Засоби, що впливають на аферентну іннервацію.Місцевоанестезуючі засоби.

КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ДЛЯ МІСЦЕВОЇ АНЕСТЕЗІЇ. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ ДЛЯ ЗАГАЛЬНОЇ АНЕСТЕЗІЇ. КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ НЕНАРКОТИЧНИХ І НАРКОТИЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ.

Клінічна фармакологія лікарських засобів для місцевої анестезії

Засоби для місцевої анестезії (грец. an — заперечення і aesthesis — чутливість) (місцевоанестезуючі засоби, місцеві анестетики) — це лікарські засоби рослинного походження або отримані синтетичним шляхом, які викликають оборотну втрату спочатку больової, а потім інших видів чутливості внаслідок прямого контакту з електрозбудливою мембраною нервових клітин, зокрема їх відростків

Першою анестезуючою речовиною яка була використана в медичній практиці, був кокаїн – алкалоїд рослини Erythroxylon coca , яка росте у Південній Америці. Застосування кокаїну обмежене у зв’язку з високою токсичністю.

Вперше анестезуючу дію кокаїну гідрохлориду виявив і рекомендував його використання у практичній медицині для місцевого знеболення у 1879 році В.К.Анреп (1852–1918 рр.).

Кокаїн – алкалоїд тропічної рослини Eritroxylon coca. Кокаїн є гідрохлоридом сладного ефіру бензойної кислоти і метилекгоніну. Володіє високою анестезуючою активністю, набагато вищою ніж новокаїн. На сучасному етапі застосування кокаїну обмежене у зв’язку з його високою токсичністю. Навіть при поверхневій анестезії може всмоктуватись із слизових оболонок викликаючи побічні та токсичні ефекти. Кокаїн викликає також звуження судин склери та розширяє зіниці ока, знижує внутршньоочний тиск. При тривалому застосуванні може викликати злущування епітелію і утворення виразок. При резорбтивній дії проявляє стимулюючий вплив на центральну нервову систему. Змінюється функціональний стан кори головного мозку, виникає ейфорія, неспокій, психомоторне хбудження, зменшення втоми і відчуття голоду, можливі галюцинації. Під впливом кокаїну стимулюються і центри продовгастого мозку (блювотний, дихальний, судиноруховий центри), підсилює спинальні рефлекси за рахунок пригнічення гальмівних механізмів, можливі судоми. При важкій формі передозування настає смерть за рахунок пригнічення життєво важливих центрів довгастого мозку.

Кокаїн підсилює ефекти адренергічної інервації, а також потенціює діє адреноміметичних речовин, це пов’язано з тим, що він пригнічує зворотній нейрональний захват катехоламінів варикозними потовщеннями адренергічних волокон. Це пояснюється здатністю кокаїну звужувати судини і підвищувати артеріальний тиск (поряд із стимулюючим впливом на судиноруховий центр), викликає тахікардію і мідріаз.

Резорбтивна дія кокаїну (гостре отруєння) протікає по такому типу: нейротоксичний, рідще кардіовазомоторний. Нейротоксичний тип виражається швидким наступаючим психічним збудженням (кокаїнове сп’яніння) з вираженою мовністю, рухомістю, припливу різних ідей. Цей стан пояснюється одночасним збудженням одних відділів головного мозку і пригніченням інших. Зникає відчуття голоду та втоми, складається стан особливої життєрадості, підвищення настрою, відчуття надмірної сили, говірливість (кокаїнова ейфорія), що ротводить в послідуючому до кокаїнової пристрасті. Тому з метою резорбтивної дії кокаїн ніколи не використовується. У великих дозах кокаїн викликає сильне збудження рухове, розвиваються приступи буйства з галюцинаціями, маренням, задишка, розлади кровообігу, розширення зіниць, підвиження температури тіла, після чого настає безсвідомий стан, синюшність, блідість тіла, клонічні а після тетанічні судоми, смерть настає від параліча дихального і судинорухового центру.

Допомога при гострому отруєнні – симптоматична для зняття спазмів судин призначають судинорозширюючі засоби (амілнітрит, нітрогліцерин та інші), штучне дихання, при судомах заспокійливі засоби (барбітурати).

При повторних прийомах кокаїну уже через 2 – 3 тижні спостерігається зменшення сили його резорбтивної дії на ЦНС – явище звикання, переростаюче у залежність (пристрасть). Внаслідок звикання вводимі дози весь час приходиться збільшувати, що призводить часом до введення великих доз (до 2,0 – 4,0 на прйом).

Хронічне отруєння проявляється такими симптомами: загальне збудження, схуднення, слабість, блідість шкіри, втрата апетиту (при відсутності попадання їжі, людина не відчуває голоду, так як кокаїн стимулює центр насичення і знічає відчуття голоду), слюнотеча, безсонниця, тремор кінцівок, широкі і нерухомі зіниці, байдуже ставлення до навколишнього, відсутність сили бажання та пам’яті, схильність до самогубства, гілюцинації зорові, слухові, смакові і дотикові (відчуття під шкірою посторонніх предметів і повзання мурашок). Важкі розлади травлення, приводить до переродження внутрішніх органів і ЦНС, розвиваються набряки ніг і черева. При закладуванні кокаїну у ніс ( “ понюшка ”) характерним є руйнування носової перетинки. Поступово розвивається слабоумство з втратою пам’яті і прогресуючою деморалізацією особи. Смерть настає при явищах маразму.

Лікування хронічного отруєння важке у зв’язку з непереборною пристрастю хворого до кокаїну; термінове відняття кокаїну призводить до важких явищ так званого стримання, яке подібне з аналогічними явищами при віднятті морфіну, але менш виражене. Тому віднімати кокаїн у хворого приходиться поступово, що можливо тільки у дисциплінованих стаціонарах.

Тривале застосування кокаїну може призводити до лікарської залежності (кокаїнізм). Причиною цього є виникаюча під впливом кокаїну ейфорія: підвищення настрою, пригнічення неприємних емоцій і відчуття. Різке припинення попадання в організм кокаїну призводить до важкого психічного стану, але такої важкої абстиненція як при наркотичних анальгетиках не розвивається. Залежність від кокаїну має параноїдну форму і характеризується схильністю до насильства.

При отруєнні кокаїном призначають барбітурати та адреноблокатори.

Кокаїн у практичній медицині практично не використовується, використовуються замінники його.

Розглянуті особливості дії кокаїну показують, що він володіє рядом значних недоліків (висока отруйність, розвиток звикання та пристрасті), тому всі зусилля направлені на заміну його іншими засобами.

Для всіх найважливіших місцевоанестезуючих засобів спільним у структурі є:

1)     ароматичний залишок з ліпофільними властивостями;

2)     аміногрупа, що забезпечує гідрофільність речовини;

3)     проміжна ланка, яка з’єднує оптимально збалансовані ліпофільну і гідрофільну частини молекули.

Відповідно до хімічної природи, засоби для місцевої анестезії класифікують на дві основні групи: складні ефіри і заміщені аміди кислот.

Складні ефіри– заміщені аміди бензойної кислоти та  ацетаніліду (лідокаїн), аміноспиртів (кокаїн тримекаїн, ультракаїн), пара-амінобензойної       бупівакаїн) кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїи)

Фармакокінетика. Місцевоанестезуючі речовини практично не проникають крізь неушкоджену шкіру; неоднаково проходять крізь слизову оболонку різних органів: швидше крізь оболонку трахеї, ніж гортані, і повільніше — сечового міхура; легко абсорбуються при нанесенні на ранову поверхню зі свіжими грануляціями. Використовуючи шлях інфільтрації тканин, абсорбцію (резорбцію) місцевого анестетика можна сповільнити за допомогою судинозвужувальних засобів типу адреналіну.

Біотрансформація місцевоанестезуючих речовин, як правило, залежить від їх хімічної будови. Складні ефіри досить швидко метаболізуються шляхом гідролізу псевдохолінестеразою у плазмі крові й печінці. Заміщені аміди повільно руйнуються мік-росомними ферментами в печінці. Шляхи перетворення місцевих анестетиків у нервових волокнах до кінця не з’ясовано. Можливо, в цьому процесі беруть участь оксидази змішаної функції нервової та інших тканин.

Через наявність у молекулі засобів для місцевої анестезії азоту (в аміноалкільній групі) всі вони є основами, які з кислотами утворюють розчинні солі (рН 4,6). Для реалізації анестезуючого ефекту потрібний гідроліз солі місцевого анестетика з вивільненням основи. Цей процес відбувається у лужному середовищі тканин (у звичайних умовах рН 7,4):

При запальних процесах у тканинах активність місцевих анестетиків зменшується, оскільки в кислому середовищі (у зоні запалення рН 5-6) гідроліз солей пригнічується, і фармакологічно активна частина молекули (основа), від якої залежить специфічність ефекту, вивільнюється меншою мірою.

Важливою умовою дифузії засобів для місцевої анестезії з місця введення чи аплікації до місця дії є розчинність їх хлоридів у воді.

Фармакодинаміка. Нервова тканина містить велику кількість ліпідів, тому ліпофільність основ місцевих анестетиків, які вивільняються, забезпечує проникнення їх у мембрани нервових клітин. Вважають, що взаємодія з ліпідною фазою мембран визначає геиералізовану {неспецифічну), а зв’язування з протеїнами мембран — вибіркову {специфічну) дію кожного місцевого анестетика. У мембрані нервової клітини основа перетворюється на йонізова-ну катіонну форму, після чого набуває здатності зв’язуватися з рецептором. Внаслідок взаємодії місцевих анестетиків з рецепторами мембран нервових клітин заряд мембрани {потенціал спокою) стабілізується. На цю ділянку фіксованого спокою і «наштовхується» хвиля збудження {депол­ризації) у нервовому волокні. Стійке місцеве збудження, яке переходить у гальмування {парабіоз, за М. Є. Введенським), і є фізіологічною основою місцевої анестезії. Нервові структури при цьому втрачають збудливість і провідність.

Особливого значення в механізмі мі­цевої анестезії надають порушенню проходження Na⁺ крізь мембрану всередину неврона. Анестезуючі речовини у вигляді заряджених катіонів зв’язуються з рецепторами натрієвих каналів, які містяться на зовнішній поверхні мембрани.

Рецептор для місцевого анестетика у натрієвому каналі має аніонну ділянку — для фіксації катіонної частини молекули місцевого анестетика; дипольну структуру — для взаємодії з поляризованою карбонільною групою; гідрофобну ділянку — для підви­щення спорідненості з ароматичним кільцем.

Молекула місцевого анестетика, зв’язуючись з рецепторами натрієвого каналу, конкурентно витискує Са²⁺, які беруть участь у регуляції проникності мембрани для Na⁺.

Це викликає гальмування активності каль-ційзалежних фосфоліпаз і АТФ-ази, зниження концентрації продуктів фосфоліпазної активності — жирних кислот і лізоформ. Змінюється характер білково-ліпідної взаємодії в мембрані, а отже, структура і функція натрієвого каналу.

Місцеві анестетики блокують не тільки натрієву, кальцієву, а й калієву провідність. Йони магнію посилюють мембраностабі-лізуючу дію місцевих анестетиків. Поряд з впливом на мембрану аксона, анестезуючі засоби блокують також провідність на рівні синапсу, гальмуючи транспорт меді­аторів і Na⁺. У результаті порушується основна функція електрозбудливої мембрани — здатність генерувати імпульси і проводити збудження.

На біохімічному і фізпко-хімічному рівнях речовини цієї групи порушують окисно-відновні процеси з.і рахунок пригнічення активності ферменті з (цитохрому С, цитохромоксидаз, дегідрогеназ), утворюють комплекси з АТФ, що зменшує енергозабезпечення процесів обміну речовин.

Місцеві анестетики блокують насамперед дрібні нервові волокна, які мають більшу поверхню мембрани на одиницю об’єму. Спочатку блокується функція автономних нервових волокон, потім волокон больової й температурної чутливості; волокна дотикової (тактильної) чутливості й рухові волокна блокуються останніми. Відновлення функції відбувається у зворотному порядку.

Місцевоанестезуючі речовини, потрапляючи до системного кровообігу, впливають на функції піших систем органі­му: стимулюють центральну нервову систему, викликають неспокій, тремор, а в ток­ичних дозах — судоми, після чого може розвиватися депресія, навіть смерть внаслідок пригнічення дихання. Кардіодепресивний ефект місцевих анестетиків зумовлений зниженням збудливості і сповільненням провідності у міокарді — зменшу­ється частота і сила скорочень серця. Так, новокаїнамід і лідокаїну гідрохлорид застосовують у клініці як активні антиаритмічні засоби. Місцеві анестетики (крім кокаїну) викликають артеріальну гіпотен зію головним чином за рахунок прямої дії на стінку судин, а також шляхом блокади судинозвужувального ефекту норадренаіну, ангіотензину, простагландинів. Спазмолітичний ефект препаратів зумовлений їх впливом на гладкі м’язи внутрішніх органів. У великих дозах місцеві анестетики викликають нервово-м’язову блокаду.

Засоби для наркозу, снодійні, транквілізатори, невролептики і наркотичні анальгетики посилюють дію місцевих анестетиків (потенціювання — фармакологічний синергізм), а стимулятори нервової системи, навпаки, зменшують.

Похідні пара-амінобензойної кислоти (новокаїн, анестезин, дикаїн) знижують протимікробну активність сульфаніламідних препаратів.

Антихолінестеразні засоби підвищують анестезуючу дію новокаїну, сповільнюючи руйнування його псевдохолінестеразою плазми крові.

Види місцевої анестезії. Залежно від мети і способу застосування засобів для місцевої анестезії розрізняють такі види місцевої анестезії.

1.      Поверхнева, або термінальна анестезія. Місцевий анестетик, нанесений у вигляді розчину чи мазі на слизову оболонку або шкіру, викликає втрату насамперед больової чутливості.  Широко застосовують у стоматології, офтальмології, урології, дерматології, при захворюваннях вуха, горла, носа. Засіб можна наносити також на виразкову, опікову поверхню.

2.      Провідникова, або регіонарна, анестезія. Місцевий анестетик вводять поблизу великого нервового стовбура. При цьому втрачається чутливість у ділянці тіла, яка іннервується цим нервом. Застосовують у стоматологічній, хірургічній, травматологічній практиці, при невральгії.

Різновиди провідникової анестезії: а) епідуральна (перидуральиа) — місцевий анестетик вводять в епідуральний простір — над (навколо) твердою оболонкою спинного мозку; б) субарахноїдальна {спинномозкова) — препарат вводять під павутинну оболонку спинного мозку, що блокує передачу збудження в чутливих, а потім і в рухових корінцях спинномозкових нервів і в синапсах задніх рогів частини спинного мозку.

     Провідникову анестезію застосовують у 20-50 % операцій і деяких хірургічних маніпуляцій.

3. Інфільтраційної анестезії дося­ають пошаровим насиченням тканин слабким розчином місцевого анестетика.

У деяких випадках місцеві анестетики можна вводити в кістку (внутрішньо-кісткова анестезія) або безпосередньо в судини (у вену або артерію).

Вибір препарату для певного виду анестезії визначається його здатністю проникати крізь слизову оболонку, силою і тривалістю місцевоанестезуючої дії, токсичністю (табл. 1).

З точки зору практичного застосування засоби для місцевої анестезії поділяють на такі групи:

1)      для поверхневої анестезії (анестезин,дикаїн);

2)      переважно для провідникової та інфільтраційної анестезії (новокаїн, тримекаїн, ультракаїн, бензофурокаїн);

3)      переважно для епідуральної і субарахноїдальної анестезії (лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, бупівакаїн);

4)      для всіх видів місцевої анестезії (лідокаїну гідрохлорид).

СКЛАДНІ ЕФІРИ БЕНЗОЙНОЇ КИСЛОТИ ТА АМІНОСПИРТІВ

Кокаїн — перший засіб, який був використаний для місцевої анестезії (див. с. 68). У медичній практиці застосовували кокаїну гідрохлорид. Це гідрохлорид метилового ефіру бензойної кислоти і метилекгоніну, за хімічним складом належить до групи тропану (як і атропін, скополамін).

Крім значної місцевоанестезуючої дії кокаїну гідрохлорид стимулює центральну нервову систему, розширює зіниці, викликає гіперглікемію, підвищує рівень артеріального тиску. Кокаїну гідрохлорид має властивості непрямого адреноміметика і потенціює ефект адреналіну, призводить до ейфорії, усуває відчуття втоми і голоду.

Хронічна інтоксикація кокаїном супроводжується анорексією (зниження апетиту), виснаженням, тремором, галюцинаціями. Крім того, порушуються чутливість і емоційна сфера. Залежність від кокаїну має параноїдну форму і характеризується схильністю до насильства.

 У випадках гострої інтоксикації причиною смерті є судоми, рідше — недостатність серця і дихання.

Допомога при інтоксикації: барбітурати, адреноблокатори.

У зв’язку із значною токсичністю і здатністю викликати залежність (кокаїнізм) кокаїну гідрохлорид у медичній практиці не застосовують.

СКЛАДНІ ЕФІРИ ПАРА-АМІН0БЕН30ЙН0Ї КИСЛОТИ

Відкриття анестезіофорної групи в молекулі кокаїну дало змогу синтезувати простіші за будовою місцевоанестезуючі речовини — ефіри пара-амінобензойної кислоти.

Перевага цих сполук полягає в тому, що вони не викликають лікарської залежності, толерантності і, за винятком дикаїну, менш токсичні, ніж кокаїн.

Анестезин (етиламінобензоат) — найменш активний серед місцевоанестезуючих засобів, погано розчиняється у воді (слабка основа, не утворює з кислотами стійких розчинних солей

Використовується місцево в мазях, пастах, присипках у разі захворювань шкіри, які супроводжуються свербінням, для знеболювання ран і виразок, у вигляді супозиторіїв при захворюваннях прямої кишки (тріщини, геморой), а також усередину в порошках або таблетках при захворюваннях шлунка, інколи — у випадках блювання вагітних, закачування (морської, або повітряної, хвороби).

 Новокаїн (прокаїну гідрохлорид — Р-діетиламіноетилового ефіру пара-тінобензойної кислоти гідрохлорид) широко використовують для провідникової та інфільтраційної анестезії, тривалість якої становить 30-60 хв. Великою перевагою новокаїну є низька токсичність. Це стосується і його метаболітів — пара-амінобензойної кислоти і діетиламіноетанолу, що утворюються внаслідок гідролізу естеразами (головним чином псевдохолінестеразою) і виводяться нирками у вигляді кон’югатів з гліцином і глюкуроновою кислотою.

При реабсорбції або безпосередньому введенні у кров новокаїн чинить загальний вплив на організм: зменшує утворення ацетилхоліну і вивільнення норадре-наліну (пресинаптичний ефект), блокує автономні вузли, зменшує спазм гладких м’язів внутрішніх органів, пригнічує секрецію залоз травного каналу, розширює судини, що спричиняє зниження артеріального тиску, збудливості міокарда (проти аритмічний ефект) і нервових клітин ге ловного мозку. Новокаїн пригнічує вісце ральні рефлекси і соматичні полісинап тичні спінальні рефлекси.

Передозування новокаїну викликає рухове збудження, судоми, сповільненню дихання, колапс. У післяопераційному періоді можливі вторинна гіперемія і кровотеча як наслідок застосування адрено-міметичних засобів у комбінації з місцевими анестетиками.

У хворих, а також у медичного персоналу можлива алергія до новокаїну.

 Дикаїн як анестезуючий засіб у 10 разів активніший за кокаїн, але й у 2-5 разів токсичніший за нього.

Висока токсичність дикаїну не дає змоги застосовувати його при інших видах місцевої анестезії, крім поверхневої. Дикаїн не викликає звикання, його анестезуючий ефект не зменшується після повторного застосування.

ЗАМІЩЕНІ АМІДИ АЦЕТАНІЛІДУ

Лідокаїну гідрохлорид (ксикаїн, ксилокаїн) — у клінічній практиці застосовують частіше, ніж інші препарати цієї групи.

Лідокаїн інтенсивно проникає у тканини і швидко діє. В однакових за інтенсивністю дії дозах виявляє таку саму токсичність, як і інші місцевоанестезуючі засоби. Показаний для проведення термінальної, провідникової, інфільтраційної, епідуральної та субарахноїдальної (спинномозкової) анестезії, особливо у випадках підвищеної чутливості до новокаїну та інших місцевих анестетиків з групи складних ефірів. Практично не впливає на тонус судин, при резорбтивній дії виявляє анти-аритмічний ефект.

Побічна дія: тремор, нудота, сонливість.

Тримекаїн (тримекаїну гідрохлорид) за хімічною структурою і фармакологічними властивостями близький до лідокаїну гідрохлориду.

Препарат у 2-3 рази активніший за новокаїн, проте в кілька разів токсичніший за нього. Тримекаїн викликає швидку, гли­оку і тривалу (2-4 год) анестезію. Інфільтраційна і провідникова анестезія тримекаїном істотно не впливає на функцію серцево-судинної системи, дихання, кровотворення. При надходженні у системний кровообіг препарат має седативну, снодійну і протисудомну активність, здатність впливати на ритм серця (протиаритмічна дія).

Передозування може спричинити клонічні судоми.

 Бупівакаїну гідрохлорид (маркаїн) за хімічною будовою також схожий на лідокаїн. Є одним з найбільш активних і трива-лодіючих місцевих анестетиків. Використовується для інфільтраційної, епідураль-ної та сакральної (каудальної) анестезії

При передозуванні можливі судоми, пригнічення серцевої діяльності.

Ультракаїн  використовується для інфільтраційної, провідникової, субарахноїдальної (спинномозкової) та люмбальної анестезії. Має низьку токсичність. Використовують у стоматологічній практиці в комбінації з адреналіну гідрохлоридом .

Клінічна фармакологія лікарських засобів для загальної анестезії.

Засоби для наркозу – лікарські речовини, що пригнічують функціональну активність центральної нервової системи, спричинюють тимчасову втрату больової та інших видів чутливості з одночасною втратою свідомості й розслаблення скелетної мускулатури. Наркозні засоби викликають тимчасовий зворотний функціональний параліч ЦНС.

Лікарські речовини, що викликають наркоз, використовуються для загального знеболення і проведення хірургічних втручань на органах і системах організму людини. Засоби для наркозу неоднаково діють на різні відділи ЦНС, а саме: спочатку послаблюється функція кори великих півкуль і підкірки, потім – спинного мозку в останню чергу під впливом великих (токсичних) доз пригнічуються функції довгастого мозку, де знаходяться життєво важливі центри (дихальний, судиноруховий).

Механізм дії наркозних засобів – порушення (блокування) синаптичних (міжнейронних) передач збудження в різних відділах ЦНС. Електрофізіологічними дослідженнями встановлено, що засоби для наркозу гальмують передачу нервових імпульсів у неспецифічній аферентній системі стовбура мозку (ретикулярна формація).

Засоби для наркозу в анестетичних кон­центраціях ослаблюють пресинаптичне виділення, зворотне захоплення і швид­кість кругообігу ацетилхоліну (АХ), норадреналіну (НА), серотоніну (СТ), меншою мірою  —  дофаміну (ДА), гаммааміномасляної кислоти (ГАМК) і опіоїдних пеп­тидів (ОП). Поряд з цим зміна пресинаптичних механізмів зворотного захоплен­ня і швидкості обміну медіаторів викли­кає збільшення рівня АХ, НА, СТ, ГАМК, зниження концентрації ДА і ОП у нерво­вій тканині. Однак ці показники не доз­воляють думати про напрям функціо­нування” міжневронної передачі під час наркозу. Анестетичні речовини конкурент­но блокують м- і н-холінорецептори,  і ß-адренорецептори, рецептори ДА, N-метиласпартату і глютамату. При цьому збу­джуються опіатні, а₂-адренергічні, ГАМК-і бензодіазепінові рецептори.

Засоби для наркозу в цілому порушу­ють адренергічну, посилюють ГАМК- і опіатну передачу нервових імпульсів. При цьому пригнічуються холіно-, дофаміно- і активізуються серотонінергічні медіаторні процеси. Засоби блокують рецептори збуджувальних медіаторних амінокислот (глутамат, аспартат) і активують — гальмуючих (гліцин, таурин).

Синаптичні утворення центральної нер­вової системи мають неоднакову чутли­вість до засобів для наркозу. Це може бути зумовлено багатьма причинами, зокрема поліморфізмом клітин нервової тканини, різноманітністю фосфоліпідів у мембра­нах, ступенем їх змін під впливом нарко­тичних засобів, різною чутливістю хіміч­них синапсів на різних рівнях головного і спинного мозку тощо.

Однією з найбільш аргументованих теорій наркозу, що пояснює механізми послідовної зміни його стадій (фаз) вибірковою чутливістю окре­мих утворень нервової системи до наркотичних речовин є еволюційна теорія (Г. О. Батрак, С. І. Хрустальов). Використання еволюційного методу для оцінки впливу засобів для наркозу на різні відділи ЦНС дало змогу постулювати положення, згідно з яким «під час наркозу по­над усе пригнічуються більш давні малолабільні утворення підкіркової ділянки і зберігається функція філогенетично молодших утворень, та­ких як кора великого мозку і дихальний центр, які забезпечують корелятивні функції і життя організму як цілого»

Первинне активне гальмування еволюційно більш давнього сітчастого утвору стовбура голов­ного мозку викликає, з одного боку, зменшення аферентної стимуляції кори великого мозку, зни­ження її тонусу і відображувальної функції, в результаті — втрату свідомості, з другого — деаферентація кори великого мозку розгальмо­вує структури підкіркової ділянки. В експери­менті виявляється короткочасне високочастотне зрушення домінуючого ритму біоелектричної ак­тивності у мигдалику, морському конику, хвос­татому ядрі. Поширюючись на кіркові та інші структури мозку, високоамплітудна швидка ак­тивність формує теленцефалічну, а інколи і генералізовану фазу судомного збудження. Клі­нічно вона виявляється при використанні засобів для наркозу, що діють повільно і мають подраз­нювальні властивості (наприклад, ефір для нар­козу). У механізмах наступного розслаблення скелетної мускулатури лежить пригнічення ви­щих рухових центрів середнього мозку і мозоч­ка, а також субординаційне гальмування сегмен­тарних рефлексів у поєднанні з прямою дією засобів для наркозу на чутливі елементи спин­ного мозку.

Засоби для наркозу поділяються на:

1) засоби для інгаляційного наркозу (рідкі або газоподібні речовини, які вводяться через дихальні шляхи);

2) засоби для неінгаляційного наркозу, які вводяться внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом’язово, ректально.

Засоби для інгаляційного наркозу

(ефір для наркозу, закис азоту, фторотан, метоксифлуран).

За глибиною наркозу розрізняють 4 стадії: аналгезія, збудження, наркозний сон і пробудження.

Перша стадія – аналгезія (приглушення) триває до 3 хвилин, характеризується втратою больової чутливості при збереженні свідомості. Аналгезія достатня для короткочасних оперативних втручань (розтин флегмони, абсцесу).

Друга стадія – збудження, характеризується втратою свідомості і контролю функцій вищих центрів. Рефлекторна діяльність посилюється, тонус м’язів підвищується, посилюється рухове і мовне збудження.

Третя стадія – хірургічного (наркозного) сну. В цій стадії є чотири рівні хірургічного наркозу: 3 1 – поверхневий наркоз; 3 2 – легкий наркоз; 3 3 – глибокий наркоз; 3 4 – надглибокий наркоз при цьому хворі втрачають свідомість, реакція на больові подразники відсутня, зіниці звужені, дихання стає поверхневим, якщо не припинити дачу наркозної речовини, то людина може померти внаслідок зупинки дихання.

Четверта стадія – пробудження, розвиваються ті самі ознаки, що й при засипанні, але в зворотному порядку. При передозуванні можлива агональна стадія.

Ефір для наркозу в порівняно з іншими засобами, має високу наркотичну дію порівняно, мало токсичний. Проте керувати глибиною наркозу важче, ніж наркозом іншими інгаляційними засобами.

Ефір для наркозу посилює секрецію травних залоз у період введення в наркоз; підвищує вміст глюкози в крові за рахунок розщеплення глікогену в печінці. Збільшується виділення адреналіну і норадреналіну. Подразнюючи слизові оболонки ротової порожнини і дихальних шляхів, посилює виділення секреції, викликає спазм голосових зв’язок і кашель.

Фармакокінетика. Позитивною якістю ефіру для наркозу є велика широ­та терапевтичної (наркотичної) дії (від 0,4 до 2 г/л у крові), швидке виведення з організму за достатньої вентиляції легень і пов’язане з цим порівняно просте керу­вання глибиною наркозу. В організмі розподіляється нерівномірно, більше — у тка­нинах мозку. Не піддається біотрансформації: 90 % виділяється в незміненому ви­гляді легенями, решта —через нирки, шкі­ру, травний канал. Подача об’ємної част­ки 2-3 % парів ефіру для наркозу в періоді підтримання викликає анальгезію, 3—4 % — поверховий наркоз, 5-6 % — виражений (глибокий) наркоз (ІІІ₂-ІІІ₃). При цьому для хірургічного наркозу потрібно мати вміст ефіру в крові 1100-1300 мг/л.

Фармакодинаміка. Під впливом ефіру для наркозу артеріальний тиск змі­нюється мало, частота скорочень серця зростає. У стадії глибокого наркозу пригнічувальна дія на міокард компенсується посиленням продукції адреналіну і норадреналіну, проте чутливість серця до катехоламінів не змінюється. Ефір не має різкого ушкоджувального впливу на па­ренхіматозні органи, сприяє розслаблен­ню скелетних м’язів.

Побічна дія. Недоліком ефіру для наркозу є неприємне для хворого і трива­ле (15-20 хв) введення в наркоз з вираже­ним збудженням. Останнє зумовлено, по-перше, подразнювальною дією ефіру на ре­цептори верхніх дихальних шляхів, по-друге, безпосереднім впливом на рухові структу­ри центральної нервової системи. Подразнювальна дія ефіру для наркозу на слизо­ві оболонки може викликати блювання, а в післянаркозний період — сприяти виник­ненню бронхопневмонії. Пригнічує функ­цію нирок (протеїнурія). Може спостеріга­тися ацидоз, кетонемія. Вибухонебезпечний.

Фторотан відрізняється від інших інгаляційних речовин тим, що не горить і не утворює вибухових сумішей з киснем, закисом азоту. Наркоз розвивається швидко, не викликає блювання і подразнення слизових оболонок, незначно пригнічує дихання.

Частота фторотанового гепатиту становить 1 : 2500 — 1:10 000, причому фторотанового гепатоцелюлярного некрозу — у 30-50 % хворих, що про­являється через 5-20 днів після наркозу. Серед найімовірніших механізмів гепатотоксичності фторотану слід назвати два. По-перше, ушкодження гепатоцитів вини­кає внаслідок ковалентного зв’язування ре­активних проміжних продуктів біотрансформації фторотану з молекулами ліпопротеїдів і білками, що змінює їх третин­ну структуру і функціональну цілісність. По-друге, порушення кровотоку печінки внаслідок прямої ушкоджувальної дії пре­парату і особливо його метаболітів на ен­дотелій судин. Гепатотоксичну дію фто­ротану поглиблює гіпоксія.

Нефротоксичний ефект може виявля­тися тимчасовою олігурією, що пов’язано із зменшенням кровотоку нирок. Фторотан сприяє розслабленню міометрія, лег­ко проникає крізь плацентарний бар’єр. Може використовуватися в комплексі з ефіром для наркозу (азеотропна суміш), діазоту оксидом, наркотичними анальгетиками, щоб забезпечити умови для прове­дення операції.

При застосування фторотану можлива гіпотензія, підвищення чутливості міокарда до адреналіну, внаслідок чого можливі аритмії.

Фторвмісний засіб для інгаляційного наркозу ізофлуран

 

Азоту оксид (N₂O; закис азоту — застар.) — газ без кольору і запаху, со­лодкуватий на смак, не горить, але підтри­мує горіння.

 Фармакокінетика. В організмі не змінюється, ніяких сполук з гемоглобіном не утворює, не розкладається, швидко (че­рез 2-5 хв після надходження) в незміненому вигляді виділяється через легені. При концентрації об’ємна частка 30-40 % у вдихуваній суміші викликає аналь­гезію, 60-80 % — втрату свідомості. По­дальше збільшення концентрації супрово­джується гіпоксією. Релаксація скелетної мускулатури недостатня. Наркоз не дося­гає достатньої глибини.

Фармакодинаміка. Діазоту оксид є найбезпечнішим засобом для наркозу. Його вплив на систему кровообігу, ди­хальну систему, печінку і нирки незнач­ний. Функцію симпатико-адреналової сис­теми стимулює незначно. У разі тривало­го наркозу може підвищитись рівень вуг­лецю діоксиду, внаслідок чого розвиває­ться гіпоксія, особливо якщо під час нар­козу було введено міорелаксанти. У ви­падках тривалого використання діазоту ок­сиду (2-4 дні) виникає пригнічення функ­ції кісткового мозку і зменшується кіль­кість лейкоцитів. Як правило, застосову­ють як компонент комбінованого знеболювання.

Засоби для неінгаляційного наркозу (ректальний ефірно-олійний) вперше запропонував у 1847 р. видатний хірург М.І.Пирогов.

М.П.Кравков у 1903 р. випробував спочатку на тваринах, а потім разом з С.П.Федоровим запровадив у хірургічну практику внутрішньовенне введення гедоналу.

Наркоз при якому використовується кілька способів введення засобів для наркозу (інгаляційні та неінгаляційні засоби) називається комбінованим наркозом.

Недоліком неінгаляційного наркозу є те, що регулювати глибину такого наркозу важче.

Для неінгаляційного наркозу використовують гексенал, тіопентал натрію, натрію оксибутират і ін.

 Гексенал . Наркоз при введенні гексеналу розвивається швидко без стадії збудження, тривалість дії до 30 хвилин. Використовують свіжо приготовлені розчини 1 – 2%. Вводять внутрішньовенно крапельно.

Гексеналовий наркоз не можна вводити при захворюваннях печінки цукровому діабеті, сепсисі, бронхіальній астмі тому, що біотрансформація його відбувається у печінці а це може призвести до отруєння.

 

Тіопентал-натрій вводять внутрішньовенно крапельно, як і гексенал. Діє подібно до гексеналу.

Натрію оксибутират пригнічує проведення збудження по моно – і полісинаптичних шляхах спинного мозку, викликає деполяризацію центральних закінчень аферентних нервових волокон, підвищує стійкість організму до гіпоксії. Виявляє також заспокійливу дію, викликає сон.

Застосовують переважно для вводного і базисного наркозу.

При введенні великої кількості натрію оксибутирату можлива гіпокаліемія. Для профілактики гіпокаліемії застосовують розчин калію хлориду.

Пропанідид (сомбревін) – препарат короткочасної дії. Наркоз настає через 30 – 40 секунд і триває до 5 хвилин. Застосовують при тонзило- і аденектомії, вправленні вивихів.

 

Побічні ефекти : тахікардія, підвищення артеріального тиску, гіперемія і болючість по ходу вен в які його вводили.

Предіон (віадрил) – наркотична активність недостатня, тому його використовують для вводного наркозу. Ефект розвивається через 5 – 15 хвилин і триває до 30 хвилин.

Кетамін (кеталар, каліпсол) – хірургічний наркоз не розвивається. Ефект розвивається через 30 – 60 секунд і триває до 10 хвилин при внутрішньовенному введенні. При внутрішньом’язовому введенні ефект розвивається через 2 – 6 хвилин і триває до 30 хвилин. Скелетні м’язи під дією кетаміну не розслаблюються. Застосовують для вводного наркозу.

 Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні (2-3 мг/кг) ефект настає через 20-60 с і триває 5-Ю хв, а при внутрішньом’язовому — через 2-6 хв і триває 15—30 хв. Для підтримання анес­тезії вводять 1/2-1/4 початкової дози. Біотрансформація препарату відбувається в печінці. Виводиться з організму нирка­ми (91-96 %) у вигляді чотирьох мало­активних метаболітів уже в першу добу. Т_1/2 близько 2 год.

Фармакодинаміка. Після введен­ня одноразової дози розвивається стан нар­козу — повна анальгезія у поєднанні з амнезією. Міорелаксація слабко вираже­на, можуть спостерігатись мимовільні рухи кінцівок. Ковтальний, гортанний, кашльо-вий рефлекси зберігаються і навіть поси­люються. Препарат дещо підвищує арте­ріальний тиск, збільшує кількість серцевих скорочень. Може спостерігатись са­лівація. Підвищується внутрішньоочний і внутрішньочерепний тиск. Ритм дихаль­них рухів і просвіт бронхіол не зміню­ються. Під час введення у наркоз і вихо­ду з нього можуть виникати марення, га­люцинації і неприємні сновидіння. Аналь­гезія після наркозу спостерігається про­тягом 6-8 год.

Така клінічна картина наркозу кетамі­ну гідрохлоридом інколи позначається терміном «дисоціативна анестезія». Це означає, що речовини, подібні до нього, пригнічують одні утворення мозку (сіт­частий утвір середнього і проміжного мозку) і збуджують інші (лімбічна систе­ма, кора великого мозку). Механізм ос­новних клінічних проявів дії кетаміну такий:

Анальгезуюча дія кетаміну визнача­ється властивостями його як агоніста цопіатних рецепторів утворень таламуса,агоніста к-опіатних рецепторів спинногомозку, агоніста рецепторів серотоніну пе­реважно центральної сірої речовини се­реднього мозку, таламуса і кори великогомозку.

Гіпногенна дія, що викликає розви­ток наркотичного сну і післянаркозної
амнезії зумовлена холіноблокуючими вла­стивостями на різних рівнях нервової си­стеми: ГАМК-міметичні ефекти переваж­но на рівнях стовбурових структур моз­ку, властивості антагоністів — рецепторів збуджувальних амінокислот — N-метил-D-аспартату і глютамату.

Збудження системи кровообігу —викликається переважно центральними непрямими і периферичними ß – адреноміметичними властивостями.

4. Психотоміметичиа дія зумовлена здатністю кетаміну активізувати нігростріарну, мезолімбічну і мезокортикальну дофамінергічні системи мозку, виявляти властивості агоніста опіатних і серотонінових рецепторів переважно струк­тур лімбічної системи і кори великогомозку.

Показання: короткочасні операції, що не потребують релаксації м’язів. (При операціях тривалістю понад 10-15 хв слід застосовувати м’язові релаксанти; під час тривалих операцій потрібно комбінувати з іншими засобами для наркозу.)

Побічну дію кетаміну можна змен­шити введенням бензодіазепінових тран­квілізаторів, барбітуратів, невролептиків і агоніста пресинаптичних гальмівних -адренорецепторів — клофеліну.

Сомбревін (пропанідид) наркоз настає швидко через 30 – 40 секунд без стадії збудження. Тривалість до 3 хвилини. Швидко гідролізується холінестеразою плазми крові.

 Фармакокінетика. При внутріш­ньовенному введенні дозою 4-10 мг/кг викликає через 10-30 с глибокий сон і ко­роткочасну анальгезію; пробудження — че­рез 3-5 хв. Для продовження наркозу мож­на повторно вводити 2/3-3/4 початкової дози. В організмі швидко метаболізується шляхом гідролізу холінестеразою плазми крові на неактивні сполуки. Виводиться головним чином нирками і не кумулює.

Фармакодинаміка. Викликає нар­коз короткочасної дії (10-15 хв). Після введення пропанідиду можуть спостеріга­тись мимовільні рухи (посмикування, тре­мор) , деяке зниження артеріального тис­ку, тахікардія, ларингоспазм, короткочасне тахіпное з наступним пригніченням дихан­ня. На паренхіматозні органи не впливає.

Показання: короткотривалі опера­ції в амбулаторних умовах, діагностичні дослідження, репозиція уламків кісток, зняття швів.

Протипоказання: ураження нирок, печінки, шок.

Побічна дія. Можуть спостерігати­ся нудота, блювання, біль голови, посиле­на салівація, подразнення вен (флебіт, тромбофлебіт). Пропанідид є гістамінолібератором, що може бути причиною роз­витку анафілактичного шоку.

Натрію оксибутират — γ-оксимасляної кислоти (ГОМК) натрієва сіль. Є синтетичним аналогом природного мета­боліту, виявленого у тканинах мозку. Має седативну, наркозну, антигіпоксичну дію. Слабкий анальгетик, активний міорелак-сант.

Фармакокінетика. Активність натрію оксибутирату як засобу для нар­козу є недостатньою, тому його вводять у великих дозах. Легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, малотоксичний, може знижувати рівень AT. На паренхі­матозні органи не впливає. Інколи спри­чинює гіпокаліємію. Виявляє також гіпо­термічну, протисудомну дію, підвищує стій­кість до йонізуючого випромінювання, го­лоду, гіпербаричного кисню. Утилізуєть­ся в організмі як метаболічний субстрат, 98 % виділяється через легені у вигляді вуглекислого газу.

Основним місцем дії натрію оксибутира­ту є тканинний метаболізм. І насамперед вуглеводний обмін (адреналін — антаго­ніст, інсулін — синергіст). Цей позасинаптичний механізм невротропних ефектів доповнюється синаптичним медіаторним компонентом дії. Натрію оксибутират у гіпнотичній і наркотичній дозі підвищує концентрацію ацетилхоліну і дофаміну, знижує — серотоніну, не знижує кількість адреналіну, норадреналіну, опіоїдних пеп­тидів, ГАМК і глутамату у тканинах моз­ку. Препарат порушує виділення біоген­них амінів внаслідок безпосередньої блокади пресинаптичних н-холіно-, ГАМК типу А- і збудження гальмівних ß-адренорецепторів, блокує постсинаптичні -адрено-, дофаміно-, конкурентно — м-холіно-і збуджує конкурентно рецептори ГАМК.

ІНШІ ВИДИ загального знеболювання

Однією з основних умов для ефектив­ного проведення оперативного втручання є адекватний анестезіологічний захист орга­нізму хворого від операційної травми, за­безпечений мінімальною дією лікарських засобів із арсеналу засобів для наркозу.

Потреба у розробленні, вивченні і впро­вадженні нових видів загальної анестезії визначається насамперед індивідуальною чутливістю організму хворого, а також недоліками й ускладненнями, зумовлени­ми застосуванням лікарських засобів для анестезіологічного забезпечення операцій. Крім мононаркозу і комбінованого нар­козу все частіше використовують інші ви­ди загального знеболювання.

Транквіланестезія, транквіланальгезія (атаральгезія) — багатокомпонентне зба­лансоване загальне знеболювання, що грун­тується на використанні транквілізаторів переважно бензодіазепінового ряду в по­єднанні із засобами для наркозу або нар­котичними анальгетиками.Невролептанальгезія грунтується на спільному вико­ристанні невролептиків переважно бути-рофенонового ряду (стан невролепсії) і наркотичних анальгетиків або засобів для наркозу.

Центральна анальгезія — досягається введенням переважно наркотичних аналь­гетиків у великих дозах з обов’язковою штучною вентиляцією легень.

Тотальна внутрішньовенна анесте­зія — досягається введенням неінгаляцій-них засобів для наркозу з препаратами, що забезпечують надійний рівень вегета­тивного захисту: невролептиками, транк­вілізаторами, наркотичними і ненаркотичними анальгетиками

Клінічна фармакологія ненаркотичних і наркотичних лікарських засобів

Н а р к о т и ч н і    а н а л ь г е т и к и

Анальгетики (болетамувальні засоби) – лікарські речовини, які знімають або зменшують відчуття болю і від’ємні зміни у діяльності органів, викликані больовим подразненням (речовини, які усувають больову чутливість, не виключаючи свідомості і не пригнічуючи інші види чутливості). Під впливом анальгетиків вибірково пригнічуються больові реакції при збереженні функції органів відчуття, свідомості і координації рухової діяльності ЦНС.

Біль сприймають спеціалізовані закінчення тонких аферентних нервових волокон – ноцицептори (больові рецептори), які розміщені в усіх тканинах внутрішніх органів.

 Нейропептиди – широкий клас сполук пептидної природи, що синтезуються переважно в клітинах центральної нервової системи, і здатні суттєво впливати на біохімічні та нейрофізіологічні процеси в головному мозку.

Опіоїдні пептиди найбільшу увагу в молекулярній психобіології та фармакології привертають увагу нейропептиди, що є ендогенними лігандами морфі нових (опіатних) рецепторів мозку. Опіоїдні пептиди, подібно до наркотичного анальгетика морфіну і близьких до нього сполук, мають найбільш сильно виражену знеболювальну (аналгетичну) активність і специфічну дію на головний мозок людини, що проявляється розвитком складного психоемоційного стану ейфорії з покращанням настрою, відчуттям душевного комфорту, позитивним сприйняттям довкілля.

 опіоїдні рецептори

Локалізація опіатних рецепторів Максимальна кількість опіатних рецепторів знаходиться у лімбічнй системі, височній долі, супраорбітальній звивині, парагіпокампі, фронтальній зоні кори головного мозку. У стволі мозку найбільша кількість опіатних рецепторів локалізована в ядрах tractus solidarius, які містять вісцеральні сенсорні волокна від блукаючого нерва.

Висока щільність опіатних рецепторів відмічена у гіпоталамусі, гіпофізі. Очевидно, що цей шлях може мати значення для регуляції біосинтезу або дії ендорфінів, які синтезуються у задній долі гіпофіза.

У спинному мозку опіатні рецептори знайдені у синапсах тонких мієлінових волокон, які відповідають за проведення сенсорної інформації.

Класифікація опіатних рецепторів .

Опіатні рецептори їх типи та ефекти:

1. М’ю-рецептори відповідають за біль та фізичну залежність, ейфорію, пригнічення дихання.

2. Дельта-рецептори – підвищення артеріального тиску, тахікардія.

3. Капа-рецептори – анальгезія, міоз, седативна дія.

4. Епсілон-рецептори.

5. Сігма-рецептори – галюцинації, стимуляція шлунково-кишкового тракту.

Встановлено, що морфін є агоністом м’ю-рецепторів, енкефалін – агоніст дельта-рецепторів, кетоциклозацин – агоніст капа-рецепторів, бета-ендорфін – агоніст епсілон-рецепторів.

Для кожного типу рецепторів є “типовий” агоніст, який має щодо нього більш виражену специфічну спорідненість, ніж до іншого типу. Слід зазначити, що в ряді випадків типовими агоністами є опіати, а не опіоїдні пептиди. Водночас немає лігандів опіатних рецепторів з абсолютною специфічністю.

 Першими лігандами опіатних рецепторів, які стали відомими, були екзогенні агоністи та антагоністи. Хімічна структура деяких агоністів (морфін який є алкалоїдом опію), антагоністів (налоксон, пентазоцин) – синтезовані сполуки. Таким чином, опіатні рецептори локалізовані як у ЦНС, так і на периферії на пре- і постсинаптичній мембрані.

Морфін та його похідні діють на ділянки скупчення опіатних рецепторів, що веде до зменшення проведення ноцицептивної імпульсації на станціях її переключення.

Опіатні рецептори різних ділянок ЦНС мають неоднакову чутливість до ендорфінів та енкефалінів. Клітини гіпофіза мають приблизно у 40 разів більшу спорідненість з бета-ендорфінами, ніж з енкефалінами, тоді як клітини головного мозку мають більшу спорідненість з енкефалінами.

Опіатні рецептори – мішень дії лікарських речовин .

З відкриттям опіатних рецепторів усі наркотичні анальгетики (на основі особливостей їх взаємодії з опіатними рецепторами) поділяють на агоністів, антагоністів і анальгетиків з властивостями агоністів та антагоністів (часткові агоністи).

Як наркотичні агоністи застосовують морфін, кодеїн і синтетичні анальгетики морфіноподібного ряду – оксикодон, леворфанол, крім того, промедол і похідне промедолу – фенадон.

Часткові агоністи (які не викликають психоміметичного ефекту) – пропірам, профадол і бупренорфін. Бупренорфін тривало перебуває у плазмі крові, і до нього повільно розвивається толерантність та фізична залежність. Анальгетичний ефект у 10 разів слабший, ніж у морфіну.

До часткових агоністів належить пентазоцин.

Чистими антагоністами опіатних рецепторів є налоксон і налтрексон. Вони не володіють аналгетичною активністю, але дозволяють успішно боротися з гострим отруєнням морфіном та його аналогами. При хронічному отруєнні ці антагоністи не проявляють лікувальної дії, блокують рецептори, можуть викликати абстиненцію.

Механізм дії . Основна дія морфіну – вибірковий болезаспокійливий ефект, який полягає у взаємодії з опіатними рецепторами (м ’ю-рецепторами), які пов’язані з аденілатциклазою внаслідок чого пригнічується її активність, при цьому гальмується надходження іонів кальцію в клітини . Головною дією є вплив на ЦНС. Якщо при застосуванні засобів для наркозу біль зникає лише в стадії глибокого наркозу, то морфін знижує больові відчуття при повному збереженні свідомості. Морфін вибірково пригнічує центри кори головного мозку і підкірки, яким належить провідна роль у сприйманні і відтворенні больових відчуттів, змінюючи структуру фосфоліпідів, мембран нейронів, що є рецепторами морфіноподібних сполук. Морфін усуває негативні психічні емоції (страх, переживання, пригніченість), послаблює відчуття голоду, спраги, втоми, холоду. З цими ефектами пов’язане виникнення морфінної ейфорії – відчуття фізичного і душевного комфорту. Після введення морфіну спостерігається загальне заспокоєння людини, послаблюється увага, виникає апатія, байдужість, зникає бажання працювати фізично чи розумово, знижується рухова активність, настає сонливість.

Морфін уже в малих дозах вибірково пригнічує центр дихання, завдяки чому зменшується частота дихання. Дихання стає неправильним, своєрідно переривчастим (так зване Чейн-Стоксове), поки не наступить смерть від паралічу дихального центру.

Морфін звужує зіниці ока, що пояснюється збудженням центрів очно-рухових нервів, знижує збудливість кашльового центру.

Під впливом морфіну скорочуються сфінктери, внаслідок чого затримується проходження хімусу по кишечнику, сповільнюється виділення жовчі і панкреатичного соку, сечовиділення стає нечастим.

Морфін підвищує тонус блукаючого нерва і тому сповільнює частоту серцевих скорочень.

Одноразове введення морфіну в сонну артерію приводить до блокування спонтанних розрядів. Це блокування є наслідком підвищення дофамінергічної активності (блокатори дофамінергічної активності запобігають такій дії). Підвищення дофамінергічної активності при введенні морфіну може бути результатом збільшення біосинтезу дофаміну (збільшення його вивільнення і зниження зворотного поглинання). При введенні морфіну підвищується швидкість обміну дофаміну у мозку. Одночасно з дофаміном у механізмі дії опіатів включається й інший представник катехоламінів – норадреналін. Показано, що морфінна аналгезія супроводжується значним зниженням рівня норадреналіну у стовбурі мозку на фоні попереднього введення блокатора синтезу катехоламінів із тирозину.

Одноразове введення морфіну приводить до підвищення поглинання холіну синаптосомами смугастого тіла. Це є прямим доказом збільшення рівня холінергічної активності. Паралельно підвищенню поглинання холіну відбувається значне зниження вивільнення ацетилхоліну із клітин кори головного мозку.

Збільшення активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, супроводжується аналгезією і підвищенням антиноцептивної активності речовин, в той час як зниження активності цих нейронів корелюється з гіпералгезією і зменшенням аналгетичної активності фармакологічних препаратів.

Одноразове введення морфіну викликає значне підвищення вмісту ГАМК у тканинах головного мозку. Тривале введення морфіну приводить до зниження як концентрації ГАМК у мозку, так і активності глутаматдекарбоксилази.

Вміст гістаміну у гіпоталамусі, ніжках мозку, корі головного мозку не змінюється після одноразового введення морфіну у великих дозах, тоді як тривале введення морфіну служить причиною зниження концентрації ендогенного гістаміну.

Таким чином, одноразове введення опіатів підвищує дофамінергічну активність, посилює швидкість кругообігу норадреналіну, сприяє зміні вивільнення ацетилхоліну із клітин мозку, збільшенню активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, спонукає до активації ГАМК-ергічної системи різних відділів мозку.

При тривалому введенні опіатів в організм відбуваються відповідні зміни, направлені на зменшення зрушення гомеостазу, викликаного даним агентом.

Класифікація наркотичних анальгетиків.

І. Природні сполуки.

1. Які містять суму діючих речовин – алкалоїди і допоміжні компоненти (порошок опію, омнопон);

2. Похідні піперидинфенантрену:

а) алкалоїди опію – морфін, кодеїн;

б) напівсинтетичні препарати – етилморфін.

ІІ. Синтетичні замінники морфіну .

1. Похідні гептанону – фенадон, декстраморамід;

2. Похідні фенілпіперидину – промедол, фентаніл;

3.Похідні бензоморфану – пентазоцин.

Опієм називається молочний сік, який отримують із недозрілих головок снодійного маку. У ньому міститься до 25 різних алкалоїдів. За хімічною будовою вони є похідними піперидинфенантрену (морфін та його аналоги) й похідні ізохіноліну (папаверин). Морфін – основний алкалоїд опію, який був отриманий у чистому вигляді В.А.Сертюрнером (1783–1841 рр.) в 1806 році. У опію кількість морфіну складає до 10%.

Головною дією морфіну є вплив на ЦНС.

Механізм болетамувальної дії наркотичних анальгетиків пояснюється тим, що вони пригнічують процеси міжнейронної передачі больових імпульсів в центральній частині аферентних шляхів, проведення больових імпульсів у таламусі, сповільнюють проведення больових імпульсів у ретикулярній формації головного мозку, а від неї – до кори головного мозку, порушення суб’єктивно-емоціонального сприйняття, оцінки болю та реакції на неї. Наркотичні анальгетики змінюють психічну оцінку відчуття болю, знімаючи страх відчуття болю. На відміну від загальних анестетиків, препарати даної групи викликають аналгетичний ефект без порушення свідомості, без м’язового

розслаблення і без порушення збудливості рецепторного апарату. Вони порушують динамічну рівновагу між окремими ділянками кори і тому викликають стан ейфорії.

Властивість викликати ейфорію при систематичному введенні в організм рано чи пізно призводить до формування психічної, а потім і фізичної залежності, тобто наркоманії. До наркотичних анальгетиків швидко виникає толерантність. Це змушує наркоманів вводити їх у зростаючих дозах, що в свою чергу зумовлює розвиток психічного порушення. Кінцевим етапом будь-якої наркоманії є деградація особи, важкі трофічні і функціональні зміни в усьому організмі, (малюнок по Стрельчуку), кахексія.

Морфін і його замінники гальмують больове подразнення на шляхах його ірадіації на ЦНС, тобто на проміжних невронах спинного мозку, ретикулярної формації стовбура мозку, в таламусі і в півкулях головного мозку, де містяться основні больові центри. Добре проникають через усі гістогематичні бар’єри, виділяються з молоком, слизовою оболонкою шлунка.

Морфін – високоефективний анальгетик. При введенні препарату ефект розвивається через 15 – 20 хвилин і триває 4 – 5 годин. При систематичному введенні виникає явна фаза ейфорії, фаза сну значно скорочується і розвивається ще одна фаза – абстиненції. Крім впливу на вищі відділи ЦНС, морфін діє також на ряд підкоркових утворень і центрів довгастого мозку (мал. 11). Пригнічує центри теплорегуляції і знижує температуру тіла; центри очно-рухового нерва збуджує, що приводить до звуження зіниці ока; пригнічує дихальний центр, внаслідок чого частота і глибина дихання зменшуються (дихання типу Чейн-Стокса (мал. 1); пригнічує кашльовий центр, збуджує центри блукаючих нервів. Ваготропна дія морфіну викликає підвищення тонусу гладкої мускулатури внутрішніх органів. Розвивається спазм сфінктерів по ходу шлунково-кишкового тракту та сечового міхура, зменшується перистальтика товстого кишечнику, що призводить до запорів. Морфін підвищує тонус сфінктерів Одді і сечового міхура (тому при отруєнні морфіном потрібно не забувати випустити сечу із сечового міхура), звужує бронхи, підвищує секрецію антидіуретичного гормону, від чого зменшується діурез, пригнічує рефлекторні судинозвужувальні реакції на коронарні судини. Спазм сфінктерів та мускулатури заднього проходу проявляється у білих мишей характерним підйомом хвоста, що поряд з іншими пробами, може бути використано як біологічна реакція на морфін (мал. 13)

Гостре отруєння морфіном характеризується наростаючим пригніченням дихання, ціанозом. Швидко розвивається коматозний стан. Смерть настає від паралічу дихального центру. При лікуванні гострого отруєння морфіном необхідно якомога швидше ввести його антагоніст – налорфін, зробити штучне дихання. Незалежно від шляхів введення морфіну і часу необхідно промити шлунок 0,05% розчином калію перманганату, оскільки морфін частково виділяється у шлунок. Калію перманганат переводить (окисляє) морфін у неактивну форму – оксиморфін. Для стимуляції дихання призначають кофеїн. Антагоністом морфіну є налорфіну гідрохлорид.

Слід пам ’ятати, що одночасне введення (в одному шприці) морфіну з барбітуратами, аміназином, пентазоцином несумісні а також з протипаркінсонічними, інгібіторами МАО, глюкокортикоїдами, міорелаксантами та бета-адреноблокаторами.

Кодеїн вигідно відрізняється від морфіну низькою токсичністю (вдвоє менше ніж у морфіну), відсутністю наркотичної дії (в 20 разів менше ніж у морфіну) і незначним пригніченням дихального центру; рідко викликає звикання та пристрасть. Застосовують головним чином як протикашльовий і болетамуючий засіб при плевриті.

Препарати опію – порошок і екстракт опію володіють слабшою порівняно з морфіном аналгезуючою активністю, призначають як протикашльовий засіб, а також при розладах шлунково-кишкового тракту не інфекційного походження (проноси) з явним больовим синдромом.

Омнопон – новогаленовий препарат опію. Вміст морфіну в омнопоні складає 50%. Оскільки в омнопон входять, крім алкалоїдів, фенантренового ряду, і алкалоїди ізохінолінової природи, то він, на відміну від морфіну, на гладку мускулатуру внутрішніх органів діє спазмолітично. Тому при болях, викликаних спазмом гладкої мускулатури кишечнику, жовчних та сечовивідних шляхів, має перевагу над морфіном.

Етилморфіну гідрохлорид за впливом близький до кодеїну. Застосовують всередину при хронічних бронхітах для гальмування кашлю. Крім того, застосовують при кератитах у вигляді крапель в око (проявляє анестезуючу дію, сприяє розсмоктуванню ексудату при запальних процесах).

Промедол як анальгетик у 4 рази слабший за морфін, але менше пригнічує дихальний центр. Препарат тонізує гладку мускулатуру жовчовивідних шляхів, шлунково-кишкового тракту, понижує тонус бронхів, розслаблює мускулатуру шийки матки. Промедол більш активний при спастичних, ніж при травматичних болях. Його можна використовувати в акушерській практиці для знеболення і прискорення пологів. До промедолу швидко розвивається пристрасть. Промедол несумісний з антигістамінними засобами, тубокурарином.

Фентаніл – препарат короткочасної дії (40 – 60 хвилин), але з більш вираженим аналгезуючим впливом. Використовують при інфаркті міокарда, травматичних болях. Активніший за морфін у 100 разів. Дихальний центр пригнічує як і морфін. Разом із дроперидолом використовують для отримання ефекту нейролептаналгезії.

Фенадон ефективніший при прийомі всередину. Діє тривало до 8 годин. Аналгезуючий ефект у 1,5 рази більший ніж у морфіну. Психічна залежність формується повільно. Використовують переважно для онкологічних хворих.

Пентазоцин – сильний анальгетик діє переважно на капа-рецептори. Володіє невисокою здатністю до звикання, не викликає ейфорії. Добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, прямій кишці. Порівняно з морфіном, він у 3 – 4 рази сильніший, менш токсичний, мало впливає на моторику шлунково-кишкового тракту, тривалість дії при внутрішньом’язовому введенні – 2 години.

Трамадол (трамал, трамадолу гідрохлорид) володіє сильною анальгетичною активністю, діє швидко і тривало. За активністю поступається морфіну. Належить до агоністів-антагоністів. При парентеральному введенні ефект розвивається через 5 – 10 хвилин, при прийомі всередину – через 30 хвилин. Тривалість дії 3 – 5 годин. Парентеральне введення трамадолу несумісне з розчином сибазону, нітрогліцерину, бутадіону.

 

Застосовують при сильних гострих і хронічних болях: в післяопераційний період, травмах, у онкологічних хворих, а також перед операціями.

У терапевтичних дозах не пригнічує дихання, суттєво не впливає на шлунково-кишковий тракт, серцево-судинну систему.

Побічні ефекти наркотичних анальгетиків: запаморочення, нудота, пітливість, пригнічення активності ЦНС, пригнічення дихання.

Антагоністи наркотичних анальгетиків – лікарські речовини, які знімають ефекти морфіну та інших наркотичних анальгетиків, діють головним чином як конкурентні антагоністи.

Класифікація антагоністів наркотичних анальгетиків .

1. Чисті антагоністи (налоксон, налтрексон).

2. Часткові агоністи напівсинтетичні (налорфін);

При внутрішньовенному введенні 1 мл налоксону конкурентно знімаються ефекти 5 мг морфіну. Тривалість дії налоксону 3 – 4 години.

Налоксон є чистим опіатним антагоністом конкурентного типу. Не володіє морфіноподібною активністю. При тривалому введенні не спостерігається розвитку толерантності до нього. Зменшує важкість абстинентного синдрому, будучи введеним при відміні морфіну. Є препаратом вибору при лікуванні отруєнь наркотичними анальгетиками.

Налорфін – напівсинтетична сполука, похідне морфіну. У людей, які не отримували попередньо морфіну, налорфін у терапевтичних дозах викликає явний аналгетичний ефект, подібний з ефектом морфіну. На відміну від морфіну, не викликає лікарської залежності. При введенні налорфіну на фоні лікування морфіном або його аналогами, налорфін швидко знімає провокуючі ними ейфорію, аналгезію, сонливість, пригнічення дихання, міоз, порушення координації, блювання.

Механізм антагонізму налорфіну з морфіном полягає в тому, що налорфін діє як частковий агоніст – викликає аналгезію і пригнічення дихання, витісняє морфін із зв’язку з опіатними рецепторами (конкурентний антагонізм) у ЦНС.

Н е н а р к о т и ч н і    а н а л ь г е т и к и

Ненаркотичні анальгетики – лікарські речовини, які володіють аналгетичною, протизапальною і жарознижувальною активністю. На відміну від наркотичних анальгетиків, вони не викликають явищ наркоманії, лікарської залежності, не пригнічують дихання і активність ЦНС.

Класифікація ненаркотичних анальгетиків.

І.Похідні кислот.

1. Арилкарбонові кислоти:

а) Препарати саліцилової кислоти – саліцилати(кислота ацетилсаліцилова, метилсаліцилат, саліцилат натрію, трисаліцилат, дифлунісал, бенорилат);

б) Похідні фенілантранілової кислоти(мефенамова, флуфенамова, меклофенамова кислоти).

2. Арилалканові кислоти:

Препарати арилоцтової кислоти – диклофенак (вольтарен, ортофен); аклофенак, фенклофенак, фентіазак;

Препарати арилпропіонової кислоти – ібупрофен, флурбіпрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, фенопрофен, індопрофен, бенаксопрофен.

Препарати гетероарилоцтової кислоти – зомепірак, кеторолак трометамін, клоперак, толметин;

Препарати індол/інденоцтової кислоти – індометацин, суліндак, етодолак.

3. Енолікові кислоти:

Препарати піразолідиндіони – азапропазон, фенілбутазон (бутадіон), оксифенілбутазон, фепразон;

Препарати оксиками – піроксикам, ізоксикам, лорноксикам, судоксикам;

Препарати ізонікотинової кислоти(амізон).

ІІ.Не кислотні ненаркотичні анальгетики:

а) Похідні піразолону(анальгін, амідопірин).

б) Похідні аніліну(парацетамол, фенацетин).

в) Препарати інших груп– проквазон, тіарамід, буфексамак, епіразол, набуметон, флюрпроквазон, флуфізон, тинорид, колхіцин.

ІІІ.Комбіновані препарати –“артротек” (диклофенак+мізопростон), “цитрамон”, “пенталгін”, “ седалгін”, “ темпалгін”, “ цитропак”.

ЦИТРАМОН – ДАРНИЦЯ

(CITRAMONUM – DARNITSA)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: таблетки світло-коричневого кольору з вкрапленнями, з запахом какао;

склад: 1 таблетка містить ацетилсаліцилової кислоти 0,240 г, парацетамолу 0,180 г, кофеїну (в перерахуванні на суху речовину) 0,030 г, лимонної кислоти харчової 0,006 г; допоміжні речовини: крохмаль картопляний, полівінілпіролідон низькомолекулярний медичний, кальцію стеарат, какао.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Аналгетики та антипіретики. Код АТС N02B А51.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка: Цитрамон-Дарниця – комбінований препарат, що має аналгетичну, протизапальну, жарознижувальну дії. Компоненти, що входять до його складу, посилюють ефекти один одного. Ацетилсаліцилова кислота зумовлює жарознижувальну та протизапальну дії, послаблює біль, особливо той, що викликаний запаленням, гальмує агрегацію тромбоцитів, поліпшує мікроциркуляцію у вогнищі запалення. Парацетамол зумовлює аналгетичний і жарознижувальний ефекти.

Кофеїн – похідне метилксантину – сприяє нормалізації тонусу судин головного мозку та прискорює кровотік, не проявляючи в даній дозі суттєвого стимулюючого впливу на ЦНС. Фармакокінетика: Активні сполуки, що входять до складу препарату, швидко всмоктуються у травному тракті. Максимальна їх концентрація в плазмі крові відмічається через 2 години після прийому. Компоненти препарату надходять у грудне молоко. Із організму компоненти препарату і продукти їх метаболізму виводяться переважно нирками.

Показання для застосування. Таблетки Цитрамону-Дарниця призначають як знеболювальний засіб при слабкому або середньому за інтенсивністю больовому синдромі, а також як жарознижувальний засіб. Препарат застосовують при головному болю різного походження, у тому числі при мігрені, зубному болю, невралгіях, артралгіях, ревматичних захворюваннях, первинній дисменореї та захворюваннях, що супроводжуються пропасницею різної етіології.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначають по 1 таблетці 2-3 рази на день після їди. Вища добова доза становить 6 таблеток (за 3 прийоми). Курс лікування залежить від ефективності терапії і, як правило, не перевищує 10 днів. Препарат не рекомендується призначати дітям.

Побічна дія. При застосуванні таблеток Цитрамону-Дарниця у окремих хворих можуть спостерігатися побічні реакції, характерні для препаратів ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу: алергічні реакції, виразково-геморагічні ураження шлунка та дванадцятипалої кишки, загострення бронхіальної астми, гепато- та нефротоксичні явища.

Протипоказання. Захворювання травного тракту: виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі; знижене згортання крові; тяжкі порушення функцій печінки та нирок; дефіцит глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Препарат протипоказаний жінкам у перші 3 місяці вагітності та в період лактації.

Передозування. Можливі шлунково-кишкові кровотечі, алергічні реакції.

Особливості застосування. Зловживання кавою або чаєм при одночасному прийомі препарату може викликати симптоми передозування кофеїном.

Великі дози препарату рекомендується запивати лужною мінеральною водою.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Посилює дію засобів, які зменшують згортання крові та агрегацію тромбоцитів, побічну дію кортикостероїдів, сульфонілсечовини, метотрексату. Не слід приймати Цитрамон-Дарниця у комбінації з барбітуратами, протисудомними засобами, саліцилатами, рифампіцином, алкоголем.

Механізм аналгезуючої дії ненаркотичних анальгетиків полягає у блокуванні утворення та активності кінінів; зменшують їх взаємодію з больовими рецепторами в ділянці запалення. Крім того, вони зменшують утворення простагландинів, які беруть участь у процесі формування болю. Зменшення запального набряку тканин також сприяє запобіганню подразнення больових рецепторів. Більшість ненаркотичних анальгетиків володіють і центральною болетамувальною активністю, гальмують передачу больових імпульсів у синапсах таламічної ділянки, блокують надходження їх у больові центри кори головного мозку.  Ненаркотичні анальгетики проявляють також жарознижувальну і протизапальну дію.

Механізм жарознижувальної дії ненаркотичних анальгетиків полягає у пригніченні центру теплорегуляції, який розміщений у гіпоталамічній ділянці. При лихоманці центри теплорегуляції збуджені. Пригнічення центрів теплорегуляції призводить до розширення шкірних судин, збільшення потовиділення, внаслідок чого підвищується і тепловіддача, температура тіла знижується. Крім того, в механізмі жарознижувальної дії значну роль відіграє гальмування вивільнення ендогенних пірогенних речовин (антипростагландинова і антисеротонінова дії).

Механізм протизапальної дії ненаркотичних анальгетиків полягає у пригніченні всіх стадій запалення. Ненаркотичні анальгетики пригнічують активність “медіаторів запалення” (брадикінін) і гальмують взаємодію їх з рецепторами. Крім того, вони знижують активність гіалуронідази, що викликає зменшення проникливості мембран і ексудації.

Ненаркотичні анальгетики зменшують міграцію лейкоцитів із судинного русла, гальмують продукцію АТФ, порушуючи окисне фосфорилювання, зменшують проліферацію фібробластів.

Похідні саліцилової кислоти наділені явною ліпоїдотропністю і мають подразнювальну дію на слизові оболонки. В малих дозах саліцилова кислота (1 – 2% мазь, присипка, паста) проявляє кератопластичну дію, а у великих дозах (5 – 10%) – кератолітичну. Саліцилати при прийомі всередину подразнюють слизові оболонки шлунка і кишечнику, тривале застосування може призвести до утворення виразок (ульцерогенна дія) шлунково-кишкового тракту.

Склад лікарського засобу:

діюча речовина: кислота саліцилова; 100 мл розчину містять кислоти саліцилової 1 г; допоміжна речовина: етанол 70%. Лікарська форма. Розчин для зовнішнього застосування, спиртовий 1%.  Прозора безбарвна рідина із запахом спирту.

Фармакотерапевтична група. Дерматологічні засоби. Код АТС D01A E12. Антисептичний засіб. При місцевому застосуванні чинить протимікробну, подразнювальну, відволікаючу дію.

Показання для застосування. Застосовують при інфекційних ураженнях шкіри: звичайних вуграх, піодермії.

Протипоказання. Підвищена індивідуальна чутливість до препарату.

Належні заходи безпеки при застосуванні. Не допускати потрапляння препарату в очі, не наносити на слизові оболонки.

Особливі застереження. Не слід наносити препарат на великі ділянки шкіри.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності і годування груддю застосування препарату можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода або дитини. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не впливає.

Діти. Не застосовують дітям віком до 12 років.

Спосіб застосування та дози. Застосовують зовнішньо, змащуючи або розтираючи уражені ділянки шкіри ватним тампоном, просоченим препаратом, 2–3 рази на добу. Курс лікування визначає лікар залежно від перебігу та тяжкості захворювання.

Передозування. При застосуванні великих доз препарату може посилитися кератолітична дія та алергічні реакції. У такому разі препарат необхідно змити водою, звернутися за консультацію до лікаря. Терапія симптоматична.

Побічні ефекти. Можливі зміни з боку шкіри: сухість, лущення, подразнення, контактний дерматит, прояви алергічних реакцій (кропив’янка, свербіж), що потребують відміни препарату.

При тривалому застосуванні можливе всмоктування препарату в загальний кровообіг і розвиток характерних для саліцилатів побічних ефектів: шум у вухах, запаморочення, біль в епігастрії, нудота, блювання, ацидоз, пришвидшене дихання.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Місцеве застосування саліцилової кислоти не слід поєднувати з пероральним застосуванням препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту та інші нестероїдні протизапальні засоби. Не застосовувати разом з бензоїл-пероксидом і місцевими ретиноїдами.

Саліцилова кислота може підвищити проникність шкіри для інших лікарських засобів для місцевого застосування і тим самим збільшити їх потрапляння в організм. Крім того, саліцилова кислота може посилити небажану дію метотрексату і гіпоглікемічну дію пероральних протидіабетичних препаратів похідних сульфонілсечовини.

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 15 °С. Упаковка. По 40 мл у флаконах.

Категорія відпуску. Без рецепта.

Вплив саліцилатів на ЦНС. Саліцилати, на відміну від наркотичних анальгетиків, викликають полегшення болю без снодійного ефекту і впливу на психічну діяльність. Аналгезуюча дія саліцилатів, очевидно, має як периферичний, так і центральний механізми. Саліцилати діють як у ділянці таламусу, так і гіпоталамусу. Одноразова доза саліцилатів викликає тільки аналгетичний ефект. Тривале застосування у великих дозах зменшує судинний стаз, набряк і проявляє протизапальну дію.

Саліцилати не впливають на причину розвитку процесу (при ревматизмі), але мають неспецифічні протизапальні властивості і підсилюють функцію захисної гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової системи, в результаті чого у крові збільшується вміст глюкокортикостероїдів.

Жарознижувальна дія саліцилатів . При лихоманці термостатичні механізми перебувають на вищому рівні активності. Саліцилати нормалізують механізми терморегуляції, діючи центрально, тому температура тіла знижується. Нормальної температури тіла вони не знижують. Саліцилати не впливають на продукцію тепла, вони підвищують тепловіддачу за рахунок розширення судин шкіри, а також за рахунок підсилення потовиділення.

Саліцилати пригнічують клінічні прояви і покращують клінічну картину при гострій атаці ревматизму. Пригнічують активність калікреїну, фосфорилювання – тобто процес накопичення енергії. Гальмують біосинтез мукополісахаридів, в результаті чого зменшується набряк і запальна реакція.

Імунологічна дія саліцилатів . Саліцилати пригнічують реакції антиген-антитіло, в тому числі систему анафілаксії, викликаної введенням яєчного білка. Саліцилати мають позитивну дію при ревматичній лихоманці, завдяки впливу на імунологічні процеси. Крім того, саліцилати пригнічують клітинний імунітет.

Урикозурична дія саліцилатів. Саліцилати проявляють двофазну дію на екскрецію уратів. У малих дозах (1 – 2 грами на добу) порушують секрецію уратів в дистальних відділах ниркових канальців, і рівень уратів у крові підвищується. У великих дозах (5 і більше грамів на добу) блокують реабсорбцію уратів в проксимальних канальцях і, оскільки цей ефект значно підвищує блокаду їх секреції, то з’являється урикозурія. Але великі дози саліцилатів мають небажані ефекти, тому їх не використовують при подагрі.

АЦЕТИЛСАЛІЦИЛОВА КИСЛОТА  (ACETYLSALICYLIC ACID)

Загальна характеристика: міжнародна та хімічна назви: Acetylsalicylic acid, саліциловий ефір оцтової кислоти; основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки. З одного боку таблетки є відбиток “А2″, інша сторона гладка; склад: 1 таблетка містить кислоти ацетилсаліцилової 325 мг; допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, мікрокристалічна целюлоза.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Аналгетики та антипіретики. Код АТС N02B A01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинамика. Ацетилсаліцилова Кислота має протизапальну, жарознижувальну, а також болезаспокійливу дію, що пов’язано з пригніченням нею синтезу простагландинів.

Основним механізмом протизапальної дії Ацетилсаліцилової Кислоти є інактивація ферменту ЦОГ, внаслідок чого порушується синтез простагландинів, простациклінів та тромбоксану.

При вживанні у добовій дозі 6 г і вище може інгібувати синтез протромбіну в печінці. Жарознижувальна дія пов’язана з впливом на гіпоталамічні центри терморегуляції. Аналгезуючий ефект зумовлений впливом на центри больової чутливості.

Ацетилсаліцилова Кислота гальмує активність тромбоцитів через пригнічення утворення тромбоксану А-2, наявність якого є обов’язковою умовою агрегації тромбоцитів.

Фармакокінетика. Ацетилсаліцилова Кислота після абсорбції потрапляє у більшість тканин і рідин та легко гідролізується у саліцилову кислоту. Максимальний рівень у плазмі крові досягається через 10 – 20 хв після прийому (ацетилсаліцилова кислота) або через 0.3 –

2 год (загальний саліцилат). Метаболізм препарату відбувається у печінці. Час напіврозпаду – 14 – 20 хв для ацетилсаліцилової кислоти та 3 – 6 год – для саліцилатів при прийманні низьких доз препарату. Препарат виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками.

Період напіввиведення саліцилової кислоти збільшується залежно від прийнятої дози препарату та становить 2 г, 4 г та 20 г для доз 0.5 г, 1 г та 5 г, відповідно. Препарат проникає у грудне молоко, спинномозкову рідину та крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Показання для застосування.

Больовий синдром слабкої та середньої інтенсивності різного генезу, гарячковий стан, запальні та ревматичні захворювання. Як антиагрегантний засіб застосовують при нестабільній стенокардії, гострому інфаркті міокарда, а також для профілактики тромбозу та емболії після операції на судинах, транзиторного порушення мозкового кровообігу та ішемічного інсульту, вторинної профілактики інфаркту міокарда.

Спосіб застосування та дози.

Як болезаспокійливий та жарознижувальний засіб, дорослим по 1 – 2 таблетки 3 – 4 рази на день, добова доза – не більше 4 г.

При ревматизмі, інфекційно – алергійному міокардиті, ревматоїдному поліартриті Ацетилсаліцилова Кислота призначається на тривалий час: дорослим по 2 – 3 г на добу, дітям з 6 років по 0.2 г на рік життя на добу. Добову дозу ділять на 3 прийоми.

Як антиагрегантний засіб дорослим призначають по 1 таблетці, 1 раз на добу, тривало. Тривалість курсу визначається лікарем індивідуально.

Препарат приймають після їди, для зменшення подразнювальної дії на слизову шлунка рекомендується запивати мінеральною лужною водою, молоком.

Побічна дія.

Можливі нудота, анорексія, біль в епігастральній ділянці, діарея, ерозивно-виразкові ураження шлунка та кишечнику, тромбоцитопенія, анемія (внаслідок прихованої шлунково-кишкової кровотечі), алергічні реакції (шкірні висипання, бронхоспазм), порушення функцій печінки та нирок. При тривалому застосуванні можуть виникнути запаморочення, головний біль, оборотні порушення зору, шум у вухах, блювання, порушення реологічних властивостей та зсідання крові.

Протипоказання.

Ацетилсаліцилову Кислоту не можна використовувати у таких випадках:

виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки;

підвищена схильність до кровотеч;

тяжкі хронічні захворювання нирок та/або печінки;

вагітність;

підвищена чутливість до ацетилсаліцилової кислоти та інших саліцилатів.

Як правило, Ацетилсаліцилову Кислоту не можна застосовувати або застосовувати тільки під наглядом лікаря у таких випадках:

одночасне лікуванні антикоагулянтами, наприклад, похідними кумарину, гепарином, за винятком низькодозованої терапії гепарином;

синдром дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;

бронхіальна астма.

Ацетилсаліцилова кислота не повинна призначатися дітям та підліткам, що хворіють або перебувають у стадії видужання після вітряної віспи, грипу або грипоподібних інфекцій у зв”язку з ризиком виникнення гострої печінкової енцефалопатії ( синдром Рея).

Передозування. Симптоми. Гостре отруєння Ацетилсаліциловою Кислотою супроводжується вираженими порушеннями кислотно-лужного та електролітного балансів (респіраторний та метаболічний ацидози, гіпокаліємія). При легкій інтоксикації (200 – 400 мкг/мл) можливі нудота, блювання, болі в епігастральній ділянці, а також (особливо у дітей та літніх людей) шум у вухах, зниження зору та слуху. При значному передозуванні (понад 400 мкг/мл) виникає незв’язне мислення, сплутаність свідомості, сонливість, колапс, тремор, задишка, ядуха, зневоднення, гіпертермія, кома, лужна реакція, метаболічний ацидоз, дихальний (газовий) ацидоз, порушення вуглеводного обміну.

Лікування, крім загальних заходів (промивання шлунка, призначення ентеросорбентів), належить спрямувати на прискорення виведення препарату і нормалізацію кислотно-лужної рівноваги. Разом із введенням розчинів бікарбонату натрію, цитрату або лактату натрію, а також хлориду калію призначають діуретики (форсований лужний діурез) під контролем показників крові (рН, РСО₂ та ін.). У тяжких випадках проводять гемодіаліз.

Особливості застосування. При тривалому застосуванні Ацетилсаліцилової Кислоти необхідно регулярно проводити дослідження калу на приховану кров та лабораторні дослідження (клітинний склад периферичної крови). Лікування препаратом дітей всіх вікових груп потребує нагляду лікаря.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

При одночасному прийманні:

Ацетилсаліцилової Кислоти та антикоагулянтів у високих дозах підвищується ризик кровотечі. Не рекомендується призначати одночасно з гепарином та тиклопідином через підвищення ризику виникнення геморагічних ускладнень;

Ацетилсаліцилової Кислоти та нестероїдних протизапальних засобів посилюються основні та побічні ефекти останніх;

Ацетилсаліцилової Кислоти та метотрексату посилюється побічна дія метотрексату, зокрема, при його застосуванні у високих дозах, через підвищення токсичності останнього;

Ацетилсаліцилової Кислоти та пероральних протидіабетичних препаратів (похідних сульфанілсечовини) відбувається посилення гіпоглікемічного ефекту;

Ацетилсаліцилової Кислоти з глюкокортикоїдами, а також при вживанні алкоголю підвищується ризик шлунково-кишкових кровотеч;

Ацетилсаліцилової Кислоти з інтерфероном можливо зниження активності останнього.

Ацетилсаліцилова Кислота послаблює дію гіпотензивних засобів, фуросеміду, а також протиподагричних препаратів.

Призначення антацидних засобів на фоні лікування Ацетилсаліциловою Кислотою (особливо у дозах більше 3 г для дорослих і більше 1.5 г для дітей) може спричиняти зниження високого стійкого рівня саліцилату в крові (необхідно додержуватися двогодинного інтервалу між прийомами антацидів та Ацетилсаліцилової Кислоти).

 Вплив саліцилатів на кров . Кислота ацетилсаліцилова пригнічує агрегацію тромбоцитів, які відіграють роль у процесі утворення тромбу. Крім того, саліцилати пригнічують синтез простагландинового ендопероксида тромбоксана А, який викликає агрегацію тромбоцитів (див. с.245). Одноразова доза кислоти ацетилсаліцилової може впливати на активність тромбоцитів на протязі 4 – 7 днів. Це може мати практичне значення для попередження тромбемболічної хвороби, в тому числі інсульту.

Вплив саліцилатів на ендокринну систем у. Саліцилати у великих дозах стимулюють гіпоталамічні симпатичні центри і викликають підсилення виділення адреналіну із мозкової речовини наднирників, крім того, збільшують рівень кортикостероїдів у крові і сечі. При тривалому застосуванні саліцилатів порушується процес зв’язування тироксину з білками крові (альбумінами). Не зв’язаний тироксин швидше надходить у тканини, і при високому рівні вільного тироксину в тканинах пригнічується секреція тиреотропного гормону передньою долею гіпофіза.

Великі дози саліцилатів у здорових людей викликають гіперглікемію і глюкозурію, очевидно, цей ефект зв’язаний з вивільненням вільних жирних кислот із жирової тканини, що знижують рівень холестерину при застосуванні великих доз і тривалий час.

Із шлунково-кишкового тракту саліцилати добре всмоктуються, ефект розвивається через 30 хвилин і триває 4 – 6 годин. Виділяються нирками.

Побічні ефекти саліцилатів. Серед побічних ефектів слід відмітити: алергічні реакції (висипи на шкірі, кропивниця, свербіння), тромбоцитопенічна пурпура, гемоліз еритроцитів по типу ідіосинкразії, диспептичні прояви (нудота, блювання, проноси) ульцерогенна дія, кровотечі. Великі дози саліцилатів знижують рівень протромбіну.

Вплив саліцилатів на шлунково-кишковий тракт . При прийомі саліцилатів спостерігаються неприємні відчуття в епігастральній ділянці, нудота, блювання, подразнення слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, підвищення секреції соляної кислоти, що в кінцевому рахунку призводить до ульцерогенної дії (виразки), кровотечі.

Тривале застосування саліцилатів може викликати жирову інфільтрацію нирок і печінки.

Похідні антранілової кислоти близькі по структурі і фармакологічним властивостями до похідних саліцилової кислоти. Особливість дії похідних антранілової кислоти – більша аналгезуюча активність.

Похідні індолоцтовоії кислоти – найбільш активні протизапальні засоби. Мають високу жарознижувальну, аналгезуючу й ульцерогенну дію.

Похідні фенілоцтової кислоти мають найбільш виражену анальгетичну та протизапальну дію. Широко застосовуються при артритах, хворобі Бехтєрева, гломерулонефриті. Курс лікування 5 – 6 тижнів. Ефект розвивається через 15 – 20 хвилин і триває 5 годин після прийому препарату всередину.

Побічна дія – підсилення секреції шлунково-кишкового тракту.

Похідні пропіонової кислоти проявляють виражену аналгетичну дію і менше – протизапальну. Застосовують тривалий час при артритах, артрозах. При довгому застосуванні проявляють ульцерогенну дію.

Похідні ізонікотинової кислоти – амізон, виявляє аналгезуючу, протизапальну, жарознижувальну та інтерфероногенну (противірусну) активність.

Аналгезуюча дія проявляється за рахунок гальмування ноцицептивних реакцій на рівні ретикулярної формації стовбура мозку. Протизапальна активність перевищує піразолони та ібупрофен. На відміну від інших неопіоїдних анальгетиків, амізон малотоксичний, бо в порівнянні з похідними піразолону (амідопірин та ін.) не володіє гемотоксичними властивостями (не впливає негативно на картину крові і кісткового мозку), не має місцево подразнювальної дії на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту, не володіє канцерогенними, мутагенними, тератогенними, ембріотоксичними і алергізуючими властивостями.

Протизапальний ефект амізону значною мірою обумовлений властивістю стабілізувати клітинні та лізосомальні мембрани, нормалізує енергетичний метаболізм у вогнищі запалення, послаблює судинні запальні реакції, гальмує дегрануляцію базофілів.

Жарознижуючі властивості амізону обумовлені нормалізуючим впливом на теплорегулюючі центри проміжного мозку.

Амізону властива також антиоксидантна активність, він нормалізує рівень простагландинів і циклічних нуклеотидів, чим і пояснюється виражений протизапальний ефект.

Застосовують при болях викликаних запальним процесом (невралгія, остеохондроз, колагенози, подагра, менінгоенцефаліт), при грипі, герпесі і гепатиті. Позитивним для амізону є те, що не проявляє ульцерогенної дії.

Похідні піразолону . Препарати цієї групи мають анальгетичну, жарознижуючу та протизапальну дію, яка зростає від анальгіну до амідопірину.

Застосовування : невралгія, ревматизм, артрити, головні болі.

Побічні ефекти – алергічні реакції, лейкопенія, агранулоцитоз, анемія, гематурія.

Похідні енолікової кислоти – фенілбутазон (бутадіон) має протизапальну, жарознижувальну та болетамувальну дію, також проявляє протиподагричну активність, тобто зменшує кількість сечової кислоти у крові за рахунок збільшення виведення її з організму.

 

Побічні ефекти – ульцерогенна дія, пригнічення лейкопоезу, кровотечі.

(BUTADION) Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: фенілбутазон; 4-бутил-1,2-дифеніл-піразолідин-3,5-діон;основні фізико-хімічні властивості: однорідна мазь білого кольору з легким своєрідним запахом; склад: 1 г мазі містить 0,05 г фенілбутазону; допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбат 60, силікон, гліцерин, пропіленгліколь, парафін рідкий.

Форма випуску. Мазь.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються місцево при суглобовому та м’язевому болю.  Код АТС М02А A01.

Фармакологічні властивості. Активна речовина препарату – фенілбутазон є нестероїдним протизапальним засобом. При місцевому застосуванні проявляє протизапальну і знеболювальну дію.

Фармакокінетика. Фенілбутазон проникає в шкіру, в незначній кількості всмоктується у кров.

Показання для застосування. Травматичні пошкодження м’яких тканин, місцевий набряк, гематоми, розтягнення м’язів і сухожиль, фантомні болі.

Допоміжне лікування ревматоїдного артриту та артрозу, синовіїту; тендиніту, тендовагініту.

Ураження шкіри, викликані різними механічними та хімічними факторами. Опіки I і II ступеня при ураженні невеликої ділянки шкіри, сонячні опіки. Запалення шкіри в місці внутрішньом’язових або внутрішньовенних ін’єкцій, укуси комах.

Запалення гемороїдального вузла.

Поверхневий тромбофлебіт – як допоміжний засіб, оскільки препарат не замінює антикоагулянтної терапії.

Спосіб застосування та дози. Мазь наносять на поверхню шкіри тонким шаром без втирання 2-3 рази на добу.

Побічна дія. Рідко можливі алергічні реакції.

Протипоказання. підвищена чутливість до фенілбутазону;

трофічні виразки на шкірі гомілки; екзема.

Передозування. Не відмічено.

Особливості застосування. Бутадіон не слід застосовувати для лікування тромбофлебіту глибоких вен.

У випадку тривалого нанесення мазі на мокнучу, без епітелію ділянку шкіри рекомендується періодично контролювати картину крові – один раз на 2-4 тижні (фенілбутазон може всмоктуватись і проявляти резорбтивну дію).

 

Похідні аніліну – парацетамол та інші володіють вираженою болетамувальною і жарознижувальною дією. Протизапальна дія відсутня.

ПАРАЦЕТАМОЛ (PARACETAMOL)

Загальна характеристика: міжнародна та хімічна назви: paracetamol; пара-ацетамінофенол;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми, білого або білого з кремуватим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, зі скошеними краями (фаскою) та рискою; склад: 1 таблетка містить парацетамолу 200 мг; допоміжні речовини: крохмаль картопляний, патока крохмальна, кальцію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Аналгетики та антипіретики. Аніліди. Код АТС N02B Е01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Препарат має аналгетичну, жарознижувальну і слабку протизапальну дію. Механізм дії пов’язаний з пригніченням синтезу простагландинів, переважним впливом на центр терморегуляції в гіпоталамусі.

Фармакокінетика. Швидко і практично повністю всмоктується в травному тракті. Біодоступність при прийомі внутрішньо – 100%. Максимальна концентрація в плазмі визначається через 30-60 хв після прийому внутрішньо. Добре проникає в тканини. Приблизно 25% введеного парацетамолу зв’язується з білками плазми. До 80% прийнятої дози метаболізується в печінці шляхом кон’югації з глюкуроновою кислотою і сульфатування, лише 3% виділяється із сечею в незміненому вигляді.

Період напіввиведення – 2-4 години у здорових добровольців і 8-12 годин у хворих із захворюваннями печінки.

Показання для застосування. Больовий синдром слабкої та помірної інтенсивності різного генезу (головний біль, мігрень, зубний біль, невралгія, міалгія, альгодисменорея, біль при травмах, опіках). Лихоманка при інфекційно-запальних захворюваннях.

Спосіб застосування та дози. Препарат призначають внутрішньо.

Дорослим та підліткам старше 12 років (маса тіла більше 40 кг) разова доза – 500–1 000 мг, максимальна добова доза – 4 г. Кратність прийому – до 4 разів на добу. Тривалість курсу лікування 5 днів.

Максимальна добова доза для дітей від 9 до 12 років – 2,0 г. Кратність прийому – 4 рази на добу з інтервалом – не менше 4 годин.

Парацетамол слід застосовувати через 1-2 години після прийому їжі, запиваючи великою кількістю рідини.

Побічна дія. Можливі нудота, біль в епігастрії; алергічні реакції (висипання на шкірі, свербіж, кропив’янка, набряк Квінке). Рідко – анемія, тромбоцитопенія, метгемоглобінемія. При тривалому застосуванні у високих дозах можлива гепатотоксична дія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату; виражені порушення функції печінки і/або нирок; дефіцит ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; захворювання крові. Дітям до 9 років не призначають препарат у даній лікарській формі.

Передозування. Можливе посилення описаних побічних реакцій.

Особливості застосування. Обережно призначають хворим із порушенням функції печінки і нирок, із доброякісною гіпербілірубінемією, при вагітності та лактації, а також пацієнтам літнього віку.

При застосуванні парацетамолу необхідний контроль за картиною периферичної крові і функціональним станом печінки.

Під час лікування парацетамолом забороняється вживати алкогольні напої, оскільки це сприяє посиленню гепатотоксичності парацетамолу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні парацетамолу з метоклопрамідом можливе посилення абсорбції парацетамолу; з пробенецидом – зміна екскреції та концентрації парацетамолу в плазмі крові. При застосуванні колестираміну протягом не менше 1 години після прийому парацетамолу можливе зменшення абсорбції останнього.

При одночасному застосуванні парацетамолу з похідними кумарину можливий розвиток гіпопротромбінемії.

Широко застосовують у різних комбінаціях з кислотою ацетилсаліциловою, кодеїном, кофеїном, при цьому зменшується токсичність парацетамолу, а терапевтичний ефект його підсилюється.

Рифампіцин, фенобарбітал і алкоголь підсилюють гепатотоксичну дію парацетамолу.

 Побічні ефекти : при тривалому застосуванні у великих дозах може сприяти переходу гемоглобіну у метгемоглобін, крім того, може призводити до дистрофічних змін у нирках і печінці.

Кетанов (кеторолак трометамін) – нестероїдний ненаркотичний анальгетик з силою дії опіатів.

 Механізм дії – впливає на циклооксигеназний шлях обміну арахідонової кислоти, інгібує біосинтез простагландинів – медіаторів запалення, пригнічує агрегацію тромбоцитів і подовжує тривалість кровотечі.

При прийомі всередину швидко всмоктується. Максимальна концентрація у крові настає через 30 хвилин. Прийом їжі не впливає на ступінь абсорбції препарату. При тривалому застосуванні терапевтичних доз не спостерігається кумуляції. Зв’язується з білками крові на 99%.

Застосування – післяопераційні болі, гострі травматичні болі м’язів і кісток, різні больові синдроми.

Побічні ефекти – сонливість, посилення потовиділення, блювання.

Загальна характеристика:  міжнародна та хімічна назви: ketorolac; (±)-5-бензоїл-2,3-дигідро-1Р-піролізидин-1-карбонова кислота поєднана з 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолом у співвівдношенні 1 : 1;  основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна або блідо-жовта рідина;

склад: 1 мл розчину містить кеторолаку трометаміну 30 мг; допоміжні речовини: натрію хлорид, спирт, динатрію едетат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій. Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні і протиревматичні засоби.

Код АТС М01А В15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кеторолак діє на циклооксигеназний шлях обміну арахідонової кислоти, інгібуючи біосинтез простагландинів. Кеторолак має знеболювальну і протизапальну дії, проте його системна знеболювальна дія значно перевищує протизапальний ефект. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, кеторолак пригнічує агрегацію тромбоцитів, спричинену арахідоновою кислотою і колагеном, і не впливає на АТФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. Кеторолак подовжує середній час кровотечі, але не впливає на кількість тромбоцитів, протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час. На відміну від наркотичних аналгетиків, кеторолак не має пригнічувальної дії на дихальний центр і не спричиняє підвищення кінцевого РСО₂. НА відміну від морфіну, кеторолак не впливає на психомоторні функції, на відміну від діючих центрально аналгетиків – морфіну, петидину і бупренорфіну.

Фармакокінетика. У людей після перорального введення препарат всмоктується швидко і повністю. Максимальні концентрації в плазмі досягаються вже через 45 – 50 хв. Кеторолак не піддається суттєвому пресистемному метаболізму. Виявлено, що пікові концентрації у плазмі здорових добровольців після внутрішньом’язового введення препарату дозою 30 мг дорівнює 3 мг/л. Не спостерігається кумуляція препарату при призначенні в дозі 10 – 90 мг. Як і інші нестероїдні протизапальні засоби, кеторолак повільно зв’язується з білками плазми (понад 99%). Кеторолак досягає високих концентрацій у водянистій волозі ока. Основний шлях метаболізму кеторолаку – зв’язування з глюкуровоною кислотою, 10% дози препарату виводяться з калом, більше 90% екскретується з сечею, причому 60% – у незміненому вигляді. В осіб похилого віку швидкість виведення знижується, час напівжиття зростає в середньому до 7,01 год після парентерального введення дози 30 мг. У хворих з нирковою недостатністю виведення кеторолаку сповільнене, про що свідчить зниження загального плазмового кліренсу, а період напіввиведення зростає (до 9,62 – 9,91 год), що вказує на необхідність корекції дози. Згідно з наявними даними кеторолак надходить із материнського кровообігу в кровообіг плода (відношення 0,116), а також виділяється з молоком.

Показання для застосування. Купірування помірного і сильного болю: післяопераційний біль – загальна хірургія, гінекологічні, ортопедичні, урологічні, стоматологічні, отоларингологічні операції та інші оперативні втручання; гостра травма м’язів, кісток та м’яких тканин, у тому числі розтягнення, вивихи, переломи.

Нетривале знеболювання при таких станах, як больовий синдром відміни наркотиків, ниркова та печінкова коліки (в поєднанні з спазмолітиками), післяпологовий біль, отит, ішіалгія, фіброміалгія, остеоартрити, онкологічний біль, радикуліт, остеоартроз, остеохондроз.

Спосіб застосування та дози. Дорослим та дітям старше 16 років призначають Кетанов для купірування болю внутрішньом’язово у початковій дозі 10 мг з наступними дозами 10 – 30 мг кожні 4 – 6 год за необхідності. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для дорослих і 60 мг для осіб похилого віку. Максимальна тривалість застосування препарату становить 2 дні. При переведенні хворих з парентерального лікування на пероральне приймання кеторолаку, загальна добова доза не повинна перевищувати 90 мг для дорослих і 60 мг для осіб похилого віку.

Побічна дія. Нудота, блювання, диспепсія, абдомінальний біль, сонливість, пітливість, набряки, порушення концентрації уваги, депресія, ейфорія, кропив’янка, еозинофілія, зміни смаку і зору, бронхоспазм, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, кровотеча, перфорація виразки, нефротичний синдром, алергічні й токсико-алергічні реакції (кропив’янка, синдром Стивенса-Джонсона, пухирчатка), диспное, олігурія, дизурія, діарея. Головний біль, запаморочення, тривожність, сухість у роті, сильна спрага, астенічний синдром, міалгія, підвищення активності печінкових трансаміназ, болючість у місці введення.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату. Синдром назального поліпозу; ангіоневротичний набряк, бронхіальна астма, дегідратація та гіповолемія, виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки, порушення згортальної системи крові, ниркова недостатність середнього або тяжкого ступеня. Вагітність і лактація. Діти до 16 років.

Передозування.

Симптоми: абдомінальний біль, нудота, блювання, гіпервентиляція, ерозивно-виразкове ураження шлунково-кишкового тракту, порушення функції нирок.

Лікування – симптоматичне. Специфічного антидоту немає. Рекомендується провести гемодіаліз і перитонеальний діаліз.

Особливості застосування. В осіб похилого віку виведення препарату сповільнене, тому необхідно приділяти максимальну увагу таким випадкам і призначати препарат у менших дозах. У хворих з серцевою недостатністю, артиеріальній гіпертензією препарат необхідно застосовувати з обережністю. Інгібування функцій тромбоцитів кеторолаком минає через 24 – 48 год після припинення приймання препарату, тому потрібно ретельно спостерігати хворих з порушеною функцією згортання крові, які отримують терапію Кетановом. Кеторолак не є агоністом або антагоністом наркотиків. Після різкої відміни препарату не виникало ніяких абстинентних синдромів або скарг.

У період лікування необхідно утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. In vitro кеторолак дещо зменшує зв’язування варфарину з білками плазми. Зв’язування дигоксину з білками крові кеторолак не змінює. При терапевтичних концентраціях салицілатів in vitro зв’язування кеторолаку зменшувалось з 99,2 до 97,5%, що потенційно може призвести до збільшення плазмових рівнів незв’язаного кеторолаку вдвічі; відповідно, хворим, які отримують високі дози саліцилатів, кеторолак потрібно призначати з обережністю. Терапевтичні концентрації дигоксину, ібупрофену, напроксену, ацетамінофену, фенітоїну, толбутаміду, піроксикаму не впливали на білкове зв’язування кеторолаку.

Несумісний з препаратами літію, пентоксифіліном, пробеницидом, антикоагулянтами. Знижує діуретичний ефект фуросеміду, посилює нефротоксичність при одночасному застосуванні з інгібіторами АПФ.

 Піроксикам проявляє виражену аналгезуючу і жарознижувальну дію. Ефект при прийомі всередину розвивається через 30 – 50 хвилин і триває до 45 годин. На відміну від саліцилатів, не подразнює слизову оболонку шлунково-кишкового тракту.

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: піроксикам; 4-гідрокси-2-метил-М-пірид-2-іл 2Н-1,2-бензотіазин-3-карбоксамід-1,1 -діоксид; основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, з плоскою поверхнею, з фаскою та рискою; склад: 1 таблетка містить 0,01 г піроксикаму; допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, цукор молочний, аеросил, кальцію стеарат, крохмаль картопляний.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Нестероїдні протизапальні та протиревматичні засоби. Код АТС М01А С01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Має протизапальну, аналгетичну, жарознижуючу дію. Механізм дії препарату пов’язаний в основному з інгібуванням синтезу простагландинів унаслідок пригнічення активності циклооксигенази.

Фармакокінетика. Практично повністю абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність становить близько 100%. Період напіввиведення – 24 – 36 годин. Виводиться з організму у вигляді неактивних метаболітів, в основному нирками.

Показання для застосування. Остеоартроз, ревматоїдний артрит, ішіас, подагра, позасуглобові ревматичні захворювання, посттравматичні і післяопераційні болі, дисменорея, аднексит.

Спосіб застосування та дози. Для дорослих – 2 таблетки одночасно. При особливо сильних і гострих запальних больових синдромах – 4 таблетки на день за 2 прийоми. Курс лікування – 2-3 тижні. Максимальна добова доза – 40 мг.

Побічна дія. При тривалому застосуванні можуть виникнути порушення з боку травного тракту: нудота, анорексія, біль і неприємні відчуття в епігастральній ділянці, метеоризм, діарея, набряки гомілок і стоп, зміни складу периферичної крові.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, вагітність і період лактації, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, бронхіальна астма, алергічні захворювання, дітям віком до 14 років.

Передозування. Дані відсутні. Лікування – симптоматичне.

Особливості застосування. Препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортом і працювати з потенційно небезпечними механізмами. Під час лікування препаратом слід утриматися від вживання алкоголю. Пацієнти, які мають в анамнезі виразкову хворобу, повинні застосовувати препарат суворо під контролем лікаря. З обережністю застосовувати при дисфункціях печінки, нирок, геморагічному діатезі, при серцевій недостатності, в період лактації.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При застосуванні препарату з гіпотензивними та діуретичними засобами, літієм, метотрексатом, ацетилсаліциловою кислотою та антидіабетичними засобами їх концентрація в плазмі крові може змінюватися. Нестероїдні протизапальні засоби у поєднанні з глюкокортикоїдами підвищують ризик виникнення шлунково-кишкових кровотеч. Одночасне застосування препарату з кумариновими препаратами підвищує ризик кровотеч.

 ТРИМЕКАЇН

Білий або білий з жовтуватим відтінком кристалічний порошок. Розчинний у воді і спирті.

Фармакологія

Фармакологічна дія – місцевоанестезуючу, антиаритмічну.

Володіючи достатньою ліпофільність, проникає через оболонку нервового волокна, зв’язується з рецепторами і порушує процеси деполяризації, блокуючи проведення нервового імпульсу. Має протиаритмічного активність, зумовлену стабілізацією мембран кардіоміоцитів і інгібуванням «повільного» натрієвого струму. Сприяє виходу калію, пригнічує автоматизм ектопічних водіїв ритму, вкорочує тривалість потенціалу дії та ефективного рефрактерного періоду.

Застосування речовини Тримекаїн

Місцева анестезія – поверхнева, інфільтраційна, провідникова та спинно-мозкова; шлуночковіекстрасистоли, тахікардія.

Протипоказання

Гіперчутливість, слабкість синусового вузла, AV блокада, виражена брадикардія, кардіогенний шок, патологія печінки.

Побічні дії речовини Тримекаїн

Гіпотонія, головний біль, запаморочення, сонливість, занепокоєння, шум у вухах, оніміння язика і слизової оболонки ротової порожнини, порушення зору, судомні посмикування, тремор, брадикардія.

Взаємодія

Вазоконстриктори посилюють і подовжують ефект.

Спосіб застосування та дози

При поверхневій анестезії використовують 2-5% розчин, при інфільтраційної – 0,125-0,25-0,5% розчин в кількості до 1500-800-400 мл відповідно; при провідникової – 1-2% розчин у кількості 100-20 мл; спинно-мозкової – 5% розчин в кількості 2-3 мл. Для купірування порушень ритму вводять 80-120 мг у вигляді 2% розчину зі швидкістю 2 мг / хв.