн С_3а збільшує судинну проникність, стимулює рух фагоцитів; фрагмент С_5а має властивості С_3а (але більш активний) і стимулює виділення лейкоцитарних лізосомальних ферментів; С_5а-С_9а забезпечують реакції лізису чужорідних та власних пошкоджених або видозмінених клітин; С_5а (один із найбільш потужніх медіаторів) стимулює розщеплення арахідонової кислоти і утворення лейкотрієнів, сприяє утворенню радикалів кисню і гідроперекисів ліпідів. Похідними арахідонової кислоти є простагландини та лейкотрієни. Під впливом ферменту циклоксигенази з арахідонової кислоти, яка є похідною фосфоліпідів клітинних мембран, утворюються простагландини (ПГ) та тромбоксан А₂ (ТХ). Ендотеліальні клітини судин синтезують значну кількість простагландинів, а тромбоцити – тромбоксан А₂. Відомими ефектами ПГЕ₂ є розширення судин, збільшення їхньої проникності та стимуляція виділення гістаміну. Лейкотрієни (ЛТ) утворюються в результаті розщеплення арахідонової кислоти ферментом ліпоксигеназою. Група лейкотрієнів, такі як ЛТС₄, ЛТД₄ та ЛТЕ₄ виділяються лаброцитами, базофілами і сприяють підвищенню проникності судинної стінки, особливо венул. ЛТВ₄ виділяється ендотеліоцитами і сприяє хемотаксису лейкоцитів, викликає адгезію та агрегацію нейтрофілів.

Лімфоцити у вогнищі запалення виділяють лімфокіни, котрі приймають активну участь в імунному запаленні. Завдяки лімфотоксинам реалізується кілерна активність лімфоцитів та моноцитів, що сприяє знищенню клітин-мішеней, на мембрані яких фіксуються антитіла чи комплекси антиген-антитіло. Окремі лімфокіни (фактор міграції макрофагів, фактор міграції нейтрофілів) здатні викликати направлений рух лейкоцитів до окремої ділянки, клітини якої сприймаються організмом як чужорідні. Важлива роль у цьому процесі відводиться міграцію інгібуючому фактору (МІФ), який сприяє накопиченню лейкоцитів-фагоцитів і розвитку імунного запалення. Фактори бластної трансформації забезпечують розмноження клітин та дозрівання імуноцитів (інтерлейкіни 1, 2, 3 та ін.) Дуже важливим для розвитку імунного запалення є виділення інтерферону, який гальмує трансляцію м-РНК вірусного чи клітинного походження. Саме цей  ефект пригнічує розмноження клітин. Дія інтерферону може реалізуватися через простагландини. Сенсибілізовані Т- і В-лімфоцити виділяють γ-інтерферон, який регулює активність макрофагів. Гранулоцити також виділяють активні речовини, серед яких фактор активації тромбоцитів (ФАТ) стимулює виділення з тромбоцитів серотоніну, адреналіну та підвищує проникність судин. 

Поліморфоядерні лейкоцити виділяють катіонні білки, нейтральні та кислі протеази. До ефектів катіонних білків належать вивільнення гістаміну, збільшення проникності судин, підсилення реакції фагоцитозу. Група нейтральних протеаз складається з еластази, колагенази, катепсинів. Ці ферменти руйнують волокна базальної мембрани і збільшують проникність  судинної стінки. Кислі протеази діють в умовах низького рН і руйнують мембрани мікроорганізмів і власних клітин.

Взаємодія медіаторів запалення в динаміці розвитку цього патологічного процесу дуже різноманітна. Деякі з них депонуються і виділяються разом. Наприклад,  пошкодження тканин сприяє одночасному виділенню з лаброцитів чи базофілів гістаміну та фактора активації тромбоцитів. Тому ефекти гістаміну завжди супроводжуються активацією системи гемостазу і  можуть викликати тромбування мікросудин. Інший приклад, одномоментне виділення великої кількості гістаміну і гепарину в умовах важкого імунного запалення знижує коагуляційну властивість крові. С₅-фрагмент системи комплемента сприяє виділенню гістаміну. Зв’язок деяких медіаторів може бути обумовлений загальними джерелами їхнього синтезу. Наприклад, перетворення арахідонової кислоти сприяє створенню одночасно простагландинів і лейкотриєнів. Вивільнення з лаброцитів хемотаксичного фактора еозинофілів сприяє накопиченню у вогнищі запалення ферментів, які відповідають за руйнування медіаторів.

Медіатори запалення, як сигнальна система, забезпечують обмін інформації між клітинами, узгоджена дія яких спрямована на знищення патологічного агента. Система медіаторів запалення не тільки викликає різні реакції-відповіді тканин, але й відповідає за їхній взаємозв’язок. Тому для запалення характерні стереотипні складові, такі як альтерація, ексудація, інфільтрація, фагоцитоз, судинні розлади, проліферація.

Стадійність і певна послідовність перебігу патологічних змін у вогнищі запалення зумовлені виділенням певної групи медіаторів. Головну роль на початковому етапі розвитку гострого запалення відіграють гістамін і серотонін. Ці медіатори збільшують проникність стінок мікросудин, підсилють ексудацію, включають систему кінінів, комплемента і гемостазу. Потім відбувається стимуляція каскаду перетворень арахідонової кислоти з утворенням простагландинів і лейкотрієнів. Далі активуються клітинні механізми захисту, що проявляються накопиченням у вогнищі запалення лейкоцитів (поліморфоядерні, моноцити, лімфоцити), які знищують патологічний агент та продукти розпаду ушкодженої тканини.

Наявність своєрідного каскаду взаємоперетворень, що сприяє накопиченню значної кількості біологічно активних речовин – медіаторів запалення, ставить перед організмом важливе питання про механізми самостійного припинення такого процесу у тому разі, коли пошкоджуючий агент повністю знищений. Дуже важливим є й питання які механізми запобігають значному накопиченню медіаторів запалення та їхньому проникненню в кров, адже, зважаючи на біологічні ефекти, значне зростання їх вмісту у крові може бути небезпечним через розвиток  шоку, колапсу, ДВЗ-синдрому. У вогнищі запалення виділяються речовини – антимедіатори запаленя, які запобігають надлишковому накопиченю медіаторів і припиняють їхню дію. Даний процес відбувається протягом усіх етапів запалення. Система антимедіаторів представлена низкою ферментів, таких як гістаміназа (руйнує гістамін), карбопептидаза (руйнує кініни), естерази (інгібують фракції комплемента), простагландиндегідрогеназа (руйнує простагландини), супероксиддисмутаза (інактивує активні радикали кисню), каталаза (інактивує перекис водню) та інші. Еозинофіли відіграють важливу роль в синтезі і доставці антимедіаторів у вогнище запалення, що сприяють завершенню запального процесу. До групи речовин-антимедіаторів належать кортизол, кортизон, кортикостерон. Вони послаблюють судинні реакції, стабілізують мембрани клітин мікросудин, зменшують ексудацію та еміграцію лейкоцитів, ослаблюють фагоцитоз, зменшують виділення гістаміну, стабілізують мембрани лізосом, зменшують активність лізосомальних ферментів і утворення кінінів і простагландинів. Ці ефекти кортикостероїдів використовуються при лікуванні хворих.

Порушення мікроциркуляції у вогнищі запалення. Запалення характеризується місцевими порушеннями циркуляції крові і лімфи, особливо в мікроциркуляторному руслі (артеріоли, метаартеріоли, капіляри, венули). Мікроциркуляцію у вогнищі запалення можна вивчати завдяки досліду Конгайма (рис. 3.3), який передбачає використання брижі жаби, як головного об’єкта дослідження. Цей учений вперше описав 5 стадій порушення мікроциркуляції, що спостерігаються у вогнищі запалення.

І стадія – короткочасний спазм судин. Триває від 10-20 сек до кількох хвилин. Подразнення брижі жаби викликає рефлекторний спазм артеріол і їх звуження. Ця реакція спричинюється наступними механізмами: активацією судиннозвужуючих адренергічних нервів, виділенням катехоламінів, активацією α-адренорецепторів та скороченням гладких м’язів судинної стінки. Незначна тривалість цієї стадії зумовлена швидким виснаженням депо катехоламінів та виділенням моноаміноксидази, яка розщеплює норадреналін. Крім того, вазоконстрікція в окремих тканинах може модулюватися судиннорозширюючим впливом холінергічних нервів через аксон-рефлекс.

ІІ стадія – артеріальна гіперемія. Ця стадія може тривати 20-30 хвилин, але не більше однієї години. У мікроциркуляторному руслі виникає розширення артеріол, збільшуються кількість функціонуючих капілярів та приплив крові до місця пошкодження, що викликає почервоніння ділянки запалення і підвищення локальної температури. Розвитку цих змін сприяє активація холінергічних нервів і виділення ацетилхоліну. Цей механізм (нейротонічний)  діє короткочасно, так як парасимпатичний медіатор швидко руйнується ацетилхолінестеразою. Значна ж тривалість цїєї стадії зумовлюється виділенням вазоактивних медіаторів запалення (гістамін, серотонін, брадикінін, калідин, простагландини), які викликають розслаблення м’язових елементів стінок артеріол та прекапілярів (нейропаралітичний механізм). Крім того, внаслідок порушення метаболізму, накопичується молочна кислота, АМФ, аденозин, калій, що також здатні викликати параліч м’язів судин. Через дію вище описаних пошкоджуючих факторів відбувається деструкція сполучної тканини, зменшення еластичності якої також сприяє розширенню судин. Розвиток артеріальної гіперемії та покращення оксигенації тканин, створюють умови для утворення великої кількості активних форм кисню, які є потужнім механізмом знешкодження мікрорганізмів та зруйнованих клітин. Артеріальна гіперемія сприяє притоку у вогнище запалення гуморальних та клітинних факторів захисту (білки системи комплемента, пропердин, фібронектин, антитіла, лейкоцити).

ІІІ стадія – венозна гіперемія. Венозна гіперемія, яка виникає після артеріальної гіперемії, характеризується уповільненням кровотоку, погіршенням реологічних властивостей крові, хаотичним розміщенням клітин крові, недостатньою оксигенацією, зростанням гідростатичного тиску у судинах. Кров стає дуже в’язкою, еритроцити набухають, рухаються повільно, а іноді закупорюють судини малого діаметра. Розвитку венозної гіперемії сприяють три групи факторів: І – внутрішньосудинні, ІІ – судинні, Ш – позасудинні.

До внутрішньосудинних факторів венозної гіперемії належать набухання еритроцитів, згущення крові внаслідок збільшення проникності судин та виходу плазми за їх межі, утворення мікротромбів через активацію ХІІ фактора згортання крові і зменшення концентрації гепарину, скупчення лейкоцитів біля стінки судини (т.зв. крайове стояння лейкоцитів).

До судинних факторів розвитку венозної гіперемії належать збільшення розмірів ендотеліоцитів, що викликає звуження просвіту капілярів, зменшення пружності стінок венул та лімфатичних судин через руйнацію колагену і еластину лізосомальними ферментами. Такі судини легко стискаються набряковою рідиною, що сприяє прогресуванню розладів крово- та лімфообогу.

Позасудинні фактори венозної гіперемії – це розвиток набряку у вогнищі запалення і створення умов для механічного стискання судин.

ІV стадія – передстаз. Венозна гіперемія, що триває досить довго, створює умови для розвитку передстазу. Даний вид розладу кровообігу характеризується маятникоподібними рухами крові, яка під час систоли серця переміщається від артерій до вен, а під час діастоли рухається у зворотньому напрямку. Можливий варіант поштовхоподібного руху крові, який передбачає переміщення лише під час систоли.

V стадія – стаз. Погіршення реологічних властивостей крові, порушення властивостей судинної  стіни сприяють розвитку стазу, який характеризується зупинкою руху крові, розбуханням і агрегацією еритроцитів та їх руйнацією. Агрегація еритроцитів є наслідком зміни фізичних властивостей мембрани. Ця властивість відображається на показникові швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), який зростає за умов запалення і є важливим свідченням розвитку даного процесу. Нормальні еритроцити мають гладку поверхню та однаковий негативний заряд, що перешкоджає їхньомій взаємодії. При запаленні поверхня червонокрівців стає нерівною, ширшавою. Зменшення вмісту альбумінів у крові, як результат збільшення проникності судинної стінки, сприяє зниженню негативного заряду поверхні клітин і провокує склеювання. Розвитку стазу суттєво сприяє вихід рідкої частини крові через судинну стінку, що врешті-решт погіршує реологічні властивості крові і сприяє зростанню її в’язкості.

Важлива роль в механізмах запалення відводиться також лімфатичній системі. В здоровому організмі вона виконує дренажну функцію, що передбачає регуляцію об’єму циркулюючої рідини, видалення мікрочастин, макромолекул, клітинних залишків і обмін рідини між кровоносними судинами і тканинами. При запаленні значна частина лімфатичної системи втягується в даний процес. Підсилення лімфовідтоку, завдяки дренажній функції лімфатичної системи, сприяє зменшенню набряку в ділянці запалення і перенесенню чужорідних агентів (антигенів) до лімфовузлів. Прогресування набряку у вогнищі запалення свідчить про розвиток функціональної недостатності лімфатичної системи. Слід зазначити, що підсилення дренажної функції лімфатичних судин може сприяти розповсюдженню інфекційного агента та токсичних продуктів розпаду тканин. Тому проксимально від вогнища запалення виникає рефлекторний спазм лімфатичних судин. Запальний ексудат, що стискає лімфатичні капіляри, сприяє погіршенню місцевого лімфообігу. Пошкодження мембран клітин порушує насосну функцію збірних лімфатичних судин, а збільшення проникності лімфатичних капілярів викликає значне їх переповнення. Потрапляння в лімфу значної кількості рештків пошкоджених клітин, білків, токсичних продуктів розпаду тканин та метаболітів, мікробних агентів можуть викликати запалення лімфатичних судин та вузлів.

Отже, головне значення процесів альтерації та порушень мікроциркуляції у вогнищі запалення – створення неблагоприємних умов для подальшого проникнення в організм патологічного агента.

Ексудативні процеси у вогнищі запалення (ексудація). Реакція мікроциркуляторного русла, що виникає одночасно з пошкодженням, є важливим компонентом запалення і характеризується фізико-хімічними змінами судинної стінки. Головною причиною судинної реакції та послідовного збільшення проникності судин є дія медіаторів запалення, таких як гістамін, серотонін, кініни, простагландини, клітинні ферменти та ін. Збільшення проникності сприяє розвитку ексудації та еміграції лейкоцитів (переміщення лейкоцитів з крові у вогнище запалення). В першу чергу зростає проникність обмінних судин, до яких належать капіляри та венули. Останні є найбільш вразливою мішенню. Посиленню ексудації сприяють зміни реологічних властивостей крові, зокрема її згущення через вихід значної кількості рідини та білків за межі судини, стискання мікросудин набряковою рідиною, порушення ламінарного току крові. Одночасно, ці процеси забезпечують нормальний перебіг фагоцитозу, його достатню активність і відновлення пошкоджених тканин.

Проникність стінок мікросудин зростає вже в перші хвилини дії пошкоджуючого агента, тобто на стадії артріальної гіперемії, і сягає максимуму в стадії венозної гіперемії. При цьому вода з розчиненими в ній білками проникає за межі судини. Найбільш виражене збільшення проникності при гострому запаленні спостерігається у венулах. Відомо, що обмін рідини між судинами та тканинами залежить від гідродинамічного та колоїдно-осмотичного тисків крові. В фізіологічних умовах гідродинамічний тиск в артеріальній ділянці капіляра переважає колоїдно-осмотичний, тому рідина переходить в тканини. У венозній  ділянці капіляра гідродинамічний тиск стає менший, ніж колоїдно-осмотичний, тому рідина поступає в капіляр. За умов запалення гідродинамічний тиск в судинах збільшується, а колоїдно-осмотичний тиск крові зменшується внаслідок проникнення білків плазми крові у тканини, тому вихід рідини з судини в артеріальній ділянці капілярної сітки різко збільшується. Слід зазначити, що при цьому спостерігається активніше переміщенні плазми крові з судин у венозній ділянці капілярної сітки. 

Існує два шляхи переходу рідини через стінку судини, які в умовах запалення доповнюють один одного. Перший шлях – міжендотеліальний. В нормі, а особливо при запаленні, компоненти крові активніше проникають в тканини через щілини між ендотеліоцитами. Цьому сприяють медіатори запалення, особливо гістамін, які викликають скорочення та округлення ендотеліоцитів, що призводить до розширення проміжку між ними та оголенню базальної мембрани. Інший шлях проникнення рідини за межі судини – трансендотеліальний. За даного механізму в цитоплазмі утворюються вип’ячування плазмолеми всередину ендотеліоцита. Утворені везикули, що містять крапельки плазми (явище піноцитозу), переміщуються у напрямку до тканини, після чого вони розкриваються і їх вміст вивільняється. Утворення великої кількості таких везикул може супроводжуватися їхнім злиттям та формуванням додаткового каналу, через який безконтрольно проходять різні речовини (т.зв. мікровезикулярний транспорт). В умовах важкого перебігу запалення та виділення значної кількості медіаторів можливе поєднання обох цих механізмів.

Прогресування порушень метаболізму, пошкодження клітинних та субклітинних мембран сприяють приєднанню інших патологічних факторів, які збільшують проникність судин. Значна роль у розвитку патологічної проникності відводиться лізосомальним гідролітичним ферментам (колагеназа, еластаза), що виділяються фагоцитами та зруйнованими паренхіматозними клітинами, мікроорганізмами (гіалуранідаза) в умовах інфекційного запалення. Підвищенню проникності судинної стінки також сприяють недоокиснені продукти обміну речовин, які накопичуються у великій кількості.

Тип речовин, що проникають за межі судини, залежить від ступеня пошкодження судин. Помірне збільшення проникності супроводжується виходом дрібнодисперсних фракцій білків, перш за все альбумінів. Інтенсивніші порушення судинної стінки сприяють проникненню високомолекулярних білків – глобулінів. А при більш важкому запаленні за межі судин потрапляє фібриноген, який утворює згустки фібрину. Найважчими проявами пошкодження є поява за межами судинного русла еритроцитів (діапедез еритроцитів) та крововиливи.

Кількість накопиченої запальної рідини, яку називають ексудатом, та її склад залежать не тільки від ступеня проникності судини, але й від чинника  запалення, факторів, що змінюють осмотичний, онкотичний та гідродинамічний тиски. Значна руйнація тканин з наступним вивільненням та накопиченням осмоактивних іонів (Na⁺, K⁺, Ca²⁺, Mg²⁺), органічних речовин з невеликою молекулярною масою, зростання гідрофільності білків при накопиченні іонів хлору, натрію та водню, все це сприяє розвитку гіперосмії та гіперонкії тканин вогнища запалення. За даних умов різниця осмотичних тисків крові і тканини зростає, що є важливим фактором посилення процесу ексудації та розвитку набряку.

 Механізми ексудації та розвитку запального набряку включаються не одразу, а в певній послідовності. На прочатку запалення проникність судин наростає швидко. В цей час рідина, що просочується, містить незначну кількість білка. Онкотичний та осмотичний тиски тканини у вогнищі запалення суттєво не змінюється. Гіперосмія та гіперонкія розвиваються значно пізніше, а саме в період важких розладів мікроциркуляції і розвитку гіпоксії. Вважається, що найменшу лепту у розвиток ексудативного процесу вносить зростання гідродинамічного тиску.

Особливості змін проникності стінок судин залежать від особливостей та інтенсивності дії пошкоджуючого агента, локалізації вогнища запалення. Виділяють три типи проникності судин: негайний-миттєвий, негайний-довготривалий, віддалений-пролонгований.

Перший тип (негайний-миттєвий) характерний для незначного пошкодження. Головною його причиною є виділення гістаміну, серотоніну, брадикініну, а головним механізмом – скорочення та округлення ендотеліоцитів і розширення мідендотеліальних проміжків у венулах. Проникність стінок капілярів при цьому майже не змінюється. Так як ендотеліальні клітини дрібних та середніх вен мають більшу кількість гістамінових рецепторів, ніж аналогічні клітини капілярів та артеріол, в процес даного типу втягуються лише венули.

Другий тип порушень проникності судин (негайний-довготривалий) виникає при значних за площею пошкодженнях тканин (обширні та важкі опіки). Різке збільшення проникності стінок мікросудин виникає одразу після пошкодження і триває до 5 діб. Ендотеліальні клітини судин усіх рівнів мікроциркуляції  (артеріоли, капіляри, венули) гинуть внаслідок дії патологічного агента. Процес завершується або репарацією судин, або важким тромбзом. Пошкодження мікроциркуляторного русла при цьому проявляється плазмореєю.

Третій тип змін проникності судин (віддалений-пролонгований) характеризується тривалим латентним періодом після пошкодження. Але проникність судин при цьому різко збільшується і триває від декількох годин до декількох днів. Такий тип реакції судин найчастіше виникає за умов термічного пошкодження, іонізуючого та ультрафіолетового опромінення, дії бактеріальних токсинів, алергії сповільненого типу. У цьому випадку ендотеліальні клітини в капілярах та венулах не округлюються, а між ними порушується зчеплення. В реальних умовах найчастіше виникає поєднання описаних механізмів

Процес ексудації сприяє розвитку набряку, болю, порушення функції. Біль виникає в результаті стискання больових рецепторів та нервових волокон ексудатом. Порушенню функції сприяє збільшення дифузної відстані між капілярами та паренхіматозними клітинами, а також їх стискання, що має наслідком порушення метаболізму та руйнацію тканин. Ексудативні явища підсилюють розлади мікроциркуляції через надмірну гемоконцентрацію (згущення крові), склеювання еритроцитів та утворення тромбів. Разом з тим створюються умови, які перешкоджають дії патологічного агента, особливо мікроорганізмів.

Еміграція лейкоцитів. Судинні зміни у вогнищі запалення та сповільнення кровотоку викликають перерозподіл форменних елементів. Лейкоцити виходять за межі осьового циліндра та плазматичного шару, підходять до стінки судини і починають прикріплятися до неї (рис. 3.4.1). Виникає фаза крайового стояння лейкоцитів. Подальше сповільнення течії крові сприяє активному прилипанню лейкоцитів (адгезії) (рис. 3.4.2), які утворюють муфту вздовж стінки судини, порушуючи ламінарність руху рідини.

Процес крайового стояння лейкоцитів, який розвивається при запалення непростий. Для його здійснення необхідні дві умови: збільшення адгезивних властивостей ендотеліоцитів та активація лейкоцитів, котрі направляються до певної ділянки стінки судини (рис. 3.4.3). Збільшенню адгезивних властивостей ендотеліоцитів сприяє зниження негативного заряду їх мембрани іонами водню, калію, катіонними білками (виділяються активованими лейкоцитами), що нагромаджуються при запаленні. Зменшенню негативного заряду не тільки ендотеліоцитів, але й лейкоцитів сприяють накопичення іонів кальцію та магнію, активовані лейкоцитарні ферменти. Найважливішими ініціаторами активації адгезивних властивостей лейкоцитів є природні фактори захисту (комплемент, фібронектин, імуноглобуліни), а також медіатори запалення (гістамін, лейкотриєни). Комплемент С_5а та імуноглобулін G (Fc-фрагмент) вважаються потужніми активаторами хемотаксичних та адгезивних властивостей лейкоцитів. Приєднання цих речовин до відповідних рецепторів на мембрані грануло- та агранулоцитів сприяє значній активації та цілеспрямованому руху (хемотаксису) до ендотеліоцитів. Фібронектин, що знаходиться на колагенових волокнах і мембрані ендотеліоцитів також викликає аналогічний ефект, якщо разом з ним на цитолемальних рецепторах лейкоцитів присутні С₁– чи С₃-фрагменти комплемента і  Fc-фрагмент імуноглобуліну G.

Наступним етапом запалення є перехід лейкоцитів через судинну стінку і спрямований рух (еміграція) в тканину. Проходженню через стінку судини сприяє зміна стану лейкоцитів, ендотеліальних клітин, міжендотеліальних контактів, базальної мембрани і периваскулярної тканини. Після адгезії до мембрани ендотеліоцита лейкоцит переміщується по його поверхні в напрямку до ендотеліальної щілини, яка в умовах запалення суттєво розширюється внаслідок скорочення і округлення ендотеліальної клітини. Потім лейкоцит, цитоплазма якого з стану гель перетворилася в стан золь, а поверхневий натяг мембрани суттєво зменшився, утворює псевдоподію, яка просувається через міжендотіліальну щілину (рис. 3.4.4) в підендотеліальний простір. В псевдоподію  переміщується увесь вміст лейкоцита, що дозволяє йому розміститися між ендотеліальною клітиною та базальною мембраною. Проникненню через базальну мембрану сприяє виділення еластази та колагенази. Переміщення лейкоцита через стінку судини, його рух в позасудинному просторі залежать не тільки від колоїдно-динамічних змін цитоплазми, але й активації скоротливих білків.

Якщо внутрішньосудинне переміщення лейкоцитів та крайове стояння тривають декілька годин, то проникнення через стінку судини процес недовготривалий. В більшості випадків гострого запалення першими емігрують нейтрофіли (в перші 6-24 год). Через 24-48 год найбільш активно емігрують моноцити, а лімфоцити дещо пізніше. Одним з найважливіших механізмів, що визначає таку послідовність є виділення специфічних для кожного виду лейкоцитів хемотаксичних факторів. Наприклад, нейтрофіли в процесі активації вивільняють хемотаксичні фактори для моноцитів. Проте порядок еміграції клітин у вогнищі запалення може змінюватися. Лімфоцити можуть першими емігрувати у вогнище запалення при вірусній інфекції та туберкульозі, а еозинофіли – при алергічних реакціях.

Процез запалення складається з низки біохімічних та морфологічних реакцій, які неможливо чітко відділити одну від другої. Але важливою умовою адекватного розвитку запальної реакції є наявність різних хімічних речовин, яким притаманні хемотаксичні властивості, завдяки чому у вогнищі пошкодження формується специфічна кооперація клітин. Поліморфоядерні лейкоцити у вогнищі запалення виконують дві функції: регулюють поведінку інших клітин та видаляють чужорідні агенти, що утворюються при пошкодженні тканин. Регулюючу функцію виконують усі види гранулоцитів: еозинофіли, нейтрофіли та базофіли. Здатність фагоцитувати притаманна тільки нейтрофілам. Активація цих клітин передбачає незворотні зміни функції і структури. Цей процес включає підвищення адгезивності, появу здатності до хемотаксису, фагоцитоз, внутрішньо- та позаклітинний лізис пошкоджених тканин, що супроводжується виділенням біологічно активних продуктів розщеплення, а також властивість виділяти біооксиданти. Нейтрофіли здатні у вогнищі запалення утворювати велику кількість перекису водню та активних форм кисню, що має назву “респіраторного вибуху” і вважається потужнім механізмом знищення мікроорганізмів (аеробів), руйнації оточуючих тканин і самих нейтрофілів, які гинуть в цих умовах. Респіраторний вибух здійснюється позамітохондріальними ферментами, які розміщені на плазматичній та фагосомній мембрані, а також визначається наявністю гранул зі значною кількістю фермента мієлопероксидази. Відновлення використаного нейтрофілами кисню відбувається не до молекули води, як це властиво мітохондріальній цитохромній системі, а до перекису водню. Супероксидний аніон – ще один токсичний продукт, який накопичується при утворенні перекису водню. Одночасно з ним утворюється велика кількість гідроксильних радикалів і синглетного кисню. Ефект основного біооксиданта – перекису водню – багатократно підсилюється в присутності мієлопероксидази. Така система хімічних речовин виявляє токсичність по відношенню до бактерій, грибків, вірусів, хламідій, еритроцитів, тромбоцитів, пухлинних клітин. В фагосому нейтрофіли окрім оксидантів виділяють ще й протеолітичні ферменти, а за межі клітини – протеолітичні ферменти, оксиданти, тромбоксани, простагландини, лейкотрієни. Екстрацелюлярна секреція речовин сприяє саморегуляції процесу запалення. Деякі протеази нейтрофілів можуть руйнувати медіатори і таким чином послаблювати запальну реакцію, потрапляння за межі нейтрофіла колагенази сприяє респіраторному вибуху. Процес інтра- та екстрацелюлярної дегрануляції сприяє знищенню не тільки фагоцитованих патогенних агентів, а також тих, що знаходяться за межами клітини. В кровотік активовані нейтрофіли не повертаються, вони руйнуються разом з фагоцитованими об’ктами під впливом власної ж зброї.

Моноцити та тканинні макрофаги вважаються ключовими клітинами складної міжклітинної взаємодії у вогнищі запалення. Вони не тільки здатні фагоцитувати чужорідні агенти чи пошкоджену тканину, але й стимулювати специфічні механізми захисту організму, тобто імунну відповідь. Фагоцитоз чужорідного об’єкта здійснюється завдяки електростатичній взаємодії та наявності на цитолемальній мембрані специфічних рецепторів. Таких рецепторів у макрофага декілька десятків. Рецептори до Fc-фрагмента імуноглобуліну G забезпечують імунне зв’язування і поглинання частинок, що оточені цим імуноглобуліном, а також імунних комплексів. Рецептори іншого типу необхідні для зв’язування С₃ компонента системи комплемента, котрий також приймає активну участь в процесі знешкодження чужорідного агента. Зв’язування і поглинання часточок сприяє стимуляції окисних процесів в фагоциті і виділенню бактерицидних продуктів (лізосомальних ферментів, катіонних неферментних білків). Все це забезпечує знищення патогенного агента. Але деякі часточки, зокрема неорганічної природи, паразити, черви, можуть бути стійкими до такого впливу і навіть викликати пошкодження макрофага. Створюються умови, за яких елімінація пошкоджуючого агента стає неможливою. В такій ситуації макрофаги виконують свою захисну функцію іншим способом. Вони оточують частинки, що важко перетравлюються, і утворюють клітинне скупчення – гранульому. В даному випадку макрофаги можуть використовувати інший механізм блокування дії чужорідного агента, а саме через синтез факторів згортання крові (7, 10, 9, 2), що сприяє тромбоутворенню та порушенню кровообігу з наступним розвитком ішемії ділянки, окупованої патогенним агентом. Таким чином, головною клітиною, яка приймає участь в утворенні і прогресивному розвитку гранульоми при гранульоматозному запаленні є макрофаг. Дуже важливою функцією макрофага, яка визначає завершення запальної реакції, є здатність секретувати фактори, що стимулюють та інгібують проліферацію. Макрофаг вважається однією з головних клітин, яка регулює процеси регенерації, стимулює процеси цілосності тканин. Особливо чітко це проявляється в сполучній тканині, в тому ж числі в стромі внутрішніх органів.

Важливою клітиною, яка визначає завершення запалення, особливо спровокованого вірусною інфекцією, є лімфоцит. Потраплянню лімфоцита з крові у вогнище запалення сприяють монокіни (біологічно активні речовини, що секретуються марофагами). Одним із необхідних компонентів запалення є активація імунної системи, що супроводжується взаємодією фагоцитів, зокрема макрофагів, з Т- і В-лімфоцитами та активацією системи комплемента. Утворення антитіл та з’єднання з антигенами, які або потрапляють в організм і викликають запалення, або утворюються при пошкодженні тканин, сприяє елімінації чужорідного агента з організму. Зараз відомо, що усі ефекторні клітини запалення мають Fc-рецептори імуноглобулінів та С-рецептори комплемента.

Збільшення проникності судинної стінки, утворення ексудату – дуже важливі компоненти запалення. Якщо ексудативний процес проявляється яскравіше за інші, таке запалення називають ексудативним (це класичний тип гострого запалення). Залежно від особливостей перебігу процесу можуть утворюватися різні види ексудатів, що визначає тип запалення. Розрізняють серозний, фібринозний, гнійний, гнильний та геморагічний типи ексудатів та, відповідно, запалення.

Серозне (катаральне) запалення розвивається в серозних і слизових оболонках (рис. 3.5), інтерстиціальній тканині, шкірі, капсулах клубочків нирок, перисинусоїдальних ділянках печінки. Кількість клітин в серозному ексудаті незначна. Даний вид ексудату сприяє змиванню з пошкодженої поверхні мікроорганізмів та їх токсинів, що вважається позитивним моментом. Але накопичення серозного ексудату в мозкових оболонках (менінгіт), в плевральній порожнині (плеврит) чи в серцевій сумці (перикардит) може провокувати стискання цих органів і порушення їх функцій. Просочування серозним ексудатом альвеолярних септ при запаленні легень (пневмонія) може бути причиною значного зменшення функціонально активної поверхні і розвитку гострої дихальної недостатності. 

Фібринозне запалення характеризується утворенням ексудату, який містить велику кількість фібриногену, який провокує утворення згустків фібрину в тканинах. Такий вид запалення виникає на слизових чи серозних оболонках при дії на організм дифтерійної коринебактерії (рис. 3.6), пневмокока, фрідлендеровської палички, диплокока Френкеля, стрептокока, мікобактерії туберкульозу. Появі цього ексудату передує масивний некроз тканин і агрегація тромбоцитів у вогнищі пошкодження. На серозних оболонках в результаті розвитку фібринозного запалення часто утворюються злуки (спайки), а в порожнинах виникає облітерація.

Гнійне запалення може виникати практично в будь-якій тканині і в усіх органах (рис. 3.7). Причиною цього виду запалення найчастіше буває стафілокок, стрептокок, гонокок, менінгокок, диплокок Френкеля, черевнотифозна паличка. Гнійний ексудат (гній) має неприємний запах, складається з детриту, клітин, мікроорганізмів. Головними клітинними елементами гною є життєздатні та загиблі нейтрофіли, але крім того можуть бути лімфоцити та макрофаги. Відмінною характеристикою даного виду ексудату вважається низьке рН, високий вміст білка (головним чином глобуліну), різноманітних бактерицидних факторів (секретуються життєздатними нейтрофілами та утворюються при розпаді загиблих) та протеаз, що сприяє знищенню мікроорганізмів та пошкоджених структур. Зруйновані лейкоцити в гної перетворюються в гнійні тільця (рис. 3.8, рис. 3.9).

Гнильне запалення (рис. 3.10) розвивається при потраплянні гнильних мікроорганізмів у вогнище запалення. Саме при цьому виді запалення процес пошкодження тканин має прогресуючий характер і вогнище запалення не локалізується. Це провокує потрапляння чужорідних агентів та токсичних продуктів життєдіяльності мікрорганізмів і некротизованих клітин у кров та лімфу з наступним ррозвитком інтоксикації, від чого хворі часто помирають.

еморагічне запалення, як форма серозного, фібринозного чи гнійного, характеризується домішком еритроцитів до ексудату. Геморагічний ексудат формується при розвитку чуми, сибірки, натуральної віспи, при важких формах грипу і є наслідком значного зростання проникності та пошкодження стінки судин мікроциркуляторного русла.

Змішані форми запалення як правило формуються в результаті приєднання нової інфекції.

Проліферація. Даний процес принципово не залежить від типу пошкоджуючого фактора. Механізми репаративної регенерації грунтуються на механізмах фізіологічної, прикладом якої може бути регенерація слизової оболонки матки в постменструальний чи післяродовий період. Проліферативна фаза запалення одночасно є і фазою репаративної регенерації, а тому запалення і регенерація розділяються лише умовно.

Відновлення тканин залежить від тісної взаємодії клітин сполучної тканини між собою (ендотеліоцити, фібробласти, моноцити, макрофаги, лаброцити, лімфоцити), від взаємодії клітин сполучної тканини з міжклітинним матриксом (колагеном, протеогліканами, фібронектином), від взаємодії клітин сполучної тканини з клітинами крові і паренхіматозними елементами на грунті зворотнього зв’язку. Віддалена, короткодистантна і контактна міжклітинна взаємодія здійснюється за участю розчинних медіаторів (цитокінів), нерозчинних чи імобілізованих медіаторів (колаген, фібронектин, протеоглікани), прямих міжклітинних контактів, продуктів розпаду клітин та колагену (активні пептиді, нуклеотиди).

Процес проліферації у вогнищі запалення регулюється речовинами, які можуть стимулюваи (мітогени) чи пригнічувати (кейлони) розмноження клітин. Тканинними джерелами регенераційного матеріалу є камбіальні клітини – родоначальники усіх інших диференційованих клітинних компонентів конкретної тканини. Роль камбіальних клітин різних тканин відіграють стовбурові клітини, які знайдені не тільки в кровотворній системі, але й у кістковій тканині, у сім’яниках, лімфоїдній  тканині та інших. Ці клітини знайдені в органах, що швидко відновлюються, камбіальний шар яких складається не тільки зі стовбурових клітин, але й з клітин-нащадків (наприклад, бласти в органах кровотворення).

Пошкодження тканин викликає інтенсивний поділ стовбурових клітин. Здатність деяких чинників викликати пошкодження, які важко загоюються (рентгенівське опромінення) пов’язане з загибеллю стовбурових, напівстовбурових та камбіальних клітинних елементів. Крім стовбурових клітин усі органи мають і сполучнотканинні елементи (строму), до яких належать фібробласти та гістіоцити. Останні в умовах запалення перетворюються в макрофаги.

Репаративна стадія запалення починається вже на етапі активного поглинання фагоцитами збудника чи пошкоджених тканин. В процесі розвитку запальної реакції клітини-учасники проліферативних процесів можуть відігравати головну або другорядну роль.

В фазі мікроциркуляторних реакцій головними клітинами проліферації є лаброцити. Вони здатні до активної взаємодії з макрофагами, фібробластами, міжклітинним матриксом, згортальною системою крові. Взаємодія цих клітин сприяє виділенню мітогенів. Зокрема, тромбоцити виділяють речовини, що підсилюють проліферацію та хемотаксис фібробластів до вогнища запалення: тромбоцитарний фактор росту фібробластів (PDGF), трансформуючий фактор росту (TGF_β), фактор росту епідермісу та  фібробластів (EGF), пептид, що активує сполучну тканину (CTAP-3). Враховуючи, що лаброцити через гістамін та лейкотрієн В₄ впливають на фібробласти, слід вважати, що підготовка репаративної фази запалення починається на самих ранній етапах патологічного процесу. Вплив нейтрофілів на репаративні процеси досить різноманітний. Відомо, що вони виділяють пептид, який активую ріст фібробластів (CTAP–PMN) і лейкотрієн, який активує фібробласти та фактор інгібіції міграції. Результати наукових досліджень довели, що проліферація фібробластів гальмується як надлишком нейтрофілів (гнійне запалення), так і їхнім дефіцитом (лазерне опромінення рани). Обробка міжклітинного матриксу нейтрофільними ферментами (колагеназа, еластаза) сприяє зміні властивостей колагену. Встановлено, що колаген і його пептиди стимулюють хемотаксис макрофагів і фібробластів.

Починаючи з макрофагальної фази запалення головними клітинами, що регулюють реперативні процеси, стають макрофаги. Вони відмежовують вогнище пошкодження від оточуючих тканин, формують нейтрофільно-макрофагальний,  макрофагальний і макрофагально-фібробластичний бар’єр, який передує утворенню грануляційної тканини. Взаємодія макрофагів і фібробластів регулює ріст і інволюцію сполучної тканини, яка грунтується на принципі зворотнього зв’язку між розпадом та продукцією колагену. Продукти розпаду колагену, які утворюються при пошкодженні тканин протеазами, стимулюють хемотаксис макрофагів. Ці клітини фагоцитують продукти розпаду, що викликає їхню активацію і виділення фактора росту фібробластів та індукторів синтезу кколагену. Ці речовини передаються фібробластам, в тому числі за допомогою прямих міжклітинних контактів.

На сьогоднішній день відомі такі фактори:

1.  Індуктори проліферації фібробластів: макрофагальний фактор росту (MDGF), фактор альвеолярних макрофагів (AMDGF), інтерлейкін-1 (IL-1), фактор некрозу пухлин (кахектин). Макрофаги здатні продукувати тромбоцитарні фактори росту (PDGF,  TGF_β);

2.  Індуктори хемотаксису фібробластів: фібронектин, PDGF, TGF_β, IL-1,  кахектин;

3.   Індуктори синтезу колагену: макрофагальний стимулятор ситезу (CEMF),  кахектин, IL-1, TGF.

Взаємодія макрофагів і фібробластів викликає міграцію та прискорену проліферацію фібробластів, їхнє диференціювання, синтез та секрецію колагену та інших компонентів матриксу.

Активну участь у процесах репарації приймають лімфоцити. Серед лімфокінів, що виділяються ними, важливе місце займає Т-клітинний фактор (активує проліферацію клітин та продукцію колагенази), лімфоцитарний хемотаксичний фактор для фібробластів (LDGF–F), колагенсинтезуючий фактор (CPF), В-клітинний інгібітор продукції колагену, фібробласт-інгібуючий фактор (FIF), інгібуючий фактор росту. Виділення γ-інтерферону і α-інтерферону викликає гальмування хемотаксису, проліферацію клітин та синтез колагену. Регуляторна функція лімфоцитів на цьому етапі запалення залежить від взаємодії з макрофагами. Накопичення фібробластів у вогнищі запалення гальмує їхній ріст в результаті зупинки поділу зрілих клітин, які починають біосинтез колагену. Нові клітини вже не включаються в цей процес, внаслідок виснаження ростових факторів (на цьому етапі кількість клітин інфільтрації стає значно меншою), а також завдяки синтезу самими фібробластами при контактній взаємодії інібіторів росту – кейлонів. Встановлено, що фібробласти також синтезують речовини, які здатні стимулювати та інгібувати інші клітини, особливо макрофаги.

Синтез міжклітинного матриксу не є наслідком діяльності лише фібробластів. Ця функція здійснюється кооперативно. Так фібробласти здатні синтезувати колагени 1-го, 3-го, 5-го типів та фібронектин. Останній виробляється також макрофагами. Колагени 1-го, 3-го, 4-го, 5-го, 6-го та 8-го типів синтезуються епітеліальними клітинами печінки, легень та ін. органів, а колагени 4-го та 5-го типів – макрофагами, лімфоцитами та нейтрофілами.

Подальший етап авторегуляції росту сполучної тканини характеризується тим, що функціонально-надлишкові колагенові волокна в фазі рубцювання тісно взаємодіють з цитолемою фібробластів і викликають інгібування синтезу та секрецію колагену. Це також сприяє деструкції мембран фібробластів, руйнує більшість з них, а також викликає перетворення тих, що залишилися, в малоактивні фіброцити. Одночасно з цим активується процес фіброклазії, що передбачає знищення або фагоцитування самими фібробластами колагенових волокон та виділення колагенази. Таке контактне інгібування припиняє ріст сполучної тканини, а потім сприяє її перебудові (ремоделюванню). Ремоделювання сполучної тканини характеризується тим, що в одних ділянках вогнища запалення (функціонально активних) продовжується накопичення волокон, а в інших (функціонально інертних) відбувається лізис, а потім часткова (неповна) інволюція рубця. Активну участь у стимуляції лізису колагену приймають еозинофіли, лімфоцити, макрофаги.

На останньому етапі репаративного процесу у вогнищі запалення дуже важливою є паренхіматозно-стромальна взаємодія. Наприклад, епітелій продукує колагеназу, а стромальні клітини (лімфоцити, макрофаги і фібробласти) секретують фактори індукції та інгібіції регенерації епітелію і м’язів. Елементи колагенів 1-го, 3-го, 4-го, 5-го, 8-го та 13-го типів, протеогліканів і фібронектин впливають на паренхіматозні елементи пошкодженого органа (на функцію та архітектоніку) епітеліальної та м’язової тканини в молочній та підшлунковій залозах, в печінці, в шкірі, в нервовій системі.

Ще одним важливим продуктом репаративного процесу у вогнищі запалення є грануляційна тканина – молода сполучна тканина з великою кількістю судин. Ця тканина заповнює раньову поверхню, виразки шкіри, утворюється при пошкодженні слизових оболонок, внутрішніх органів, при переломах кісток, організації гематом, у вогнищах некрозу чи інфаркту, в ділянці формування запального ексудату, а також при хронічному запаленні. Грануляційна тканина – своєрідний “тимчасовий орган”, який утворюється в ділянці пошкодження з метою виконання певних функцій і зникає після їх виконання (рис. 3.11). Функції цієї тканини наступні: механічна (заповнення дефекту), трофічна (регуляція мікроциркуляції, транспорт кисню і поживних речовин, вибіркова фільтрація речовин), морфогенетична (вплив на диференціювання епітелію та м’язової тканини). Проте головною функцією грануляційної тканини вважається захист від неблагоприємних впливів зовнішнього середовища, від інфекції та інтоксикації, інкапсуляція вогнища некрозу та чужорідних тіл, а також відновлення анатомічної та функціональної цілісності тканин шляхом повної чи неповної регенерації.

Слід пам’ятати, що ушкоджена тканина вогнища запалення в період активації проліферативних процесів та високої чутливості до мітогенів стає чутливою до дії канцерогенних речовин. Це є дуже небезпечним фактором у випадку хронічного запалення, яке може спровокувати розвиток пухлини.

Тривалість загоєння рани залежить від віддаленості її країв. Потилежні краї рани при її загоєнні направляються до центру. Механізм з’днання країв рани залежить від діяльності спеціалізованих клітин – міофібробластів, які містять плазму з контрактильними білками, подібно до м’язових клітин. Ці клітини завжди знаходяться на периферії рани і в центрі грануляційної тканини і дуже чутливі до зміни стану оточуючих ткани і парціального тиску кисню. Кінцевий механізм стягування країв рани характеризується синтезом колагену і основної речовини, тобто синтезом фіброзного рубця (колаген надає рубцю міцності).

Процес загоєння вогнища запалення супроводжується збільшенням споживання кисню внаслідок активації метаболічних процесів, а також вуглеводів, жирів, амінокислот, мінеральних солей, води. Процес заживлення тканинного дефекту (особливо, якщо він значний) ставить організм в складні умови, пов’язані з максимальним забезпеченням ділянки репарації всіма необхідними речовинами. Складність цієї вимоги викликана порушенням структури та функції системи мікроциркуляції пошкодженої ділянки. Саме грануляційній тканині, яка багата на судини, відводиться значна роль у процесі заживлення рани. Ріст мікросудин відбувається одночасно з проліферацією фібробластів. Макрофаги в цих умовах виділяють не тільки фактори росту, міграції фібробластів та синтезу колагену, але й синтезують фактор росту судин. Ріст капілярів стимулються деякими лімфокінами, тромбоцитарним фактором росту (PAF), β-трансформуючим фактором росту фібробластів (TGF_β), простагландином Е₂. Синхронізація росту фібробластів і судин залежить від їхньої взаємодії. Фібробласти секретують фібронектин і колагени, які також необхідні для регуляції ангіогенезу. Встановлено, що капіляри ростуть в напрямку зменшення концентрації кисню в тканині, що пояснюється необхідністю метаболічного та енергетичного забезпечення клітин. Усунення гіпоксії тканин припиняє ріст судин.

Диференціювання фібробластів, біосинтез, фібрилогенез і фіброгенез колагену, взаємодія волокон з фібробластами, що зумовлює зупинку проліферації, руйнування клітин і фіброклазію, – все це приводить до дозрівання, перебудови і фіброзно-рубцевої трансформації грануляційної тканини, яка починається в глибоких її шарах. В цих умовах утворюються артеріо-венозні анастомози, а більшість капілярів грануляційної тканини починають регресувати. 

 

4. Роль реактивності у розвитку запалення.

Перебіг запальної реакції залежить від реактивності організму, що визначається станом нервової, ендокринної та імунної систем. Еволюційне формування усіх цих систем, а також судинної, сприяло ускладненню і удосконаленню запалення, як захисної реакції на пошкодження тканини.

 Стан нервової системи визначає ступінь вираженості первинного пошкодження, а також можливості виникнення запалення. Значення цієї системи в динаміці розвитку патологічного процесу підтверджується чисельними випадками виникнення ознак опіку у пацієнтів під впливом гіпнозу. В практиці психіатричної клініки неодноразово виникали випадки розвитку гіперергічного запалення при місцевій дії пошкоджуючого агента за умов маніакального збудження, а під час важкої депресії запальна реакція протікала дуже в’яло.

Зміни нервово-імпульсних та нервово-трофічних впливів на пошкоджену тканину можуть сприяти підсиленню мікроциркуляції. Нейромедіатори і речовини-трофогени, які виділяються при пошкодженні нервових закінчень у вогнищі запалення, здатні впливати на активність фагоцитів, стимулюючи в них вільнорадикальні процеси. Нервовотрофічні впливи визначають ступінь зрілості тканини, її здатність до відновлення білкового складу, біогенезу ультраструктур, проліферацію клітин і міжклітинної речовини. Порушення аферентної інервації підсилює альтеративні процеси і сповільнює репарацію паренхіматозних клітин. Найактивніше проліферативні процеси відбуваються на периферії вогнища запалення тому, що саме там нервові волокна регенерують в першу чергу і анаболічні процеси найактивніші також на периферії. Активну участь в регуляції проліферативно-відновних процесів приймають нейропептиди, особливо опіоїдні пептиди. Стимуляція цими пептидами опіоїдних рецепторів С-волокон зменшує відчуття болю, пригнічує виділення норадреналіну з симпатичних нервових закінчень, припиняє активацію лаброцитів і тромбоцитів, усуває розлади мікроциркуляції, порушення гемостазу, зменшує активність вільнорадикальних процесів, які залежать від катехоламінів.

Вплив ендокринної системи на перебіг запалення доводиться багаточисельними клінічними спостереженнями. Запальна реакція у хворих з гіпертиреозом характеризується бурхливим перебігом, а у хворих з гіпотиреозом – незначними проявами. Гормони кори наднирників мають різний вплив на даний процес. Мінералокортикоїди сприяють розвитку запалення, а глюкокортикоїди пом’якшують його перебіг, що з успіхом використовується у клінічній практиці при лікуванні гіперергічних форм запалення. Доведено, що глюкокортикоїди здатні зменшувати кількість тканинних базофілів (донаторів гістаміну), активувати гістаміназу, зменшувати утворення серотоніну, стабілізувати лізосомальні мембрани лейкоцитів, блокувати лізосомальні ферменти. Глюкокортикоїди сприяють синтезу білків, які блокують утворення простагландинів і лейкотрієнів. Прозапальна дія мінералокортикоїдів викликана їхньою здатність підсилювати ексудацію, прискорювати розмноження клітин, утворення нових капілярів і синтез основної речовини сполучної тканини.

Запалення в процесі філогенезу сформувалося як захисна реакція організму теплокровних особин. Організм захищається від пошкоджуючого агента завдяки відмежуванню пошкодженої ділянки. Навколо вогнища запалення утворюється бар’єр, який пропускає різні речовини лише в одному напрямку (в центр вогнища) завдяки закупорці вивідних кровоносних та лімфатичних судин. У вогнищі запалення створюються неблагоприємні умови для розвитку мікроорганізмів. Але значне пошкодження тканини чи порушення мікроциркуляції може провокувати суттєві розлади метаболізму, значну гіпоксію, загальну інтоксикацію. Запалення є яскравим прикладом патологічного процесу, який відображає одночасне поєднання елементів пошкодження (полому) та протидії організму (міра проти полому), що спрямоване на виживання.

 

 

ГАРЯЧКА

 

Гарячка – це типовий патологічний процес, який характеризується зміною терморегуляції і підвищеням температури тіла, незалежно від температури навколишнього середовища. В еволюції гарячка виникла як реакція організму на інфекцію і тому, крім підвищення температури тіла, при цьому процесі спостерігаються й інші явища, характерні для інфекційної патології. Інтоксикація і самоперегрівання створюють складну картину, у якій явища ушкодження сполучаються з захисними реакціями.

Слід відрізняти гарячку від гіпертермії. Остання розвивається внаслідок зовнішнього або внутрішнього розігрівання організму. При гарячці центр терморегуляції перебудовується таким чином, що це дозволяє активно піднести температуру тіла на вищий рівень. При гіпертермії температура тіла підвищується всупереч спробам центру терморегуляції утримати її на нормальному рівні.

У нормі терморегуляція здійснюється рефлекторно. На периферії (шкіра, внутрішні органи) є холодові і теплові рецептори, що сприймають температурні коливання зовнішнього і внутрішнього середовища і з яких надходить інформація в центр теплорегуляції, розташований у гіпоталамусі. Нейрони, що тут знаходяться, володіють і безпосередньою чутливістю як до тепла, так і до холоду. Інтеграція температурних сигналів і температури самого гіпоталамуса формує ефекторні імпульси, що проходять переважно по симпатичних нервах і визначають стан обміну речовин, інтенсивність периферичного кровообігу, тремтіння, задишку. Лихоманка починається зі зміни цього рефлекторного механізму і встановлення температури на іншому, більш високому, рівні.

 

Етіологія гарячки

За походженням розрізняють інфекційні і неінфекційні гарячки. У процесі еволюції гарячка виробилася насамперед як відповідь на проникнення в організм мікроорганізмів і їхніх токсинів. У той же час відомо, що вона може виникнути і потраплянні в організм речовин, що не мають відношення до інфекції, наприклад, при переливанні крові, при введенні білків і ліпідів з метою парентерального харчування.

Пірогенними речовинами називаються такі речовини, що, потрапляючи в організм ззовні або утворившись усередині нього, викликають гарячку. По походженню пірогенні речовини розділяються на екзогенні (бактеріальні, небактеріальні) і ендогенні (лейкоцитарні), а по механізму дії ‑ на первинні і вторинні.

Первинні пірогени, проникаючи в організм, ще не викликають гарячки, а тільки ініціюють цей процес, спонукуючи власні клітини до вироблення спеціальних білкових речовин (вторинні пірогени), що у свою чергу впливають на механізми терморегуляції і приводять до гарячки.

Еволюційно гарячка з’явилася як реакція на проникнення в організм мікробів і їх токсинів, тому вона характерна для інфекційної патології. Мікроорганізми містять у собі пірогенні речовини (зовнішні, екзогенні пірогени). Вони є складовою частиною мікробних токсинів. Найбільше вивчені в цьому плані ендотоксини грамнегативних бактерій. Вони складаються з трьох фракцій – ліпідної, полісахаридної і білкової. Пірогенні властивості має ліпідна фракція (ліпоїд А). Із грамнегативних бактерій вдалося виділити високоочищені пірогени і створити препарати для клінічного застосування – пірогенал, пірексаль, піромен. Діючою речовиною у них є ліпоїд А.    

Інтерес до ендотоксину різко зріс, коли було відзначено, що під його впливом у тварин і в людини полегшується перебіг ряду захворювань, у тому числі пухлин, сифілісу мозку й ін. У зв’язку з цим бактеріальні пірогени стали застосовувати в клініці. Труднощі, однак, полягали в тім, що такі пірогени разом з лихоманкою викликали і явища інтоксикації у виді геморагічного шоку, тромбозу, уражень шкіри по типу феномена Швартцмана і т.д. У зв’язку з цим відпрацьовувалася така технологія одержання пірогену, щоб його позитивна дія (пірогенна, лікувальна) зберігалася, а токсична в той же час усувалася.

Вихідним матеріалом для одержання пірогенів як лікарських засобів послужили грамнегативні бактерії. Вітчизняний препарат пірогенал отриманий з Pseudomonas aerugenosa, швейцарський пірексаль був виділений з Salmonella abortus equi. Для того щоб викликати лихоманку в людини, треба ввести близько 1 мкг пірогенала на 1 кг маси тіла. Температура підвищується через 40 ‑ 90 хв після парентерального введення пірогенала й утримується 6 ‑ 9 годин.

Останнім часом пірогени отримані синтетичним шляхом. При цьому знову було встановлено, що біологічна активність речовини визначається частиною макромолекули, що одержала назву ліпоїд А.

Первинні пірогени можуть утворюватися в самому організмі, незалежно від мікроорганізмів (гарячка при переломі кісток, при переливанні крові, при інфаркті міокарда). Ці “жаронесучі” речовини утворюються при ушкодженні або руйнуванні власних тканин і здійснюють на організм дію, аналогічна дії “справжніх”, тобто мікробних пірогенів.

 

Патогенез гарячки

Екзогенні пірогени самі по собі не викликають гарячки, але, потрапивши в організм, стимулюють утворення внутрішніх (ендогенних) пірогенів. Довгий час їх не вдавалося ідентифікувати. Тепер з’ясовано, що це не що інше, як інтерлейкін 1, який виділяється моноцитами, нейтрофілами, макрофагами тканин. Іншими словами, виділення інтерлейкіну 1 – це функція фагоцитуючих клітин. Лімфоцити не спроможні синтезувати його, але вони виділяють лімфокін, який стимулює продукцію інтерлейкіну 1 моноцитами і гранулоцитами. Інтерлейкін 1 впливає на центр терморегуляції через простагландини, він викликає гарячку за кілька хвилин. Екзогенний піроген діє через нього. Є багато мікроорганізмів, котрі не виділяють ендотоксинів, а проте викликають гарячку (збудники грипу, дифтерії, правця). Точний механізм тут не відомий, але, очевидно, спрацьовує загальна закономірність: кожен фагоцитоз стимулює виділення інтерлейкіну 1. Бактерії і віруси активно елімінуються з крові тканинними макрофагами. Вони й індукують виділення інтерлейкіну 1, зокрема в печінці і селезінці, де багато макрофагів.

Неінфекційна гарячка поділяється на два види – гарячка при асептичному запаленні і гарячка при алергії. Патогенез їх однаковий – вони викликаються інтерлейкіном 1. Пусковим механізмом утворення і виділення інтерлейкіну 1 також вважається фагоцитоз: при асептичних запаленнях (інфаркт міокарда, хвороби сполучної тканини, запальні реакції у відповідь на пухлини) – фагоцитоз загиблих і пошкоджених клітин або клітинних фрагментів; при алергіях – фагоцитоз комплексів антиген-антитіло.

Інтерлейкін 1 – білок низької молекулярної маси, який викидається фагоцитуючими клітинами в кровоток і досягає центра терморегуляції. Це дуже могутній стимулятор центра, він викликає гарячку в нанограмових кількостях. У фагоцитуючих клітинах його нема в готовому вигляді, він утворюється в процесі фагоцитозу. Секреція інтерлейкіну 1 не супроводжується загибеллю фагоцитів.

Центр терморегуляції, на який діє інтерлейкін 1, локалізований в передній частині гіпоталамуса біля дна третього шлуночка. Центр відповідає за координацію функцій організму, що мають відношення до теплопродукції і тепловіддачі і підтримують температуру внутрішніх органів (“ядра”) в бажаних межах. Центр терморегуляції складається з декількох анатомічно і функціонально розділених одиниць. Головні з них – термочутлива ділянка (термостат), термоустановочна ділянка (“установочна точка”) і дві ефекторні ділянки – центр теплопродукції і центр тепловіддачі.

 Регуляція температури тіла (за М.И.Лоурин, 1985).

 

Термостат – це ділянка мозку, яка вимірює температуру тіла. Нейрони цієї ділянки прямо реєструють температуру артеріальної крові, яка протікає через головний мозок, отримують сигнали з терморецепторів шкіри і з терморецепторів, закладених у внутрішніх органах. Функція термостата – аналізувати температурну сигналізацію, безперервно визначати середню температуру внутрішніх органів і передавати ці дані на “установочну точку”.

“Установочна точка” – це група нейронів, яка визначає необхідну на даний момент (референтну) температуру тіла. У відповідності з рівнем бажаної температури “установочна точка” перебудовує центри теплопродукції і тепловіддачі таким чином, щоб довести фактичну температуру тіла до бажаної. Наприклад, якщо “установочна точка” визначає, що температура тіла нижча за бажану, то вона активує центр теплопродукції і пригнічує центр тепловіддачі, а при збільшенні температури тіла – навпаки.

Центр теплопродукції регулює тепло шляхом підвищення загальної метаболічної активності, насамперед у скелетних м’язах. При зниженні температури тіла в холодному середовищі спочатку виникає так званий терморегуляторний м’язовий тонус, під час якого збільшується продукція тепла скелетними м’язами. Підвищення тонусу суб’єктивно не відчувається і позначається терміном “нескоротливий термогенез”. Він перебуває під контролем симпатичної нервової системи. Якщо нескоротливий термогенез не може дати достатньої кількості додаткового тепла, щоб підтримати нормальну температуру тіла внутрішніх органів, починається м’язове тремтіння, тобто скоротливий термогенез. Це – мимовільні ритмічні скорочення м’язової мускулатури, які здатні підвищити швидкість метаболізму у 5 разів. Оскільки під час тремтіння на механічну роботу йде лише невеличка частина утвореної енергії, то більшість її звільнюється в формі тепла. Температура тіла зростає.

Істотну роль у підтриманні температури тіла відіграє печінка. На долю цього органа припадає в звичайних умовах до 30 % утвореного тепла.

Центр тепловіддачі регулює обмін тепла шляхом випаровування, радіації, кондукції і конвекції.    Інтерлейкін 1 діє на чутливі нейрони термостата, внаслідок чого змінюється їх чутливість до холодових і теплових сигналів: до холодових – наростає, а до теплових – знижується. В цих умовах нейрони “установочної точки” сприймають температуру внутрішніх органів як низьку і настроюються на вищу. Так починається гарячка. Функцію медіаторів передачі інформації з нейронів термостата на нейрони “установочної точки” виконують простагландини.    

Стадії гарячки

Виділяють три стадії гарячки – підвищення (st. incrementi), високого стояння (st. fastigi) і зниження температури (st. decrementi). У першій стадії температура тіла підвищується, у другій— утримується якийсь час на підвищеному рівні, у третій  — знижується до вихідного рівня.

 

1. Стадія підвищення температури тіла. Характерною особливістю цієї стадії  є переважання теплопродукції над тепловіддачею (А>Б). Не треба думати, що в цьому періоді втрачається контроль над регуляцією тепла. Навпаки, референтна температура “установочної точки” активно зміщується вгору, і всі механізми теплопродукції і тепловіддачі перебудовуються таким чином, щоб утримати температуру тіла на вищому рівні. Перш за все, обмежується тепловіддача, і цей механізм має вирішальне значення. Звужуються периферичні судини, зменшується приплив теплої крові до периферичних тканин, зменшується потовиділення і випаровування. Крім того, блокуються всі інші шляхи віддачі тепла – радіація, кондукція, конвекція. Відбувається скорочення м’язів волосяних цибулин, що збільшує теплоізоляцію і як результат – поява “гусячої шкіри”.

Збільшення теплопродукції досягається в результаті активізації обміну речовин у м’язах (скорочувальний термогенез) на тлі підвищеного тонусу м’язів і м’язового тремтіння. М’язове тремтіння пов’язане зі спазмом периферичних судин. Через зменшення припливу крові температура шкіри знижується іноді на кілька градусів. Терморецептори збуджуються, виникає відчуття холоду – остуда. У відповідь на це центр терморегуляції посилає еферентні імпульси до рухових нейронів – виникає тремтіння.

Одночасно з цим підсилюється і нескорочувальний термогенез, тобто утворення тепла в органах, таких як печінка, легені, мозок. Це є результатом трофічної дії нервів на тканину, унаслідок якого активуються ферменти, збільшуються споживання кисню і вироблення тепла. У розбалансуванні теплового гомеостазу визначеальну роль можуть грати також гуморальні фактори. Відомо, що деякі бактеріальні токсини мають здатність роз’єднувати окислювання й окисне фосфорилювання і тим самим сприяти утворенню тепла. Цей додатковий термогенез може прискорити підвищення температури в I стадії лихоманки.

2. Температура тіла зростає до того часу, поки не досягне референтної температури “установочної точки”. На цьому рівні вона залишається певний час (години, дні), тобто настає стадія високого стояння температури. При цьому теплопродукція знову приходить у рівновагу з тепловіддачею (А = Б), хоча при більш високій, ніж у нормі, температурі. Хворий відчуває прилив тепла (жар). Підвищується не тільки температура внутрішніх органів, але й температура шкіри.

Підтримка температури на підвищеному рівні зумовлюється  тим, що під впливом лейкоцитарного пірогена змінюється “установочна точка” центра терморегуляції. На цьому рівні відновляється механізм підтримки сталості температури з характерними коливаннями ранком і ввечері, амплітуда яких значно перевищує таку в нормі.

Новий рівень температури, її коливання протягом доби визначаються рядом факторів, серед яких вирішальне значення має кількість пірогенів і чутливість до них центрів терморегуляції. Крім того, має значення потужність системи віддачі тепла, точність і надійність функціональної і трофічної іннервації, утворення речовин-роз’єднувачів,  і, нарешті, наявність в організмі енергетичного запасу матеріалу, насамперед жиру. У виснажених людей інфекційні хвороби можуть протікати без гарячки. У дітей вона розвивається швидко, у старих – повільно,  до невисокого рівня.

За ступенем підйому температури тіла в другій стадії розрізянють такі види гарячки:

а) субфебрильна – до 38 ⁰С;

б) помірна – 38-39 ⁰С;

в) висока – 39-41 ⁰С;

г) гіперпіретична – понад 41 ⁰С.

 

3. Стадія зниження температури. Після припинення дії пірогенів центр терморегуляції повертається у попередній стан, установочна точка температури опускається до нормального рівня. Тепло, що нагромадилося в організмі, виводиться в результаті розширення судин шкіри, появи рясного потовиділення і частого дихання.

Зниження температури може бути поступовим, літичним (протягом декількох діб) або швидким, критичним. В останньому випадку може відбутися занадто різке розширення судин, а в поєднанні з інтоксикацією може наступити небезпечний для життя колапс.

Критичне (А) і літичне (Б) зниження температури тіла  в третій стадії гарячки

 

Типи температурних кривих.

Динаміку зміни температури тіла під час гарячки можна зобразити у вигляді температурної кривої. Температурна крива при лихоманці завжди складається з трьох частин – підйому, високого стояння і зниження, але кожна з них, як і крива в цілому може мати свої особливості, що інформують лікаря про стан хворого і мають диференційно-діагностичне значення. Характер її залежить від особливостей збудника і від реактивності організму

На характер температурної кривої можуть впливати біологічні особливості збудника, наприклад циклічність його розвитку в крові. У цьому відношенні показова температурна крива при малярії – інтермітуючого типу (febris intermittens). Так, при триденній малярії (malaria tertiana) приступи лихоманки виникають через день, відповідно до чого температура різко підвищується й утримується на висоті в період від 30 – 60 хв до 2 – 3 год, а потім повертається до вихідного рівня і навіть може бути нижче його.

Залежність температурної кривої від збудника добре простежується також на прикладі лихоманки при поворотному тифі (febris recurens). Спірохета Обермейера при цьому фагоцитується макрофагоцитами і розмножується в них. В міру нагромадження в клітинах спірохети проривають бар’єр мононуклеарних фагоцитів і заповнюють кров. Цьому сприяє черговий приступ лихоманки, що продовжується 6 ‑ 8 днів, після чого температура критично знижується і настає період апірексії, що також триває 6 ‑ 8 днів. Приступи можуть повторюватися.

Динаміка температурної кривої при поворотному тифі. Суцільна лінія – температура, пунктирна ‑ пульс

 

Постійна гарячка (febris continua) відзначається тим, що температура весь час тримається на високому рівні і коливання між ранішніми і вечірніми показниками не перевищують 1 ⁰С (початковий період черевного тифу, висипний тиф, крупозна пневмонія)..

Температурна крива постійного типу

 

Для послаблюючої гарячки (febris remittens) теж характерна постійна висока температура, але коливання між ранішніми і вечірніми показниками більші за 1 ⁰С (вірусні інфекції, сепсис, друга половина перебігу черевного тифу). При сепсисі добові коливання температури досягають 2 ‑ 3°С. Це –гарячка виснажуючого типу (febris hectica). Хвилеподібна гарячка (febris undulans) характерна для бруцельозу

Типи температурних кривих: А – постійна температура, Б – послаблююча, В – переміжна, Г – поворотна.

Гарячкові біоритми залежать не тільки від збудника хвороби, але і від організму хворого, від здатності його імунної системи відповідати на антигенні стимули, від стану нервової й ендокринної системи, обміну речовин. Слід зазначити, що в зв’язку з застосуванням антибіотиків і інших препаратів, температурні криві в значній мірі втратили свою типовість.

Гіпертермія і її відмінність від гарячки.

Від гарячки варто відрізняти перегрівання або гіпертермію. У цих випадках однаковий тільки кінцевий результат, що виявляється підвищенням температури тіла. Механізм цих станів не тільки різний, але прямо протилежний. По-перше, при перегріванні відсутній вплив пірогенної речовини, а підвищення температури тіла є результатом або зовнішніх впливів, що обмежують тепловіддачу, або первинного порушення роботи гіпоталамуса і терморегуляційного центра. Перегрівання організму в результаті затримки тепла в організмі спостерігається на виробництвах з високою температурою навколишнього середовища або в районах з жарким кліматом. У цих випадках йому сприяє посилення теплопродукції в зв’язку з м’язовою роботою.

Компенсація при перегріванні полягає в подоланні труднощів з виділенням тепла і збереженням теплового гомеостазу. Тому що при температурі навколишнього середовища близько 33°С віддача тепла випромінюванням і конвекцією практично припиняється, тому цей процес може здійснюватися тільки шляхом випаровування поту і вологи з дихальних шляхів. Однак при високій вологості навколишнього повітря це також стає неможливим, усі компенсаторні механізми виявляються неефективними, і температура тіла підвищується, однак цей стан не є гарячкою.

Температура тіла може підвищуватися і без впливу факторів зовнішнього середовища у результаті первинного порушення роботи терморегуляційного центру. Такі випадки спостерігаються при патології головного мозку, пухлинах, травмах, крововиливах, інфекціях і т.д., що відомо в клініці як “гіпертермічний синдром”.

 

Гарячка як комплексна температурна і нетемпературна реакція на інтерлейкін-1.

Гарячка ‑ патологічний процес, у який втягується не тільки система терморегуляції, але й інші системи, насамперед імунна. Це стає зрозумілим, якщо врахувати, що лихоманка в еволюції виникла як реакція на інфекцію. Звертає на себе увагу також зв’язок між гарячкою і запаленням. Можна навіть сказати, що гарячка, імунітет (алергія) і запалення являють собою своєрідну тріаду, що визначає відповідь на дію мікроорганізму (відповідь “гострої фази”). Зв’язок між цими трьома реакціями настільки тісна, що окремо вони не існують, а розвинувшись, підтримують один одного.

Коли в організм проникає мікроорганізм і з нього звільняється токсин (він же піроген), на останній реагують макрофаги, які у відповідь на цей специфічний стимул виробляють і виділяють інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Для нього, крім терморегуляційного центру, існує багато інших мішеней, у тому числі системи, відповідальні за імунітет і за запалення.

 

Як видно, ІЛ-1 діє на лімфоцити Т и В, стимулюючи їх до поділу і вироблення антитіл, а також лімфокінів. Друга мішень ІЛ-1 ‑ гепатоцити, що у відповідь на стимул синтезують і секретують у кров різні білки, у тому числі церулоплазмін, С-реактивний білок, фібриноген і т.д. Фібробласти реагують проліферацією, синтезом колагену, простагландинів. Ендотеліоцити в цій ситуації більше виробляють факторів коагуляції, простагландинів. Є мішені, що на ІЛ-1 реагують інакше. У м’язах спостерігається протеоліз, у хондроцитах підсилюється продукування колагенази і руйнується хрящова тканина.

У мозку й у цереброспінальній рідині при лихоманці збільшується кількість бета-ендорфіну. З цим зв’язують появу сонливості, марення, що спостерігаються при лихоманці. Болі в м’язах і суглобах теж пояснюються дією ІЛ-1.

 

Зміни в органах і системах при гарячці.

Крім розладів терморегуляції, при лихоманці спостерігається і цілий ряд інших, нетемпературних змін, у тому числі порушення обміну речовин, серцево-судинної і дихальної систем, секреторних і екскреторних функцій. Виникає цілий комплекс явищ, і важко розрізнити, яке з них залежить від впливу пірогену, інтерлейкіну-1 і безпосередньо від хвороби (пневмонія, інфаркт, гепатит), при якій виникла лихоманка.

Найбільш виражені зміни при гарячці спостерігаються в системі кровообігу. За правилом Лібермейстера, підвищення температури на 1°С супроводжується прискоренням пульсу на 8 – 10 ударів. Оскільки локальне зігрівання вузла – водія ритму серця – супроводжується почастішанням скорочень серця, то саме цим і пояснюють тахікардію при гарячці. Крім того, має значення підвищення тонусу симпатичних нервів. Ударний і хвилинний обєм крові збільшуються. У I стадії гарячки артеріальний тиск може підвищуватися, відбувається звуження судин шкіри і їхнє розширення у внутрішніх органах. У III стадії при критичному зниженні температури може наступити колапс унаслідок різкого зниження тонусу артерій.

Слід зазначити, що тахікардія при гарячці відмічається не завжди. При деяких інфекційних захворюваннях температура підвищується й у той же час спостерігається брадикардія. Прикладом цього є черевний і поворотний тиф – захворювання, що протікають із сильною інтоксикацією, коли серце реагує не стільки на високу температуру, скільки на дію токсичних речовин екзогенного й ендогенного походження.

Зовнішнє дихання у I стадії гарячки трохи сповільнюється. Надалі, при досягненні максимальної температури, дихання почащується, іноді в 2 – 3 рази. Оскільки при цьому глибина дихання зменшується, то легенева вентиляція істотно не змінюється. Порушення частоти дихання є наслідком підвищення температури головного мозку, що викликає почащення дихання (поліпное).

Система травлення при гарячці також піддається значним змінам – пригнічується відділення слини (язик сухий, обкладений), зменшується кількість і знижується кислотність шлункового соку, погіршується апетит. Гальмується активність травних ферментів. Спостерігається зниження секреції панкреатичного соку і жовчі. Виникає атонія кишок, запор і метеоризм. Однак вираженість цих явищ неоднакова й у значній мірі залежить від характеру захворювання. Наприклад, при грипі ці зміни менш виражені, ніж при черевному тифі.

Гарячка супроводжується змінами ендокринної системи – активізується система гіпофіз – наднирникові залози, спостерігаються ознаки стресу. При інфекційній гарячці підсилюється викид гормонів щитовидної залози, що забезпечує підвищення основного обміну.

У центральній нервовій системі спостерігаються зміни процесів збудження і гальмування. На електроенцефалограмі з’являється повільний альфа-ритм, характерний для гальмування кори великого мозку. При введенні пірогенів у людини можуть відмічатися безсоння, почуття розбитості, втома, головний біль. При інфекційних захворюваннях усі ці явища протікають значно важче: із втратою свідомості, маренням, галюцинаціями. Оскільки ці явища спостерігаються і при помірному підвищенні температури, то вони, мабуть, зв’язані не стільки з підвищенням температури, скільки з інтоксикацією.

Основний обмін при гарячці підвищений, хоча прямий зв’язок між активізацією обміну і підвищенням температури відсутній. Азотний баланс при ряді інфекційних захворювань стає негативним. Для гарячки характерна зміна водно-електролітного обміну. У I стадії спостерігається збільшення діурезу внаслідок підвищення артеріального тиску і припливу крові до внутрішніх органів. В II стадії, у результаті посилення продукування альдостерону, у тканинах затримується натрій, а отже і вода. Діурез зменшений. У III стадії збільшується виведення хлоридів, у тому числі натрію хлориду, вода “залишає” тканини, збільшується кількість сечі і поту.

 

Біологічна роль гарячки

При гарячці, як і при інших типових патологічних процесах, шкідливі і корисні фактори знаходяться в нерозривному зв’язку. Підвищена температура перешкоджає розмноженню багатьох збудників – коків, спірохет, вірусів. Репродукція вірусу поліомієліту при 40°С різко пригнічується. Багато мікроорганізмів здатні розмножуватися при температурі 40°С, але при цьому втрачають стійкість до лікарських препаратів. Так, чутливість туберкульозної палички до дії стрептоміцину при 42°С приблизно в 100 разів вище, ніж при 37°С.

Гарячка позитивно впливає на цілий ряд функцій організму: зростає інтенсивність фагоцитозу, стимулюється вироблення антитіл, збільшується вироблення інтерферону. Штучне пригнічення гарячки приводить до зниження в крові кількості нейтрофільних лейкоцитів, до зниження функцій макрофагальних елементів.

Звертає на себе увагу зв’язок між гарячкою і запаленням. Макрофагоцити не тільки поглинають і знешкоджують бактерії, але і синтезують пірогени (ІЛ-1). Якщо ще врахувати, що макрофагоцити разом з лімфоцитами беруть участь у процесі вироблення антитіл (клітинна кооперація), то зв’язок між лихоманкою, імунітетом і запаленням стає більш очевидним.

У позитивному впливі гарячки на перебіг основного захворювання велике значення належить стресу (активізація гіпоталамо–гіпофізарно – наднирникової системи), що підвищує неспецифічну резистентність організму.

Негативна роль гарячки полягає в тому, що вона веде до значного зростання основного обміну (10-12 % на 1 ⁰С) і до збільшення потреби в кисні. Різко зростає катаболізм білків, особливо при інфекційних гарячках. Розвивається негативний азотистий баланс як результат інтоксикації, запальних і дистрофічних змін у тканинах (токсигенний розпад білка). Порушуються функції органів.    

Захисно-пристосувальні реакції організму, що мобілізуються при гарячці, яка супроводжує інфекційне захворювання, можуть бути в значній мірі знецінені розвитком інтоксикації й ушкодженням життєво важливих органів. У цих випадках підвищення температури може привести до негативних наслідків, тому що при гарячці ряд органів функціонують з додатковим навантаженням, у першу чергу серце і судини. При недостатності кровообігу підвищення температури може викликати важкі стани, які варто усунути.

Розробляючи тактику лікувальних заходів при гарячці і виходячи з конкретної ситуації, лікар повинний вирішити, що в картині хвороби “є результат ушкодження і що є результат протидії організму даному ушкодженню” (И. П. Павлов).

 

Застосування гарячки в медицині.

Лікувальне застосування гарячки одержало поширення завдяки випадковим спостереженням. Одеський лікар А. С. Розенблюм (1876) помітив, що стан хворих сифілісом поліпшувався, коли вони захворіли поворотним тифом. Надалі зараження поворотним тифом, а частіше малярією, стали застосовувати для лікування пізніх стадій сифілісу.

В даний час з цією метою використовують високоочищені препарати пірогенів – пірогенал, піріфер. Піротерапія при лікуванні сифілісу ефективна внаслідок того, що на пізніх стадіях цієї хвороби збудник знаходиться в головному мозку, доступ у який закритий для лікарських препаратів і антитіл, тому що вони не мають здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. При підвищенні температури тіла проникність його збільшується, підвищується загальна й імунна реактивність організму, що полегшує лікування хворого.

Стан гарячки використовують не тільки при лікуванні сифілісу, але і при інших інфекційних захворюваннях. Позитивний результат був отриманий при лікуванні кістково-суглобового туберкульозу, у випадку коли піротерапію застосовували в поєднанні зі специфічними антимікробними засобами. Піротерапія ефективна і при гіпертонічній хворобі ниркового генезу, тому що розширення судин органів черевної порожнини, яке  виникає при її використанні, викликає підвищення кровотоку в нирках і зниження загального артеріального тиску.

В даний час з тією же метою в клініці застосовують інтерлейкін-1. Перевага останнього в порівнянні з пірогенами мікробного походження полягає в тому, що він не здійснює токсичної дії, як пірогени, а сприяє розвиткові гарячки, тому що сам він не виробляється в організмі.

 

 

 

Література

1.    Д.Е.Альперн. Воспаление (Вопросы патогенеза). – М.: Медгиз, 1959. – 286 с.

2.    Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В.Серова, В.С.Паукова. – М.: Медицина, 1995. – 640 с.

3.  Общая патология человека. Руководство для врачей / Под ред. А.И.Струкова,В.В.Серова, Д.С.Саркисова. –  М.: Медицина, 1990. –  Т . 2. – 416 с.

4.    А.М.Чернух. Воспаление. – М.: Медицина, 1979. – 448 с.

5.    В.Ю.Шанин. Клиническая патофизиология. – С.-Петербург: Спец. литература, 1998. – 569 с.

6.   www.hunbio.ru