Змістовий модуль 1

КЛІНІЧНА ПАТОФІЗІОЛОГІЯ СИСТЕМИ КРОВІ.

КЛІНІЧНА ПАТОФІЗІОЛОГІЯ ЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ.

 

Клінічна патофізіологія анемій

 

Клініцистам різних спеціальностей доводиться часто зустрічатися  з гематологічними синдромами у своїй практичній діяльності. Серед найпоширеніших – анемія, що виникає на грунті різної патології, інтоксикації, крововтрати, погіршує перебіг та прогноз багатьох хронічних та онкологічних захворювань. Своєчасне виявлення та лікування цього синдрому попереджує складні зміни у кровотворній тканини та в організмі, зменшує тимчасову непрацездатність населення.

Анемія – це клініко-гематологічний синдром, який характеризується зменшенням кількості еритроцитів та гемоглобіну в одиниці об’єму крові, що поєднується з якісними змінами еритроцитів.

Згідно з рекомендаціями ВООЗ, критерієм анемії для чоловіків є зниження концентрації гемоглобіну нижче 130 г/л, для жінок – нижче 120 г/л (під час вагітності – нижче 110 г/л), для дітей – нижче 110 г/л.

У більшості випадків анемія також супроводжується зменшенням кількості еритроцитів (чоловіки < 4 Т/л, жінки < 3,5 Т/л), однак деякі варіанти малокрів’я можуть перебігати і без еритроцитопенії (залізодефіцитна анемія, таласемія).

По суті анемічний синдром є проявом багатьох захворювань, і у великій кількості випадків анемія має вторинний характер. Проте враховуючи важливість цього синдрому та значне його розповсюдження анемія фактично має нозологічну самостійність. Існують різні підходи до її вивчення та класифікації.

КЛАСИФІКАЦІЯ

За ступенем тяжкості:

– тяжкий ступінь (вміст гемоглобіну менше 70 г/л);

– середній ступінь (вміст гемоглобіну 70-90 г/л);

– легкий ступінь (вміст гемоглобіну більше 90 г/л).

За морфологією еритроцитів:

– мікроцитарні (середній діаметр еритроцитів < 6,7 мкм, MCV < 80 мкм³);

– нормоцитарні (середній діаметр еритроцитів 7-8 мкм, MCV = 80-100 мкм³);

– макроцитарні (середній діаметр еритроцитів > 8 мкм, MCV > 100 мкм³);

За ступенем насичення гемоглобіном:

– гіпохромні (КП < 0,85; MCHC < 30 г/дл; MCH < 26 пг);

– нормохромні (КП=0,86-1,05; MCHC=30-37 г/дл; MCH=26-34 пг);

– гіперхромні (КП > 1,05; MCHC > 37 г/дл; MCH > 34 пг).

За кількістю ретикулоцитів:

– гіпорегенераторні (кількість ретикулоцитів < 0,2%);

– норморегенераторні (кількість ретикулоцитів 0,2-1,2);

– гіперрегенераторні (кількість ретикулоцитів >1,2%)

За клініко-патогенетичними ознаками:

І.Анемії, зумовлені крововтратою:

1.1 Гостра постгеморагічна анемія.

1.2 Хронічна постгеморагічна анемія.

ІІ. Анемії, зумовлені порушенням кровотворення:

2.1 Анемії, зумовлені порушенням утворення гемоглобіну:

– анемії, зумовлені дефіцитом заліза;

– анемії, зумовлені перерозподілом заліза (при інфекції та запаленні);- анемії, зумовлені порушенням синтезу або утилізації порфіринів;

– анемії, зумовлені порушенням синтезу гему та глобіну.

2.2 Анемії, зумовлені порушенням синтезу ДНК або РНК (мегалобластні анемії).

2.3 Анемії, зумовлені порушенням процесу поділу еритроцитів (дизеритропоетичні).

2.4 Анемії, зумовлені пригніченням проліферації клітин кісткового мозку.

2.5 Анемії, зумовлені заміщенням кровотворного кісткового мозку пухлинними клітинами.

2.6 Анемії, зумовлені порушенням вироблення еритропоетину або виявленням інгібіторів до еритропоетину.

ІІІ. Анемії, обумовлені підвищеним руйнуванням еритроцитів (гемолітичні анемії):

3.1 Спадкові гемолітичні анемії (СГА):

– СГА зумовлені порушенням структури мембрани еритроцитів (мембранопатії);

– СГА зумовлені порушенням активності ферментів еритроцитів (ферментопатії);

– СГА зумовлені порушенням структури чи синтезу гемоглобіну (гемоглобінопатії).

3.2 Набуті гемолітичні анемії (НГА):

– НГА, пов’язані з дією антитіл;

– НГА, пов’язані зі зміною структури мембрани, внаслідок соматичної мутації;

– НГА, зумовлені механічним пошкодженням мембрани еритроцитів;

– НГА, зумовлені хімічним пошкодженням мембрани еритроцитів;

– НГА, зумовлені дефіцитом вітамінів;

– НГА, зумовлені руйнуванням еритроцитів паразитами.

 

 Постгеморагічну анемію поділяють на гостру і хронічну. 

 Гостра постгеморагічна анемія виникає внаслідок розриву або роз’їдання судинної стінки при механічній травмі, виразковій хворобі шлунка, туберкульозі легень, бронхоектатичній хворобі, злоякісних пухлинах, портальній гіпертензії. Перші дні після крововтрати вона нормохромна, тобто заряд гемоглобіну в еритроцитах не зменшений. Колірний показник дорівнює 0,8-1,1. Якісні зміни еритроцитів відсутні. 

 Раптове зменшення кількості циркулюючих еритроцитів спричинює гемічну гіпоксію, на яку нирки реагують посиленим синтезом еритропоетину. Цей пептид вважають гормоном еритропоезу, він стимулює утворення і дозрівання еритробластів у кістковому мозку. Проліферація еритропоетичного ростка стає помітною на 4-5-й день після крововтрати. У крові зростає кількість ретикулоцитів і поліхроматофільних еритроцитів, з’являються поодинокі нормоцити. Ці зміни свідчать про високу регенераторну здатність кісткового мозку. Він стає яскраво-червоним, соковитим. Жовтий (жировий) кістковий мозок перетворюється на червоний і стає багатим на клітини еритропоетичного ряду. З’являються вогнища екстрамедулярного кровотворення в селезінці, лімфатичних вузлах, загрудинній залозі, печінці, нирках, слизових і серозних оболонках.  

 В умовах швидкого дозрівання еритроцити не встигають нагромадити достатньої кількості гемоглобіну. Колірний показник поступово опускається до 0,8 і нижче, нормохромна анемія переходить у гіпохромну. Має значення й те, що після крововтрати виснажуються резерви заліза, необхідного для синтезу гемоглобіну. На цьому етапі в крові з’являються еритроцити з низьким вмістом гемоглобіну, які під мікроскопом мають вигляд бубликів із просвітленням посередині (гіпохромні еритроцити). 

 Хронічна постгеморагічна анемія – наслідок тривалих повторних крововтрат у хворих із виразковою хворобою шлунка і дванадцятипалої кишки, раком шлунка, гемороєм, гемофілією, в жінок із матковими кровотечами. У кістковому мозку спостерігаються явища вираженої регенерації, з’являються вогнища екстрамедулярного кровотворення. Внаслідок виснаження запасів заліза анемія поступово набуває гіпохромного характеру. У кров викидаються гіпохромні еритроцити і мікроцити. Із часом еритропоетична функція кісткового мозку пригнічується, і анемія стає гіпорегенераторною. У зв’язку з гіпоксією, розвивається жирова дистрофія міокарда, печінки, нирок, виникають дистрофічні зміни в клітинах головного мозку. З’являються множинні цяткові крововиливи в шкірі, слизових і серозних оболонках, внутрішніх органах. 

 Гемолітична анемія виникає при переважанні процесу руйнування еритроцитів над їх утворенням. Розрізняють спадкові й набуті форми гемолітичних анемій. 

Спадкові гемолітичні анемії за локалізацією генетично зумовленого дефекту поділяють на три групи:

а) мембранопатії – пов’язані з порушенням структури й оновлення білкових і ліпідних компонентів мембран еритроцитів;

б) ферментопатії – пов’язані з дефіцитом еритроцитарних ферментів, які забезпечують пентозо-фосфатний цикл, гліколіз, синтез АТФ і порфіринів, обмін нуклеотидів і глютатіону;

в) гемоглобінопатії – пов’язані з порушенням структури або синтезу ланцюгів гемоглобіну. 

До спадкових мембранопатій належить хвороба Міньковського-Шофара з аутосомно-домінантним типом спадкування. Мембранний дефект полягає у високій проникності еритроцитарних оболонок для іонів натрію. Незважаючи на активацію калій-натрієвого насоса, вони пасивно дифундують всередину еритроцита і підвищують осмотичний тиск внутрішньоклітинного середовища. В еритроцити спрямовується вода, і вони набирають сферичної форми. Причиною високої пропускної здатності мембран для натрію вважають порушення їх білкової і ліпідної структури. Зокрема, виявлено відсутність або аномальну будову одного з мембранних білків – спектрину, а також зменшення вмісту ліпідів. 

 Руйнування еритроцитів відбувається, переважно, в макрофагах селезінки (внутрішньоклітинний гемоліз). Це пов’язано з особливостями селезінкового кровообігу. В червоній пульпі частина крові виходить за межі кровоносних судин (синусів) у міжсинусові простори. Тут еритроцити потрапляють у несприятливе середовище з низьким вмістом глюкози і холестерину, а тому ще більше набухають. Їх мембрана втрачає еластичність, а еритроцити – властивість деформуватися при переході через вузькі щілини. Рух їх різко сповільнюється, і вони застоюються в міжсинусових просторах. 

 Протискуючись крізь вузькі отвори, еритроцит може загубити частину своєї поверхні. Якщо не настав гемоліз, то після закриття мембранного дефекту зменшений у розмірах еритроцит знову повертається в кров’яне русло. Так виникає мікроцитоз. У процесі повторних пасажів через міжсинусові простори селезінки мікросфероцити захоплюються макрофагами або руйнуються без їх участі. Тому при цій хворобі ефективна спленектомія. 

 

Мазок крові пацієнта зі спадковим мікросфероцитозом

 

 Прикладом ферментопатії може бути анемія на основі дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Хвороба спадкується домінантно, зчеплено з Х-хромосомою. Постійну анемію спостерігають рідко. Як правило, хвороба проявляється гемолітичними кризами після прийому деяких ліків: сульфаніламідних препаратів (норсульфазолу, сульфодиметоксину, етазолу, бісептолу), протималярійних (хініну, акрихіну) та протитуберкульозних засобів (тубазиду, фтивазиду, парааміносаліцилової кислоти). Названі препарати здатні окислити гемоглобін і виключити його з дихальної функції. У здорових осіб цього не стається завдяки існуванню антиоксидантної системи, важливим компонентом якої є відновлений глютатіон. При дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази кількість відновленого глютатіону зменшується. Тому медикаменти з окислювальними властивостями навіть у терапевтичних дозах окислюють і руйнують гемоглобін. Від його молекули відривається гем, а ланцюги глобіну випадають в осад (тільця Гейнца). Ці включення елімінуються в селезінці, але в процесі їх видалення втрачається частина поверхні еритроцита, який після цього швидко розпадається в кровоносному руслі. Таку ж провокуючу роль можуть відігравати деякі інфекційні хвороби: грип, вірусний гепатит, сальмонельоз. В окремих осіб гемолітичні кризи виникають після вживання кінських бобів або вдихання пилку цієї рослини (фавізм). Активні фактори кінських бобів (віцин, конвіцин) окислюють відновлений глютатіон, зменшуючи потужність антиоксидантної системи. 

 Із гемоглобінопатій найбільш розповсюджена серповидноклітинна анемія. У таких хворих замість гемоглобіну А синтезується гемоглобін S. Відрізняється він тим, що глютамінова кислота в ньому заміщена валіном у шостому положенні b -ланцюга. Ця заміна різко знижує розчинність гемоглобіну в умовах гіпоксії. Відновлений гемоглобін S у 100 разів менш розчинний, ніж окислений, і в 50 разів менш розчинний від гемоглобіну А. У кислому середовищі він випадає в осад у вигляді кристалів і деформує еритроцити, надаючи їм серповидної форми. Мембрана їх втрачає міцність, і настає внутрішньосудинний гемоліз.

 

Скануюча електронна мікрофотографія оксигенованого (А) і дезоксигенованого (Б)

еритроцитів хворого з серповидноклітинною анемією.

За Н.F.Bunn et al. (1977).

 

Серповидноклітинна анемія – кров: зліва – серповидні еритроцити,

справа – тест на гіпоксію

 

 Набуті гемолітичні анемії поділяють на токсичні, імунні та механічні. Токсична анемія викликається гемолітичними отрутами. Миш’яковистий водень, нітробензол, фенілгідразин, фосфор, солі свинцю окислюють ліпіди або денатурують білки оболонок і частково строми еритроцитів, що призводить до їх розпаду. Отрути біологічного походження (бджолина, зміїна, грибна, стрепто- і стафілолізини) мають ферментативну активність і розщеплюють лецитин еритроцитарних мембран. Деякі паразити розмножуються в еритроцитах і руйнують їх. 

 Імунні гемолітичні анемії – це група захворювань із спільним патогенезом: у пошкодженні й гемолізі еритроцитів беруть участь антитіла або імунні лімфоцити. Розрізняють ізоімунні, гетероімунні й автоімунні гемолітичні анемії. 

 Під ізоімунними анеміями розуміють такі, коли в організм ззовні проникають антитіла проти еритроцитів або ж самі еритроцити, проти яких у хворого є власні антитіла. Приклад – гемолітична анемія плода і новонародженого. Вона виникає у зв’язку з неоднорідністю антигенної структури матері й дитини. Механізм її такий. Під час пологів в організм матері потрапляє деяка кількість крові плода. Якщо плід резус-позитивний, а мати резус-негативна, то в її організмі починають продукуватися антитіла проти резус-антигенів плода. Під час повторної вагітності вони крізь плаценту проникають в організм плода і фіксуються на його еритроцитах. Ці комплекси руйнуються макрофагами, і розвивається анемія. Небезпека появи гемолітичної анемії на основі резус-несумісності зростає з кожною вагітністю. Зрідка імунізація жінки буває після переливання резус-позитивної крові. 

 За аналогічним механізмом виникає анемія в дітей, матері яких мають кров групи 0. У 10 % вагітних наявні антитіла проти еритроцитарних антигенів А і В, що належать до класу ІgG. Вони не пов’язані з попередньою імунізацією, легко проникають через плаценту і руйнують еритроцити плода. Частота цієї форми анемії однакова в дітей, народжених від першої, другої чи третьої вагітності. Ще один приклад ізоімунної гемолітичної анемії – гемоліз після трансфузії групо- або резус-несумісних еритроцитів. 

 Гетероімунними гемолітичними анеміями називають такі, що пов’язані з появою на поверхні еритроцита нового антигена, який є комплексом “гаптен-еритроцит”. Найчастіше такі комплексні антигени утворюються внаслідок фіксації на еритроцитах медикаментозних препаратів: пеніциліну, цепорину, фенацетину, хлорпромазину, парааміносаліцилової кислоти. Гаптенами можуть бути і віруси. У деяких осіб на комплексні антигени “медикамент-еритроцит” і “вірус-еритроцит” виробляються антитіла, внаслідок чого еритроцити гинуть. Лізис їх відбувається в кров’яному руслі або вони поглинаються макрофагами. 

 При аутоімунних гемолітичних анеміях антитіла виробляються проти власних незмінених еритроцитів. Гемолізом ускладнюються такі хвороби, як хронічний лімфолейкоз, лімфосаркома, мієломна хвороба, системний червоний вовчак, ревматоїдний поліартрит, злоякісні пухлини. Ці форми анемії називають симптоматичними, оскільки вони виникають на фоні інших захворювань. Існує ще ідіопатична форма нез’ясованої етіології. 

 Гемолітична анемія, що пов’язана з механічним пошкодженням еритроцитів, зустрічається після протезування міжпередсердної перегородки, аортального і мітрального клапанів. Зрідка гемолітичні кризи настають після тривалої ходьби або бігу по твердій поверхні (маршова гемоглобінурія). Еритроцити руйнуються в капілярах ступень. 

 

 

Набута гемолітична анемія. Ретикулоцитоз

 

У периферичній крові при спадкових гемолітичних анеміях знаходяться клітини нормальної регенерації (велика кількість ретикулоцитів, поліхроматофіли, нормоцити) і дегенеративні форми (анізоцити, пойкілоцити, анулоцити, еритроцити з базофільною пунктацією, мікросфероцити при анемії Минковського-Шофара, серповидні еритроцити при гемоглобінопатії S, мішенеподібні – при таласемії). Набуті гемолітичні анемії характеризуються наявністю в крові елементів фізіологічної регенерації, а також дегенеративних форм: анізоцитів, пойкілоцитів, анулоцитів, фрагментованих еритроцитів. 

Зміна розмірів еритроцитів (анізоцитоз)  у пацієнта с анемією

 

Зміна форми еритроцитів (пойкілоцитоз)  у пацієнта с анемією

 

Анулоцити (гіпохромні еритроцити)

Тільца Жоллі при В₁₂ – дефіцитній анемії

 

Мішенеподібні еритроцити у пацієнта з таласемією

 

Еритроцити у пацієнта з серповидно-клітинною анемією

 

Анемії від порушення еритропоезу поділяють на дефіцитні, гіпопластичні, метапластичні, дизрегуляторні.

 

Схема кістковомозкового кровотворення

 

 Залізодефіцитна анемія складає 80 % усіх анемій і належить до найбільш розповсюджених захворювань у світі. Це результат дисбалансу заліза, коли темпи його поповнення ззовні відстають від затрат.

У пострадянських країнах серед осіб молодого віку (ювенільний період) 50 % мають латентний дефіцит заліза або залізодефіцитну анемію, а серед жінок дітородного віку дефіцит заліза спостерігається у 30 %. Водночас, в економічно розвинених країнах вагітні страждають на дефіцит заліза набагато рідше: так, у США у І триместрі вагітності дефіцит заліза виявлявся у 4 % білих жінок та у 13 % темношкірих. У ІІІ триместрі цей показник підвищувався до 19 % у білих жінок і 38 % у темношкірих. Такі дані свідчать, що захворюваність на залізодефіцит залежить від ступеня економічного розвитку країни, етнічних традицій, геохімічних особливостей місця проживання населення та рівня розвитку охорони здоров’я. В Україні рівень захворюваності на залізодефіцитну анемію є надзвичайно високим, особливо серед дітей та жінок репродуктивного віку. За даними МОЗ України (2000 р.) розповсюдженість залізодефіцитної анемії складала 1163,9 на 100 000 населення, зокрема серед дорослих — 610,2, серед дітей — 3598,6 на 100 000 населення. Захворюваність на цю патологію сягає 160,0 серед дорослих та 1479,9 серед дітей на 100 000 населення.

Етіологія. Основні етіологічні чинники розвитку залізодефіцитної анемії

*Захворювання травного тракту, які супроводжуються хронічними крововтратами: виразкова хвороба, неспецифічний виразковий коліт, ерозивний гастрит, хронічний тромбофлебіт гемороїдальних вен, тріщини прямої кишки, пухлини, цироз печінки з явищами портальної гіпертензії.

*Захворювання травного тракту, які супроводжуються порушенням усмоктування заліза: анентеральні стани (резекції), синдром мальабсорбції, хронічний ентерит, амілоїдоз кишечника.

*Захворювання сечостатевої системи, ускладнені мікро- і макро-гематурією: гломеруло- і пієлонефрит, сечокам’яна хвороба, полікістоз нирок, пухлини нирок та сечового міхура, поліпоз, фіброміома, ендо-метріоз, тривалі та рясні місячні.

*Захворювання ендокринної системи: мікседема, хронічна недостатність надниркових залоз, пухлини гіпофіза.

*Захворювання серцево-судинної системи: гіпертонічна хвороба з частими носовими кровотечами, атеросклероз мезентеріальних судин, портальна гіпертензія з кровотечами із варикозно розширених вен стравоходу, кардіального відділу шлунка.

*Захворювання дихальної системи: легеневий гемосидероз, рак легешв і бронхів, бронхоектатична хвороба.

*Захворювання системи крові: гемобластози із геморагічним синдромом, тромбоцитопенії, геморагічні діатези і гемофілія, тіло- та апластичні анемії, перебії яких ускладнений кровотечами.

*Паразитарні та глистові інвазії.

*Захворювання, що супроводжуються перерозподілом заліза: гншно-септичні стани, туберкульоз, гострі й хронічні інфекції, ревматоїдний артрит, злоякісні пухлини, остеомієліт.

*Геморагічні васкуліти та вторинні геморагічні синдроми.

*Регулярна неконтрольована участь у донорстві.

*Вагітність, лактація.

Залізо — це мікроелемент, що відповідає за окислювально-відновні процеси та біоенергетику в організмі. За участю заліза утворюються токсичні кисневі радикали, що негативно впливають на будь-які біологічні молекули. Оптимальні умови для доцільного використання та захист від окислювальної токсичності заліза створюють залізозв’язуючі білки, які ізолюють іони заліза від внутрішніх тканин організму. Дослідження останніх років показали участь заліза у забезпеченні таких важливих процесів, як проліферація та диференціювання клітин, клітинний та гуморальний імунітет, біосинтетичні процеси, метаболізм фізіологічно активних сполук та енергетичний обмін. Залізо є необхідним для формування у клітинах центральної нервової системи Д2-рецепторів (рецепторів дофаміну). Відсутність або нестача дофамінових рецепторів порушує нормальне функціонування та розвиток дофамінергічних нейронів. Існує думка, що низький рівень заліза порушує процеси деградації g-аміномасляної кислоти, що призводить до порушення функціонування нейронів, які синтезують дофамін. Низький вміст заліза та порушення синтезу дофаміну часто проявляються змінами психоемоційного стану людини. Все вищезазначене свідчить, що наслідком дефіциту заліза в організмі є не тільки гематологічна симптоматика, а і розлад функцій усіх клітин, особливо у високоаеробних тканинах.

Розвиток дефіциту заліза має три стадії. Перша характеризується виснаженням запасів заліза без клінічних проявів — так званий прихований залізодефіцит, виявити який можна лише шляхом визначення кількості гемосидерину в макрофагах кісткового мозку або досліджуючи абсорбцію радіоактивного заліза у шлунково-кишковому тракті.

Друга стадія — це латентний залізодефіцит, що характеризується затримкою синтезу гема, збільшенням вмісту протопорфіринів в еритроцитах та зменшенням кількості сидеробластів у кістковому мозку. У цей період можуть спостерігатися гіпохромія, мікроцитоз, зменшення середнього об’єму еритроцитів, середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті, середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті. Крім того, спостерігається деяке зниження рівня сироваткового феритину, еритроцитарного феритину та насичення трансферину залізом. Клінічні симптоми на цій стадії незначні і проявляються лише зниженням толерантності пацієнтів до фізичних навантажень, що зумовлено зменшенням активності залізовмісних ферментів. Проте рівень гемоглобіну в периферичній крові зберігається в межах норми.

Третя стадія характеризується розвитком клінічної картини залізодефіцитної анемії (ЗДА) — спостерігається поглиблення гіпохромії та пойкілоцитоз еритроцитів, подальше зниження середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті та зменшення середнього об’єму еритроцитів, зниження рівня сироваткового заліза та підвищення загальної залізозв’язуючої здатності сироватки. У кістковому мозку виявляється гіперплазія еритрону внаслідок збільшення кількості поліхроматофільних нормобластів та майже повна відсутність сидеробластів.

 

Патогенез дефіциту заліза

 

 Наслідком дефіциту заліза є, перш за все, пригнічення синтезу гемоглобіну і порушення кисеньтранспортної функції еритроцитів. Знижується активність залізовмісних і залізозалежних ферментів. Оскільки залізо входить до складу цитохрому С і цитохромоксидази, пригнічуються тканинне дихання й утворення енергії. Знижується резистентність еритроцитів до дії окислювачів. Це пояснюється частковою інактивацією антиоксидантної системи, компонентами якої є залізовмісні ферменти (каталаза). 

 Залізодефіцитна анемія – гіпохромна, колірний показник знижується до 0,6. У крові зменшений вміст заліза та гемоглобіну, мало еритроцитів. Характерні анізоцитоз і пойкілоцитоз із переважанням еритроцитів малих розмірів (мікроцитоз). Гіпохромні еритроцити мають вигляд тіней або анулоцитів.

 

Мазок крові пацієнта із залізодефіцитною анемією

 

 

 В₁₂– і фолієводефіцитна анемії мають багато спільного в етіології і патогенезі, тому розглядають разом.

Дефіцит вітаміну В₁₂ виникає внаслідок трьох причин: відсутності внутрішнього фактора Кастля, ураження тонкого кишечника і конкурентного поглинання вітаміну глистами і кишечною флорою. У всіх випадках обмежується його всмоктування в кров. 

 Внутрішній фактор – це глікопротеїд із молекулярною масою 50-60 кД, який секретується парієтальними клітинами шлунка і забезпечує всмоктування вітаміну В₁₂ у кишечнику. Він об’єднується з вітаміном в один комплекс, що зв’язується із специфічними рецепторами клубової кишки. Всмоктування вітаміну відбувається повільно (6-9 мкг/добу), а в разі недостатності фактора Кастля цей процес ще більше утруднюється. Фактор Кастля не синтезується в усіх випадках атрофії слизової шлунка, яка найчастіше виникає на спадковій основі за механізмом аутоагресії (перніціозна анемія). Автоантитіла утворюються проти мембрани парієтальних клітин і руйнують їх за участю комплементу. Синтез внутрішнього фактора гальмується також внаслідок токсичного ураження слизової шлунка нерозведеним спиртом і після гастроектомії. 

 Всмоктування вітаміну В₁₂ завжди порушене у хворих на хронічний ентерит або з резекцією тонкої кишки. Всмоктування фолієвої кислоти затримується, крім того, в осіб, які вживають протисудормні препарати: дифенін, люмінал. 

 За використання вітаміну В₁₂ конкурує кишкова мікрофлора, яка у великій кількості побутує в дивертикулах товстого кишечника і в ділянці тонкої кишки, через яку не проходить їжа після накладання анастомозу (сліпа петля). Використовує вітамін В₁₂ також лентець широкий. 

 Відомі дві ферментативні реакції, що вимагають участі вітаміну В₁₂. Перша з них – перетворення уридин-монофосфату в тимідин-фосфат, який необхідний для синтезу ДНК. Ця реакція здійснюється за допомогою 5,10-метилентетрагідрофолієвої кислоти, джерелом якої є тетрагідрофолієва кислота, а для утворення останньої потрібний вітамін В₁₂. При його дефіциті, як і при дефіциті фолієвої кислоти, порушується синтез ДНК і поділ клітин. Друга В₁₂-залежна реакція – перетворення метилмалонової кислоти в янтарну. Ця реакція забезпечує включення жирних кислот у цикл Кребса, при дефіциті вітаміну В₁₂ вона блокується. Пропіонова і метилмалонова кислоти нагромаджуються в токсичних для нервової системи концентраціях. Порушується синтез жирних кислот і мієліну. 

 Блокада В₁₂-залежних реакцій найбільше впливає на діяльність кісткового мозку, травного каналу і нервової системи. У кістковому мозку спотворюється еритропоез – еритробластний тип кровотворення замінюється на мегалобластний. Сповільнюється дозрівання еритроцитів, спостерігається кістковомозкова загибель молодих форм, у кров викидаються дегенеративні форми. Зменшується продукція лейкоцитів і тромбоцитів. Ці патологічні явища пояснюються тимідиновою недостатністю, яка спричиняє затримку синтезу ДНК і поділу кістково-мозкових клітин.  

 Ураження травного каналу проявляється генералізованими атрофічними і запальними змінами слизової рота, шлунка і кишечника: стоматитом, гастритом, ентеритом, колітом. Це запобігає всмоктуванню вітаміну В₁₂ і поглиблює його дефіцит. Причина атрофії – пригнічення проліферації епітелію травного каналу у зв’язку з тимідиновою недостатністю. 

Атрофічний глосит у хворого на В12 – дефіцитну анемію

 

Дегенеративні процеси в задніх і бокових рогах спинного мозку (фунікулярний мієлоз) – третя характерна ознака дефіциту вітаміну В₁₂. В основі атрофічних змін лежать демієлінізація і пошкодження чутливих волокон спинного мозку. Про це свідчить поява парестезій у вигляді оніміння кінцівок, поколювання булавкою, повзання мурашок, відчуття холоду. 

 В₁₂-дефіцитна анемія – гіперхромна, колірний показник може перевищувати 1,3. Кровотворення відбувається за мегалобластним типом. Мегалобласт – найхарактерніша клітина крові й кісткового мозку при цій анемії. Вона велика за розміром (діаметр – 12-15 мкм), має базофільну, поліхроматофільну або оксифільну цитоплазму та ядро на різних етапах інволюції – від великого, соковитого до малого, щільного, ексцентрично розташованого. Якщо мегалобласт позбувається ядра, він перетворюється в мегалоцит дещо меншого розміру (діаметр 10-12 мкм). Обидві клітини належать до елементів патологічної регенерації. Крім того, в периферичну кров викидаються дегенеративні форми еритроцитів: анізоцити, пойкілоцити, еритроцити з базофільною пунктацією, залишками ядра (тільця Жолі) та ядерної оболонки (кільця Кебота). Серед нейтрофілів трапляються атипові гігантські клітини з гіперсегментованим ядром (до 10 сегментів). 

Периферична кров пацієнта із В₁₂ – дефіцитною анемією: кільце Кебота (вказане стрілочкою)

 

Кістковий мозок пацієнта із В₁₂ – дефіцитною анемією: у мазку виявляються мегалобласти, мегалоцити, гіперсегментовані нейтрофіли

 

Периферична кров (макроцитоз) пацієнта із В₁₂ – дефіцитною анемією

 

Гіпо- й апластична анемія виникає внаслідок прямого ураження кісткового мозку іонізуючою радіацією, хімічними отрутами (бензол, сполуки важких металів), медикаментами (цитостатики, антибіотики, сульфаніламідні препарати), а також при хронічних інфекціях (туберкульоз, сифіліс, бруцельоз). Деякі гіпопластичні анемії мають спадкове походження є ферментопатіями. Гіпопластична анемія поєднується, як правило, з лейко- і тромбоцитопенією. 

 Метапластичною анемією називають таку, що виникла в результаті заміщення червоного кісткового мозку пухлинними клітинами (рак, лейкоз). 

 Прикладом дизрегуляторних анемій може бути пригнічення еритропоезу у хворих на гіпотиреоз.

 

ЛЕЙКОЗ

 

 

Лейкоз – це пухлина, що виникає з кровотворних клітин і первинно пошкоджує кістковий мозок. Субстратом захворювання обовязково є клітини кісткового мозку, а не якісь інші, що метастазували сюди і дали вторинний ріст. Хвороби, подібні до лейкозів, можуть виникати екстрамедулярно, коли первинне вогнище бластних (пухлинних) клітин закладене поза кістковим мозком, наприклад у лімфатичному вузлі. До таких пухлин відносять лімфоми і гематосаркоми. З часом ці хвороби можуть поширюватися на систему кровотворення і пошкоджувати кістковий мозок. На цьому етапі уже практично неможливо буває віддиференціювати гематосаркому від гострого лейкозу, а лімфому – від хронічного лімфолейкозу, але до лейкозів ці пухлини не належать.

Найхарактернішою ознакою лейкозу є заповнення кісткового мозку клітинами місцевого походження – лейкоцитами і їх попередниками, еритробластами, мегакаріобластами. Вони розмножуються у великих кількостях і виходять у кров. Виникає лейкоцитоз – дуже частий, хоч і не обовязковий симптом лейкозу. Лейкозні клітини за багатьма ознаками відрізняються від своїх нормальних гомологів, їх називають атиповими, як і при слідних пухлинах.

Лейкози поділяють на дві групи – гострі і хронічні. До гострих лейкозів слід відносити такі лейкози, при яких є розлади дозрівання клітин. При гострих лейкозах диференціація кровотворних клітин в основній масі не йде далі ІV класу. Розростання клітин, які не дозрівають, приводить до нагромадження бластних клітин ІІ, ІІІ і ІV класів. Вони все більше захоплюють площу кісткового мозку за рахунок обєму, який повинен бути зайнятий нормальними гемопоетичними елементами. Врешті-решт клітини, що розрослися, проникають у кров і дають лейкоцитоз.

Оскільки, за сучасними уявленнями, все кровотворення на рівні ІІ класу (класу частково детермінованих поліпотентних клітин-попередників) поділяється на два ростки – мієлоїдний і лімфоїдний, то й усі гострі лейкози поділяють на дві   групи – мієлоїдні і лімфоїдні. В свою чергу, вони поділяються на окремі нозологічні форми.

 

Бластні клітини при різних формах гострого лейкозу: 

а – при гострому мієлобластному лейкозі; б – при гострому монобластному лейкозі;

в, г – при гострому лімфобластному лейкозі

До хронічних лейкозів віднесені такі форми, коли клітини кісткового мозку розростаються у великій кількості, але дозрівання відбувається нормально. Хвороба проходить у своєму розвитку три етапи.

1. Хронічний етап, протягом якого вона являє собою доброякісну пухлину і піддається медикаментозному впливу.

2. Етап прискореного розвитку (прогресування) хвороби, протягом якого поступово втрачається контроль над динамікою процессу.

 3. Етап кризу бластних клітин, під час якого хронічний лейкоз трансформується у гострий (у 70 % – в гострий мієлобластний, у 30 % – в гострий лімфобластний). Криз виникає раптово і стає причиною смерті більшості пацієнтів. Отже, тривалість життя пацієнтів з хронічним лейкозом залежить від того, коли настане криз бластних клітин, а цей момент прогнозувати поки що не вдається.

Мазок периферичної крові хворого з хронічним мієлолейкозом

 

Бластна криза у хворого з хронічним мієлолейкозом

 

Мазок периферичної крові хворого з хронічним лімфолейкозом

 

ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗУ

Згідно сучасних уявлень, лейкози виникають на генетичній, мутаційній основі. Мова йде про специфічні мутації кровотворних клітин, які приводять до суперактивації генів, що в нормі відповідають за їх проліферацію і диференціацію. Ці гени, названі проонкогенами, або клітинними онкогенами, являють собою невідємну частину клітинного геному, але в той самий час мають приховані бластомогенні потенції.  Надмірна експресія їх спричинює переродження кістковомозкових клітин у лейкозні.

Щодо етіології і патогенезу лейкози схожі на звичайні пухлини. Вони викливаються хімічними агентами, іонізуючими променями і ретровірусами. Встановлено кілька шляхів активації протоонкогенів кістковомозкових клітин:

а) хромосомні аберації;

в) генна ампліфікація;

в) точкові мутації; 

г) вірусна трансдукція;

д) інсерційний мутагенез.

 

Хромосомні аберації

На початку 70-х років були розроблені нові методи диференційного забарвлення хромосом, які дали можливість виявити у пухлинних клітинах людей (в тім числі – у лейкозних) коло 30 хромосомних аберацій. Ці не випадкові хромосомні зміни включають такі категорії: хромосомні транслокації, моно-, три- і тетрасомії, подвоєння окремих ділянок хромосом і т. ін. Найбільшу групу серед них складають хромосомні транслокації.

Виявлена чітка кореляція між розташуванням онкогенів і специфічними транслокаціями хромосом. Встановлено, що клітинні онкогени часто розташовані саме в тих ділянках хромосом, де найлегше, найзакономірніше відбуваються їх розриви з наступною транслокацією делетованих фрагментів. Звідси й виникло припущення, що транслокації можуть виступати як своєрідні активатори протоонкогенів.

На даний час у хромосомах пухлинних клітин зареєстровано понад 80 точок, у яких систематично спостерігаютьсяся розриви. Співставлення розподілу цих пухлиноспецифічних точок розриву з локалізацією протоонкогенів у геномі людини показало, що більшість протоонкогенів розташована саме в зонах специфічних розривів хромосом. Деякий процент відхилень від цієї закономірності пояснюється тим, що в одну форму лейкозу можуть потрапити кілька схожих нозологічних форм, які при сучасних методичних можливостях не вдається віддиференціювати. Крім того, одна й та ж форма лейкозу може виникнути в результаті дії різних механізмів.

Найбільш вивчена транслокація 9/22, характерна для хронічного мієлолейкозу. Ця аномалія вперше була описана Nowell a. Hungerford у 1960 році у Філадельфії (США). Змінену хромосому назвали філадельфійською (Ph).

Філадельфійська хромосома

 

Філадельфійська хромосома утворюється в результаті реципрокної транслокації між хромосомами 9 і 22. При цій транслокації спостерігається перенос проонкогена abl (із вірусу лейкозу мишей Абельсона) з 9-ї хромосоми на 22-у, а ділянка довгого плеча хромосоми 22, яка містить онкоген sis (із вірусу саркоми волосистих мавп), переміщується на довге плече хромосоми 9. Експресія гена sis в лейкозних клітинах не спостерігається, тоді як ген abl активується у вигляді транскрипції аномальної РНК, яка не міститься ні в нормальних кістково-мозкових клітинах, ні в лейкозних клітинах, де відсутня    t 9/22. Тому вважають, що саме активація онкогена Абельсона є тим критичним механізмом, який ініціює хронічний мієлоїдний лейкоз.

Крім того, в лейкозних клітинах при хронічному мієлоїдному лейкозі знайдено онкобілок, розміри якого значно перевищують розміри онкобілка, що кодується онкогеном abl. Цей білок з молекулярною масою 210 кД кодується одночасно онкогеном abl з 9-ї хромосоми і ділянкою 22-ї хромосоми, яка прилягає до точки розриву. Цей химерний білок має тирозинкіназну активність. Експресія його характерна для всіх лейкозів з філадельфійською хромосомою, але мішень фосфорилювання не встановлена.

Ph-хромосома зустрічається майже у 90 % пацієнтів з хронічним мієлолейкозом, незалежно від стадії хвороби, і в усіх клітинах кісткового мозку. Транслокація 9/22 вважається стандартним варіантом і виявляється у    92 % носіїв Ph-хромосоми. У 4 % делетований сегмент 22 хромосоми транслокується на інші хромосоми (нестандартний варіант). Ще в 4 % випадків виявляється складний варіант транслокації із залученням трьох і більше хромосом.

Пацієнти з Ph-хромосомою мають нормальні хромосоми в усіх клітинах, за винятком системи гемопоезу. Ця специфічна аномалія впливає на всі клітини-попередники клітин крові, включаючи мегакаріоцитарні і еритропоетичні клітини. Але гематологічні і клінічні наслідки цієї транслокації проявляються лише в гранулоцитарних елементах крові. Виходить, що дана хромосомна мутація, не дивлячись на те, що вона присутня в клітинах-попередниках багатьох типів, може впливати на характер росту лише однієї диференційованої тканини.

Аномалії каріотипу тільки тоді спричиняються до лейкозів, якщо вони захоплюють локуси хромосом, що містять протоонкогени. Активація цих протоонкогенів викликає патологічну проліферацію і лейкоз. Кожна хромосома має так звані ламкі ділянки, які ідентифіковані за допомогою диференційного забарвлення. Саме тут найчастіше відбуваються делеції, інверсії, транслокації, які стають ініціаторами активації протоонкогенів. Отже, всі спадкові синдроми, які характеризуються підвищеною хромосомною нестабільністю, можна розглядати як причинні фактори лейкозогенезу.

Незважаючи на це, хромосомну нестабільність не можна вважати єдиною причиною лейкозу. Це був би надто спрощений підхід. Крім спадкового фактора існує низка екзогенних факторів, також здатних викликати соматичні мутації. Це – іонізуюче проміння, хімічні мутагени і віруси.

Точкові мутації

Все очевидніше, що протоонкогени в переважній більшості випадків активуються за рахунок структурних змін саме під впливом хімічних і фізичних агентів.

Серед хімічних речовин найбільш вивчена лейкозогенна дія бензолу. Існує підвищений ризик захворіти на лейкоз на бензолонебезпечних виробництвах –  хімічна очистка матеріалів з використанням бензоловмісних розчинників, виробництво плівкових матеріалів на основі резини, паперова і деревообробна промисловість.

Механізм хімічного лейкозогенезу полягає в тому, що хімічні лейкозогени обумовлюють хромосомні і генні мутації. Деякі з цих мутацій захоплюють клітинні онкогени або їх регуляторне генне оточення і ініціюють лейкозну трансформацію кістковомозкових клітин.

Із фізичних агентів найсильнішу лейкозогенну дію мають іонізуючі промені.

Точно доведено, що зростання частоти лейкозів мало місце після бомбардування Хіросіми і Нагасакі у 1945 році. Наприклад, зясовано, що хронічний мієлолейкоз серед потерпілих прийшовся на дві вікові групи – до 9 років і після 30 років (на момент вибуху бомб).

 Проблема екологічних порушень стоїть гостро і в мирний час. У 1984 році описане зростання лейкозів у Західній Шотландії, де побудували атомну електростанцію. Проаналізувавши частоту захворювання на протязі 6 років від введення в дію станції, дослідники знайшли тенденцію до збільшення захворюваності. Чорнобильська аварія дала ще більш трагічні наслідки.

Поява лейкозів зафіксована також у випадках застосування іонізуючого опромінення з лікувальною метою – у хворих із анкілозуючим спондилітом (хворобою Бехтерєва), мієломою, лімфогрануломатозом, аутоімунними хворобами, деякими дерматозами.  Помічено, що рентгенологічні обстеження вагітних супроводжуються зростанням гострого лейкозу у їх дітей. Приблизно 25-35 % клітин, переважно лімфоцитів, після терапевтичного опромінення містять хромосомні аберації у вигляді кільцевих хромосом, дицентричних хромосом і ацентричних фрагментів.

Відома лейкозогенна дія радіоактивних ізотопів. Радіоактивний фосфор, який широко використовується для лікування еритремії (хвороби Вакеза), давав гострий лейкоз у 15-18 % хворих, в той час коли при інших методах лікування бластна трансформація не перевищувала 3 %.

Знайдені також хромосомні аберації у спеціалістів в результаті професійного опромінення. Сюди належить персонал, що обслуговує атомні реактори, особи, що потрапили в аварії, які супроводжувалися викидом радіації. Хромосомні аберації у них проявлялися кільцевими і дицентричними хромосомами, хромосомними розривами.

Поєднане застосування цитостатиків і опромінення давало ще більш значне почащення гострих лейкозів.

Генна ампліфікація

Це – збільшення числа копій окремих генів у відповідь на зміни навколишнього середовища. В результаті утворюються два типи цитогенетичних структур: гомогенно забарвлені ділянки хромосом і подвійні мініхромосоми. У лейкозних клітинах виявлені ампліфіковані копії деяких протоонкогенів.

Вперше ампліфікований онкоген с-myc був зареєстрований в клітинах промієлоцитарного лейкозу людини – у 8-32 рази. В клітинах хронічного мієлолейкозу людини виявлено ампліфікований сегмент онкогена с-abl.

Сама по собі ампліфікація онкогена не належить до ініціюючих подій в канцерогенезі, а звязана з прогресією уже ініційованих клітин. Але в будь-якому випадку ампліфікація гена веде до підвищення рівня експресованої РНК, причому точно пропорційно кількості ампліфікованої ДНК. Збільшення кількості продукту онкогена, навіть якщо він не змінений, може привести до злоякісної трансформації.

Вірусна трансдукція

Для більшості лейкозів гризунів, птахів і ссавців була доведена їх вірусна етіологія шляхом виділення вірусу і відтворення за його допомогою такого ж захворювання у здорових тварин. Наприклад, був виділений ретровірус лейкозу у мишей (Moloney, 1962), вірус лейкозу Рауса у курей. Ці результати спонукали дослідників зайнятися пошуком ретровірусів, які викликали б лейкози у людей. До кінця 70-х років ці пошуки не давали успіху, і тільки у 1982 році був виділений ретровірус від хворого з хронічним Т-клітинним лейкозом і названий людським Т-клітинним вірусом.

За лейкозогенними властивостями ретровіруси поділяються на дві групи – швидкотрансформуючі (віруси гострого лейкозу) і повільнотрансформуючі (віруси хронічного лейкозу).

Ретровіруси гострого лейкозу характеризуються тим, що їх геном несе у собі додатковий ген (клітинний онкоген – с-onc), захоплений із генома клітини і вмонтований у вірусну РНК на місці котрогось реплікативного гена (gag, pol, onv). Саме цей додатковий ген вважають специфічним фактором, що викликає злоякісну трансформацію клітини-господаря. Тільки тепер він уже називається не клітинним, а вірусним онкогеном (v-onc), а процес пасажу клітинного онкогена через вірус називається вірусною трансдукцією.

Трансдукований ретровірусом клітинний онкоген має високу схильність до експресії. Причина, перш за все, в тому, що він захоплюється вірусом без регуляторних (репресорних) генів. Крім того, ДНК-копія ретровіруса з онкогеном не цілком точно зчитується з РНК матриці зворотною транскриптазою. Іншими словами, РНК-геном ретровіруса, в тім числі v-onc, в процесі копіювання ДНК часто піддається мутаціям. Мутантний вірусний онкоген, повторно потрапивши в клітинний геном, легко експресується через те, що стає недоступним для генів-репресорів.

Високоонкогенні ретровіруси – найбільш ефективні лейкозогени. Пояснюється це тим, що наявні в них онкогени – це гени клітинного походження, які в нормі відповідають за проліферацію клітин. Тому їх експресія за умови втрати генного і епігеномного контролю вища, ніж за умови хімічної чи фізичної мутації.

Інсерція провірусу

Повільнотрансформуючі ретровіруси, до яких належить більшість вірусів лейкозу, не містять онкогенів. Ці віруси індукують експериментальні лейкози у тварин менш ефективно, ніж високоонкогенні віруси. Повільнотрансформуючі ретровіруси викликають трансформацію клітин тому, що їх ДНК-копії вставляються у клітинний геном поряд з клітинним онкогеном і активують його до неприродно високого рівня експресії, здатного викликати лейкоз. Зясовано, що при однотипних лейкозах повільнотрансформуючі віруси локалізовані поблизу одного й того ж онкогена.

При Т-клітинному лейкозі і лімфомах у людей онкогени найчастіше активуються вірусами лейкозу мишей і щурів (pim-1, tck). Обидва ці гени кодують онкобілки, які належать до протеїнкіназ.

При еритролейкозах ген c-erb B часто переривається вбудованим провірусом, в результаті чого синтезуються зовсім нові транскрипти і білки  erb В.

Механізм активації онкогенів за допомогою інсерції провірусу принципово не відрізняється від механізму вірусної трансдукції, оскільки в основі обох цих явищ лежить один і той же процес – втрата клітинного контролю над онкогеном і перехід його під вірусний контроль.

Трансактивація транскрипції

Останніми роками відкрито ще один механізм активації клітинних онкогенів, названий транактивацією. Цей механізм характерний для родини Т-лімфотропних вірусів людини, схожих з ними вірусів мавп, В-лімфотропного вірусу великої рогатої худоби. Т-лімфотропні віруси людини – єдині існуючі в даний час віруси, етіологічна роль яких у виникненні лейкозу людини точно доведена. Вони викликають Т-клітинний лейкоз і лімфому Беркіта. Вони не мають онкогенів, належать до групи вірусів хронічного лейкозу і являють собою єдиний винятковий приклад вірусів хронічного лейкозу, які трансформують клітини в культурі. Суть транскрипційної трансактивації полягає в тому, що названі віруси синтезують специфічні білки, які стимулюють експресію провірусу, а також активують гени, які беруть участь у клітинному рості.

Лейкозний клон

Виникає питання: Які саме клітини кісткового мозку служать мішенями для дії різних лейкозогенних факторів – іонізуючих променів, хімічних канцерогенів, ретровірусів? Сучасні дослідження свідчать про те, що клітинами-мішенями служать стовбурові клітини кісткового мозку, хоч не виключено, що клітини ІІ і ІІІ класів також можуть залучатися до процесу лейкозогенезу. Проте стовбурові клітини значно раніше і частіше включаються в лейкозний процес, тому зараз домінує уявлення про лейкоз як про “хворобу стовбурових клітин”.

Ще одне питання: Лейкоз виникає на грунті трансформації однієї стовбурової клітини чи багатьох одночасно? Нормальний гемопоез поліклональний. Він забезпечує повноцінний і рівномірний розвиток усіх ростків кровотворення – лімфоїдного, мієлоїдного, еритроїдного, мегакаріобластного. При лейкозі картина міняється. При лейкозі утворюється патологічний автономний лейкозний клон із трансформованих стовбурових клітин, який має селективну перевагу перед іншими стовбуровими клітинами. Клітини лейкозного клону здатні до інтенсивної проліферації і витісняють всі інші, нормальні клітини. Доведено, що всі клітини лейкозного клону походять з однієї трансформованої клітини, точно так, як у випадках звичайних пухлин. Системний характер лейкозу свідчить начебто проти цього твердження. Адже лейкозом швидко захоплюється вся кровотворна тканина. Проте це лише зовнішній симптом, який не відбиває справжніх подій. Насправді вся маса лейкозних клітин, де б вони не знаходилися, іншими словами, весь лейкозний клон – це нащадки однієї трансформованої стовбурової клітини. Різниця від звичайних пухлин полягає лише в тому, що метастазування при лейкозах починається на дуже ранніх етапах хвороби.

Лейкозний клон – не однорідний. Він складається з клітин двох популяцій – проліферуючої (G1) і непроліферуючої (G0). Проліферуюча популяція складає всього 10 % лейкозних клітин. За проліферативною здатністю популяція G1 відрізняється від нормальних клітин. Її проліферативна активність складає не більше 40 % активності нормальних клітин. Наприклад, час розмноження лейкозних клітинн складає 40-80 год замість 12-20 год для нормальних клітин кісткового мозку, тобто подовжується у 4-5 разів. Як тоді пояснити, що лейкозний клон, де лише 10 % проліферуючих клітин і в 4-5 разів довший час розмноження, дає за короткий період величезну масу клітин? Виявилося, що справа тут у кількості поділів. У нормальному кістковому мозку стовбуровій клітині достатньо 5-10 поділів, щоб вона дійшла до мієлоцита. При лейкозі число мітозів різко збільшується, а при гострому лейкозі клітини ще й повністю втрачають здатність до диференціації.

Розрахунки показують, що одна клітина за 40 поділів здатна утворити клітинну масу, що дорівнює 1 кг. Саме при такій лейкозній масі починають проявлятися клінічні ознаки лейкозу. Така лейкозна маса може утворитися приблизно за 4-5 місяців.

G0-популяція лейкозних клітин виконує роль резерву. Ці клітини можуть довго перебувати в дрімотному стані як у кістковому мозку, так і в крові, можуть виходити із судин в тканини, осідати там і давати екстрамедулярні вогнища кровотворення. Співвідношення між цими двома популяціями лейкозних клітин визначає стан лейкозного процесу – прогресія, ремісія, рецидив.

Дуже важливою ланкою патогенезу лейкозів є пригнічення лейкозними клітинами нормального гемопоезу. По-перше, лейкозні клітини здатні продукувати в надлишковій кількості колонієстимулюючий фактор (стимулятор мієлопоезу), який сильніше діє на лейкозні клітини, ніж на нормальні попередники гемопоезу. По-друге, лейкозні клітини мають здатність вибірково пригнічувати проліферацію і диференціацію нормальних клітин-попередників за допомогою гуморальних інгібіторів. По-третє, лейкозні клітини активніше, ніж нормальні, відповідають на ростові фактори. Наприклад, переважна активація проліферації клітин-попередників В-лімфоцитів забезпечується одним із регуляторів нормального лімфопоезу – низькомолекулярним фактором росту.

Поступово фракція нормальних клітин-попередників буде виснажуватися. Кістковий мозок заповнюється лейкозною масою. Ця перебудова обумовлює головні  клінічні ознаки лейкозу:

1. Метапластична анемія.

2. Тромбоцитопенія і геморагічний синдром.

3. Пригнічення імунітету.

4. Зниження резистентності до інфекційних агентів.

Особливості порушення гемопоезу при гострому і хронічному лейкозах обумовлюють різну гематологічну картину при них. При гострому лейкозі в периферичній крові буде багато молодих клітин (ІІ, ІІІ і ІV класів) і дуже мало дозрілих клітин, оскільки диференціація їх припиняється на рівні названих класів. При хронічному лейкозі дозрівання клітин іде до кінця, тому в крові буде багато клітин усіх класів (молодих, перехідних і дозрілих). Відсутність перехідних форм при гострому лейкозі (hiatus leucemicus) – одна з характерних морфологічних відмінностей цього лейкозу від хронічного.

В типових випадках усі види лейкозу супроводжуються лейкоцитозом, іноді – до 50010⁹/л. Лейкоцитарна формула характеризується гіперрегенераторним зсувом вліво. Розвивається анемія і тромбоцитопенія. Картина крові при різних видах лейкозу має свої особливості.

При гострому мієлобластному лейкозі у крові багато мієлобластів, трапляються поодинокі дозрілі гранулоцити (паличкоядерні, сегментоядерні), відсутні перехідні форми – промієлоцити, мієлоцити, метамієлоцити (лейкемічний провал).

При хронічному мієлолейкозі наявні усі форми гранулоцитів – молоді, перехідні і дозрілі. Переважають нейтрофіли. Збільшена кількість еозинофілів, а також базофілів (до 3-5 %) – еозинофільно-базофільна асоціація. З прогресуванням хвороби лейкоцитарна формула все більше зсувається вліво – зростає процент мієлоцитів, промієлоцитів, мієлобластів. У термінальній стадії зявляються монобласти, еритробласти, недиференційовані клітини (бластний криз). Хвороба набирає гострого перебігу.

При хронічному лімфолейкозі у крові велика кількість дозрілих лімфоцитів, поодинокі пролімфоцити і лімфобласти, значна кількість зруйнованих лімфоцитів (тіні Гумпрехта).

В етіології і патогенезі лейкозів ще багато незрозумілого. Фрагментарність наших уявлень суттєво позначається на класифікаціях і схемах лікування. Але в цій галузі працюють численні наукові колективи, і ми кожного року отримуємо нові дані. Особливо багато уваги відводиться вивченню ретровірусів. Саме в цьому напрямку прогнозуються найістотніші успіхи.

 

ПОРУШЕННЯ ЕНДОКРИННОЇ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ. ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ

 

 

Цукровий діабет – це гетерогенна група захворювань, що виникають на ґрунті абсолютної чи відносної інсулінової недостатності і об’єднуються наявністю спільного симптому – гіперглікемії.

Цукровий діабет зустрічається в 1 – 4% населення,  серед літніх людей – у 2 – 30%. У різних регіонах поширеність захворювання неоднакова – від нуля в жителів високогірних районів Нової Гвінеї до 25% серед індіанців (США).

Класифікація цукрового діабету

        1. Етіологічна класифікація порушень глікемії (ВООЗ, 1999)

І. Цукровий діабет типу 1 (деструкція β-клітин, яка призводить до абсолютної інсулінової недостатності):

         А. Аутоімунний.

          В. Ідіопатичний.

ІІ. Цукровий діабет типу 2 (від переважання резистентності до інсуліну з відносною інсуліновою недостатністю до переважання секреторного дефекту з інсуліновою резистентністю або без неї).

ІІІ. Інші специфічні типи діабету:

        А. Генетичні дефекти функції β-клітин

1.   MODY – 3 (хромосома 12, ген NFA-1а)

2.   MODY – 2 (хромосома 7, глюкокінази)

3.   MODY – 1 (хромосома 20, ген NFA-4а)

4.   Мітохондріальна мутація ДНК

5.   Інші.

        В. Генетичні дефекти у дії інсуліну

1.   Резистентність до інсуліну типу А.

2.   Лепречуанізм

3.   Синдром Рабсона – Менденхолла

4.   Ліпоатрофічний діабет

5.   Інші.

       С. Хвороби екзокринної частини підшлункововї залози

1.   Панкреатит

2.   Травма / панкреатектомія

3. Неоплазії

4.Кістозний фіброз

5.Гемохроматоз

6.  Фіброкалькульозна панкреатопатія

        Д. Ендокринопатії

1.   Акромегалія

2.   Синдром Іценка-Кушінга

3.   Глюкагонома

4.Феохромоцитома

5.Тиреотоксикоз

6.Соматостатинома

7.Альдостерома

8.Інші

        Е. Цукровий діабет, індукований ліками та хімікатами:

1.  Вакор

2.  Пентамідин

3. Нікотинова кислота

4.  Глюкокортикоїди

5.  Тиреоїдні гормони

6.  Діазоксид

7.  Антагоністи α-адренорецепторів

8.  Тіазиди

9. Дилантин

10. Α-інтерферон

11. Інші.

        F. Інфекції

1.  Природжена краснуха

2.  Цитомегаловірусна

        G. Незвичайні форми імуно-опосередкованого діабету

1.   “Stiff-man” – синдром (синдром нерухомоств)

2.   Аутоантитіла до рецепторів інсуліну

        Н. Інші генетичні синдроми, які деколи поєднуються з діабетом

1.   Синдром Дауна

2.   Синдром Клайнфельтера

3.   Синдром Тернера

4.   Синдром Вольфрама

5.   Атаксія Фрідрейха

6.Хорея Гентінгтона

7.Синдром Лоренса-Муна-Бідля

8.Міотонічна дистрофія

9.Порфірія

10. Синдром Прадера – Віллі

11.Синдром Лоренса-Муна-Бідля

12.Міотонічна дистрофія

13.Порфірія

14. Синдром Прадера – Віллі

15.  Інші

ІV. Гестаційний цукровий діабет.

          2. Клінічна  класифікація  цукрового  діабету (А.С.Єфімов, 1998)

І.   Клінічні форми:

        1. Первинний: есенціальний, генетичний ( з ожирінням або без нього)

        2. Вторинний (симптоматичний)

·        гіпофізарний

·        стероїдний

·        тирогенний

·        адреналовий

·        панкреатичний (запалення, пухлини або видалення підшлункової залози)

·        бронзовий (при гемохроматозі)

        3. Діабет вагітних (гестаційний).

        4. Порушення толерантності до вуглеводів (латентний).

        5. Фактори ризику (преддіабет).

ІІ. Типи діабету за перебігом:

        1. І тип – інсулінозалежний

        2. ІІ тип – інсулінонезалежний

ІІІ.    Ступінь тяжкості:  легкий, середньої тяжкості, тяжкий.

ІУ.    Стан компенсації: компенсований, субкомпенсований, декомпенсований.

У.      Наявність ангіопатій ( І – ІІ – ІІІ стадії) та нейропатій:

        1. Мікроангіопатія

·   ретинопатія,

·   нефропатія

·   ангіопатія (капіляропатія) нижніх кінцівок

        2. Макроангіопатія

·   ураження судин серця

·   мозку

·   нижніх кінцівок

·   або іншої локалізації

        3. Універсальна мікро-, макроангіопатія

        4. Нейропатія

·        периферична

·        автономна

·        вісцеральна

·                   енцефалопатія

УІ.    Ураження інших органів і систем

·        гепатопатія

·        дермопатія

·        ентеропатія

·        катаракта

·        остеоартропатія

УІІ.   Гострі ускладнення діабету: коми

·   Кетонемічна (кетоацидотична) кома

·   Гіперосмолярна кома

·   Гіперлактацидемічна кома

·        Гіпоглікемічна кома

 

 

 

 

В основі поділу цукрового діабету на інсулінозалежний і інсулінонезалежний лежить клінічний факт: чи залежить життя хворого від щоденних ін’єкцій  інсуліну чи не залежить. Клінічна характеристика цукрового діабету залежить від типу захворювання.

 

Інсулінозалежний цукровий діабет

Ця форма діабету найчастіше розвивається у дітей та людей молодого віку (до 35 років). Захворювання виникає внаслідок абсолютної недостатності інсуліну. Характерними рисами є  інсулінопенія і схильність до кетоацидозу. Пацієнтам життєво необхідний інсулін, без нього швидко настає декомпенсація і  розвивається кетоацидотична кома.

Етіологія. Хвороба має генетичну основу. Схильність до розвитку цього ІЗЦД зумовлена генами, які належать до головного комплексу гістосумісності (НLА):  HLA-DR3 або HLA-DR4, DQ2 і DQ8. Взаємозв’язок генетичних і імунних механізмів зумовлений розташуванням генів системи HLA поблизу локусу, відповідального за імунну відповідь організму, на 6-й хромосомі. Вважають, що ці гени формують низьку опірність b-клітин підшлункової залози до зовнішніх впливів і високу готовність їх до деструкції при генетично детермінованій обмеженій здатності їх до регенерації. Компоненти НLA-системи передаються з покоління в покоління, тому і висока схильність b-клітин до деструкції також передається від батьків до дітей.

Типовим ураженням острівців підшлункової залози на момент діагностики цукрового діабету є їх лімфоцитарна інфільтрація і вибіркова деструкція b-клітин. До часу, коли розвивається виражена клінічна картина захворювання, руйнується уже 85-90 % b-клітин. Відповідно зменшується вміст інсуліну в крові. Якщо в цей час хворі отримують препарати інсуліну, то у більшості з них настає покращення функції b-клітин і навіть  дещо збільшується їх кількість. Але через 6-9 місяців від часу постановки діагнозу функція   b-клітин знову знижується, і хворий назавжди потрапляє в залежність від екзогенного інсуліну.

Структура підшлункової залози при цукровому діабеті

 

 

Острівці підшлункової залози  при цукровому діабеті

 

Отже, ІЗЦД – це результат порушення рівноваги між деструкцією b-клітин і їх регенерацією в бік переважання деструкції.

Патогенез. Виділяють два типи ІЗЦД – аутоімунний і вірусіндукований, залежно від механізму ураження b-клітин.

Аутоімунний ІЗЦД пов’язаний з геном HLA-DR3. Хвороба часто поєднується з іншими ендокринопатіями, (аутоімунний тиреоїдит, Адісонова хвороба). Аутоімунний ІЗЦД характеризується тим, що у крові хворих знаходять аутоантитіла проти ендокринної частини підшлункової залози. Можуть формуватися аутоантитіла до цитоплазми острівцевих клітин, які реагують з усіма типами ендокринних клітин в панкреатичних острівцях (a, b, d), аутоантитіла до поверхні острівцевих клітин, які реагують головним чином з b-клітинами, комплементзалежні цитотоксичні аутоантитіла. Патогенез руйнування b-клітин аутоантитілами до кінця не з’ясований. Один  з механізмів антигеноспецифічний і опосередкований Т-лімфоцитами (продукція лімфокінів), інший зводяться до неспецифічних запальних реакцій, таких як продукція макрофагами цитокінів,  які ініціюють утворення вільних радикалів окису азоту і  кисню, які грубо пошкоджують b-клітини.

Вірусіндукований ІЗЦД. Розвиткові цього типу хвороби часто передують перенесені вірусні інфекції – краснуха, кір, епідемічний паротит, вірусний гепатит. Ці віруси первинно пошкоджують b-клітини, але тільки в тих людей, які генетично схильні до такого пошкодження. Цю схильність зумовлює наявність гена DR4. Патогенна дія вірусів в цілому не  є специфічною. Вона полягає у  розвитку запального процесу в острівцях Лангерганса. Спочатку розвивається лімфоїдна інфільтрація уражених острівців, а потім їх пошкодженняя. Віруси також  можуть змінити антигенні властивості мембран пошкоджених b-клітин і викликати на них аутоагресію.

Інсулінонезалежний цукровий діабет

Хвороба роками може перебігати взагалі безсимптомно (без гіперглікемії) і вперше проявляється у людей, старших 40 років. Інсуліннезалежний цукровий діабет (ІНЦД)  відрізняється від першого типу тим, що хворі обходяться без зовнішнього інсуліну. Для лікування достатньо дієтотерапії і пероральних препаратів, які знижують рівень цукру у крові. Інсулін зазвичай доводиться призначати за стресових умов (травма, операція).

Етіологія і патогенез. 1. Генетичні фактори. Генетична схильність до ІНЦД простежена дуже чітко. Але специфічного генетичного маркера для нього не знайдено. Відомо тільки, що схильність до ІНЦД не зчеплена з головним комплексом гістосумісності. Вважається,  що розвиток ІНЦД зумовлений не одним, а багатьма генами. Тому цей тип діабету відносять до поліетіологічних захворювань.

2. Порушення функції b-клітин підшлункової залози. Встановлено, що кількість b-клітин у хворих на ІНЦД зменшена, крім того, реакція їх на навантаження глюкозою не проявляється зростанням секреції інсуліну. Це пов’язують з амілоїдозом острівців Лангерганса. Амілін продукується секреторними гранулами b-клітин разом з інсуліном. Він  індукує апоптоз b-клітин, тобто генетично запрограмовану їх загибель. Саме апоптоз, викликаний амілоїдозом, веде до розвитку інсулінозалежності по мірі прогресування ІНЦД. У деяких хворих з ІНЦД причиною хвороби виявився синтез аномальної, менш активної молекули інсуліну в результаті мутації гена інсуліну, локалізованого в 11-й хромосомі (так званий, мутантний інсулін).

3. Інсулінорезистентність. Вона виникає або на генетичній основі, або в результаті зовнішніх впливів, які вважаються факторами риску ІНЦД. Факторами, які формують інсулінорезистентність, є зменшення кількості рецепторів і їх спорідненості до інсуліну на клітинах-мішенях. Хронічна резистентність рецепторів тягне за собою хронічну гіперфункцію b-клітин і гіперпродукцію інсуліну, який в свою чергу підвищує резистентність рецепторів. Якщо не вжити лікувальних заходів і не розірвати порочного кола, то b-клітини можуть виявитися неспроможними витримати довготривале навантаження, і виникне діабет.

 

Порушення обміну речовин при недостатності інсуліну

При інсуліновій недостатності порушуються усі види обміну речовин. Ці порушення особливо чітко виражені при цукровому діабеті.

Порушення вуглеводного обміну. Вуглеводний обмін при цукровому діабеті характеризується наступними особливостями:

1.     Різко знижений синтез глюкокінази, що при діабеті майже цілком зникає з печінки, що призводить до зменшення утворення глюкозо-6-фосфату в клітинах печінки. Цей момент поряд зі зниженим синтезом глікогенсинтетази обумовлює різке уповільнення синтезу глікогену. Відбувається збідніння печінки глікогеном. При нестачі глюкозо-6-фосфату гальмується пентозофосфатний цикл;

2.     Активність глюкозо-6-фосфатази різко зростає, тому глюкозо-6-фосфат дефосфорилюється і надходить у кров у вигляді глюкози;

3.     Гальмується перехід глюкози в жир;

4.     Знижується проходження глюкози через клітинні мембрани,  вона погано засвоюється тканинами;

5.     Різко прискорюється глюконеогенез ‑ утворення глюкози з лактату, пірувату, амінокислот, жирних кислот і інших продуктів невуглеводного обміну. Прискорення глюконеогенезу при цукровому діабеті обумовлено відсутністю пригнічуючого впливу (супресії) інсуліну на ферменти, що забезпечують глюконеогенез у клітинах печінки і нирок: піруваткарбоксилаза, глюкозо-6-фосфатаза й ін.

Таким чином, при цукровому діабеті мають місце надлишкова продукція і недостатнє використання глюкози тканинами, унаслідок чого виникає гіперглікемія. (підвищення рівня глюкози в крові вище 5,55 ммоль/л). Вміст цукру в крові при важких формах може досягати 15-16 ммоль/л і вище. При цьому різко зростає осмотичний тиск крові, що веде до зневодення клітин організму. У зв’язку з дегідратацією глибоко порушуються функції центральної нервової системи.

Значення гіперглікемії в патогенезі захворювання подвійне. Вона відіграє адаптивну роль, тому що при ній гальмується розпад глікогену і частково підсилюється його синтез. При гіперглікемії глюкоза краще проникає в тканини і вони не зазнають різкого дефіциту вуглеводів. Гіперглікемія має і негативне значення. При ній підвищується концентрація глюко- і мукопротеїдів, що легко випадають у сполучній тканині, сприяючи утворенню гіаліну. Тому для цукрового діабету характерною є раннє ураження судин атеросклерозом. Атеросклеротичний процес захоплює коронарні судини серця (коронарна недостатність), судини нирок .

Порушення жирового обміну. При дефіциті інсуліну знижене утворення жиру з вуглеводів, у жировій тканині зменшений ресинтез триглицеридів з жирних кислот. Підсилюється ліполіз, що у нормі пригнічувався  інсуліном. При цьому підвищується вихід з жирової тканини неестерифікованих жирних кислот і знижується відкладення в ній жиру. Це веде до схуднення і підвищення змісту в крові неестерифікованих жирних кислот. Останні ресинтезуются в тригліцериди в печінці, створюючи передумову для її ожиріння. Ожиріння печінки не відбувається, якщо в підшлунковій залозі (у клітинах епітелію дрібних проток) не порушена продукція ліпокаїну, який більшість дослідників відносить до гормонів. Липокаїн стимулює дію ліпотропних харчових речовин (сир, баранина й ін.), багатих метіоніном. Метіонін є донатором метильних груп для холіну, що входить до складу лецитину. За допомогою останнього жир виводиться з печінки. Цукровий діабет, при якому є недостатність інсуліну без порушення продукції ліпокаину, називається острівковим. Ожиріння печінки при ньому не відбувається.

Якщо інсулінова недостатність сполучиться з недостатньою продукцією ліпокаїну, розвивається тотальний діабет. Він супроводжується ожирінням печінки. У мітохондріях печінкових клітин починають інтенсивно утворюватися кетонові тіла.

Кетонові тіла. До них відносяться ацетон, ацетооцтова і β-оксимасляна кислоти. У механізмі нагромадження кетонових тіл при цукровому діабеті мають значення багато факторів.

 Нормальна концентрація кетонових тіл у крові не перевищує 0,02 г/л (2,0 мг%) (по ацетону). При цукровому діабеті їхня концентрація зростає в багато разів (гіперкетонемія) і вони починають здійснювати токсичну дію. Ця дія зв’язана зі здатністю ацетону розчиняти жири. Кетонові тіла в токсичній концентрації інактивують інсулін, збільшуючи явища інсулінової недостатності. Вони викликають порушення функції клітин, пригнічення ферментів. Вони впливають на центральну нервову систему, обумовлюючи розвиток найтяжчого стану ‑ діабетичної коми. Для неї характерна втрата свідомості, частий пульс слабкого наповнення, зниження артеріального тиску, періодичне дихання. Діабетична кома супроводжується вираженим негазовим ацидозом. Лужні резерви плазми крові вичерпуються, ацидоз стає некомпенсованим, рН крові падає до 7,1—7,0  і нижче.

Кетонові тіла виводяться із сечею у вигляді натрієвих солей (кетонурія). При цьому зменшується концентрація натрію в крові, підвищується осмотичний тиск сечі, що сприяє поліурії.

При цукровому діабеті порушується холестериновий обмін. Надлишок ацетооцтової кислоти йде на утворення холестерину ‑ розвивається гіперхолестеринемія.

Порушення білкового обміну. Синтез білка при цукровому діабеті знижується, тому що  випадає або різко послабляється стимулюючий вплив інсуліну на ензиматичні системи цього синтезу, знижується рівень енергетичного обміну, що забезпечує синтез білка в здоровому організмі.

При недостатності інсуліну відбувається утворення вуглеводів з амінокислот і жиру (глюконеогенез). При цьому амінокислоти втрачають аміак, переходять у α-кетокислоти, що і йдуть на утворення вуглеводів. Аміак, що накопичується, знешкоджується за рахунок утворення сечовини, а також зв’язування його α -кетоглютаровою кислотою з утворенням глутамата. Зростає споживання α-кетоглютарової кислоти, при дефіциті якої знижується інтенсивність циклу Кребса. Недостатність циклу Кребса сприяє ще більшому нагромадженню ацетилкоензиму А і, отже, кетонових тіл.

У результаті порушення білкового обміну при діабеті гальмуються пластичні процеси, знижується вироблення антитіл, погіршується загоєння ран, знижується стійкість організму до інфекцій.

До найважливіших симптомів цукрового діабету належать:

· Гіперглікемія.  Підвищення концентрації цукру в крові понад 6,6 ммоль/л зв’язане, перш за все, із зниженням утилізації глюкози периферичними тканинами, зокрема м’язовою і жировою. Незалежно від типу цукрового діабету, зниження утилізації глюкози має мембраногенну природу. І в випадку інсулінопенії (ІЗЦД), і в випадку інсулінорезистентності (ІНЦД) страждає інсулінорецепторна взаємодія. Через це в мембрану клітин-мішеней не вбудовуються білки-трансміттери глюкози, і її проникнення в клітину обмежується. Зменшується використання глюкози на енергетичні потреби (у міоцитах) і сповільнюється ліпогенез – відкладання глюкози про запас у формі жирів (у жирових клітинах).

· Глюкозурія. У здорової людини глюкоза в сечі практично відсутня. За добу її виділяється не більше 1 г. При цукровому діабеті кількість екскреторної глюкози зростає в кілька разів. Пояснюється це тим, що швидкість її реабсорбції проксимальними канальцями нирок має верхню межу, яку називають тубулярним максимумом (350 мг/хв). Епітелій канальців може повністю реабсорбувати глюкозу з первинної сечі лише в тому випадку, якщо концентрація її у первинній сечі, а значить і в крові не перевищує 9 ммоль/л. Ця величина, яка також характеризує реабсорбційні можливості канальцевого епітелію, називається нирковим порогом. Якщо концентрація глюкози в крові перевищує нирковий поріг (9 ммоль/л), деяка кількість її екскретується з сечею.

·  Поліурія. Глюкоза – осмотично активна речовина. Зростання концентрації її у первинній сечі зумовлює підвищення осмотичного тиску первинної сечі, і вода виділяється назовні разом з осмотично активною глюкозою (осмотичний діурез). За добу хворий виділяє 3-4 л сечі, іноді – до 10 л.

·  Спрага – наслідок дегідратації, а також нагромадження у крові глюкози, сечовини і натрію

·  Втрата маси тіла спричинена втратою глюкози через нирки, а також розпадом білків і жирів у процесі глюконеогенезу

Ускладнення цукрового діабету

Кетоацидоз. При цукровому діабеті порушуються обидва механізми регуляції синтезу кетонових тіл – і на рівні b-клітин, і на рівні гепатоцитів. Стимуляція кетоновими тілами рецепторів b-клітин не приводить до збільшеного виходу інсуліну. В умовах інсулінопенії у мітохондрії гепатоцитів продовжують невпинно надходити жирні кислоти в необмеженій кількості. Печінка змушена продукувати кетонові тіла у таких кількостях, які значно перевищують можливості позапечінкових тканин їх утилізувати. В результаті концентрація кетонових тіл у крові досягає 20 ммоль/л і викликає загрозливий для життя метаболічний ацидоз. Він може закінчитися кетоацидотичною комою. Основними проявами її є втрата свідомості, патологічне дихання типу Куссмауля, зниження артеріального тиску.

В останні роки в хворих цукровим діабетом спостерігається кома, що розвивається при відсутності кетонових тіл, але при дуже високій гіперглікемії (до 50 ммоль/л і більше) і значному підвищенні в крові змісту натрію, сечовини і хлору. Усе це веде до гіперосмії і дегідратації. Кома одержала назву гіперосмолярної. Відсутність кетоацидозу зумовлюється збереженням залишкової секреції інсуліну, достатньої для нормалізації вуглеводного і водно-електролітного обміну.

Значно рідше при діабеті зустрічається лактатацидоз, коли концентрація молочної кислоти у крові перевищує 2 ммоль/л (при нормі 0,4-1,4 ммоль/л). Буває у хворих, лікованих бігуанідами, при гіпоксії, сепсисі, шоку.

Діабетичні ангіопатії. Для цукрового діабету характерне системне ураження кровоносних судин всіх калібрів. Виділяють окремо діабетичні ураження крупних і середніх судин (макроангіопатія) і ураження дрібних судин (мікроангіопатія).

Діабетичні макроангіопатії являють собою атеросклероз судин мозку, серця, нирок, ніг. Морфологічні зміни в судинах нічим не відрізняються від атеросклеротичних змін в осіб без цукрового діабету. Макроангіопатії частіше зустрічаються при ІНЦД. Нерідко атеросклеротичні ураження крупних судин виникають задовго до встановлення діагнозу цукрового діабету. Цьому сприяють фактори риску – базальна гіперінсулінемія, артеріальна гіпертензія, надлишкова маса тіла, а також деякі внутрішньосудинні зміни – підвищення в’язкості крові, висока осмолярність плазми, схильність тромбоцитів і еритроцитів до агрегації, сповільнення кровотоку.

Атеросклероз як ускладнення цукрового діабету має дві характерні особливості – ранній розвиток і поширеність на всі судини. У хворих на діабет атеросклероз розвивається на 10-15 років раніше, ніж у хворих без діабету. Діабет прискорює розвиток атеросклерозу кількома шляхами:

1. В умовах інсулінової недостатності збільшується продукція гормону росту, внаслідок чого стимулюється проліферація гладеньком’язових клітин.

2. Пошкодження ендотелію і підвищений синтез тромбоксану А₂ сприяють адгезії і агрегації тромбоцитів і виділенню мітогену (тромбоцитарного фактора росту), який також стимулює проліферацію гладеньком’язових волокон.

3. При діабеті порушується співвідношення між ліпопротеїдами крові, а саме – зростає вміст атерогенних ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) і зменшується вміст антиатерогенних ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ). Дисліпопротеїдемія вважається головною патогенетичною ланкою атеросклерозу при цукровому діабеті.

Атеросклероз у хворих на діабет захоплює практично всі великі і середні судини. Перше місце посідають ураження коронарних судин, наслідком яких є ішемічна хвороба серця. Вона зустрічається частіше, ніж в осіб без діабету, настає в більш ранньому віці і протікає важче. Атеросклероз нижніх кінцівок – найчастіший прояв діабетичної макроангіопатії. До ранніх симптомів її належить переміжна кульгавість. Якщо облітерація судин прогресує, біль стає постійним. З’являються трофічні розлади, які можуть завершитися гангреною.

Атеросклероз як ускладнення цукрового діабету

 

Серцева недостатність як приклад наслідку атеросклеротичного ураження коронарних артерій при цукровому діабеті

 

Діабетичні мікроангіопатії розвиваються в дрібних судинах – артеріолах, капілярах, венулах. Провідну роль у патогенезі мікроангіопатій надають хронічній гіперглікемії. В цих умовах глюкоза проникає в стінку судин і з’єднується з білками базальної мембрани, утворюючи глікопротеїди. Одночасно відбувається активація сорбітолового шляху обміну глюкози з надмірним утворенням цього спирту. Нагромадження глікопротеїдів і сорбітолу в стінках судин веде до їх набряку, порушення проникливості і гіпоксії тканин.

Мікроангіопатії клінічно проявляються у вигляді діабетичної ретинопатії і діабетичної нефропатії.

Ретинопатією називають ураження судин сітківки ока. Морфологічно вона проявляється характерними змінами в сітківці – артеріосклерозом, розширенням і деформацією вен, аневризматичним розширенням капілярів. Ці зміни завершуються крововиливами в очне дно, новоутворенням капілярів з проростанням їх у скловидне тіло, проліферацією сполучної тканини.

Ретинопатія у хворого на цукровий діабет

 

Діабетична нефропатія – специфічне ураження ниркових клубочків, яке закінчується гломерулосклерозом і хронічною нирковою недостатністю. Клінічні симптоми – протеїнурія, гіпопротеїнемія, гіперліпідемія, гіперазотемія, набряки, артеріальна гіпертензія. Через 3-4 роки після появи гіперазотемії ниркова недостатність переходить у свою термінальну стадію – уремію. Вона стає причиною смерті 50 % хворих на цукровий діабет.

 

Нефропатія у хворого на цукровий діабет

 

 Діабетичні нейропатії. Дуже частим ускладненням цукрового діабету є ураження периферичних нервів – чутливих, рухових, вегетативних. Основою цих порушень вважається демієлінізація нервових волокон, пригнічення синтезу внутрішньонейронних білків, сповільнення аксоплазматичного току, пригнічення активності фактора росту нервів. Це ускладнення найчастіше проявляється у формі дистальної симетричної сенсомоторної поліневропатії, яка захоплює насамперед обидві нижні кінцівки, але в половині випадків – і обидві верхні. Супроводжується болями, втратою чутливості, парестезіями, судомами м’язів гомілок і стоп. У деяких хворих розвиваються трофічні розлади шкіри, волосся, нігтів, іноді утворюються виразки з наступним некрозом і втратою кінцівки.

 

Деформація за типом кінської стопи на тлі діабетичної полінейропатії

 

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЙ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ

 

 

Гіпофункція щитовидної залози.

Етіологічними факторами розвитку гіпотиреозу в людей є вроджені дефекти біосинтезу тиреоїдних гормонів, вроджена гіпоплазія або аплазія щитовидної залози, аутоімунні і інфекційні запальні процеси в залозі, видалення великої кількості залозистого епітелію при хірургічних утручаннях, ушкодження залози тиреостатичними препаратами, радіоактивним йодом унаслідок перевищення припустимих лікувальних доз, радіоактивного зараження місцевості й ін. Найбільш частою причиною гіпотиреозу є недостатнє надходження в організм йоду і, можливо, кобальту.

При важкому ступені недостатності щитовидної залози, уродженої або виниклої в ранньому дитинстві, розвивається кретинізм, у дорослих людей ‑ мікседема (гіпотиреоз, що супроводжується слизистим набряком).

Мікседема у пацієнтки з гіпотиреозом

Вигляд пацієнта з кретинізмом

 

Характерні для гіпотиреозу порушення вищої нервової діяльності, трофіки, водно-електролітного, білкового і жирового обмінів, росту і статевого розвитку, терморегуляції й інших функцій життєдіяльності організму при кретинізмі досягають крайнього ступеня.

Для мікседеми типовими є зниження обміну речовин, ожиріння, малорухомість, зниження температури тіла.

У результаті посиленої гідратації шкіри і підшкірної клітковини і надлишкового нагромадження в них гідрофільних слизистих речовин обличчя стає одутлим, з бідною мімікою, стовщеним носом і губами. Відзначаються ламкість нігтів, випадання волосся й інші трофічні порушення.

Статева функція поступово згасає, знижується інтелект, притупляється пам’ять, з’являються апатія, сонливість, а в пізньому періоді хвороби ‑ слабоумство.

Збільшення щитовидної залози при недостатності йоду відомо за назвою ендемічний зоб.

Це захворювання поширене в Альпах, Карпатах, Гімалаях, Андах і інших гірських районах земної кулі, де в ґрунті і воді недостатній вміст йоду. Дефіцит йоду обумовлює зниження синтезу тироксину і трийодтироніну, унаслідок чого в гіпофізі підсилюється вироблення тиротропіна. Це у свою чергу викликає гіперплазію щитовидної залози, маса якої іноді досягає декількох кілограмів.

Гіперфункція щитовидної залози. Підвищення продукції тиреоїдних гормонів (гіпертиреоз), ослаблення міцності зв’язку тироксину з тироксинзв’язуючим глобуліном, порушення метаболізму гормонів щитовидної залози або підвищення чутливості тканин-мішеней до їхньої дії ведуть до розвитку тиреотоксикозу.

Найбільш частим проявом його є дифузний токсичний зоб (базедова хвороба).

Збільшення щитовидної залози у пацієнтки з гіпертиреозом

 

Базедова хвороба характеризується типовим симптомокомплексом: збільшенням щитовидної залози, витрішкуватістю, підвищенням основного обміну, посиленням теплопродукції, тахікардією, тремтінням пальців рук, підвищенням психічної збудливості. Ці і багато інших патологічних явищ обумовлені токсичною дією надлишкової кількості тироксину і трийодтироніну.

Екзофтальм у пацієнтки з гіпертиреозом

Очні симптоми у пацієнтки з гіпертиреозом

 

Найважливішим етіологічним фактором тиреотоксикозу в людини є психічна травма.  Факторами, що сприяють виникненню захворювання, служать інфекція, переохолодження, а також фізіологічні коливання функціональної активності залози, зв’язані з менструальним циклом.

Уявлення про гіперпродукцію тиротропіну як ведучу патогенетичну ланку базедової хвороби в даний час піддані перегляду. Основне значення надають порушенню імунологічних процесів і збільшенню чутливості адренорецепторів до катехоламінів. У крові хворих присутній довгостроково діючий стимулятор щитовидної залози (LATS)^[1]—імуноглобулін типу Ig. У патогенезі тиреотоксикозу і його ускладнень мають значення також циркулюючі з кров’ю антитіла до білків головного мозку, рецепторів тиреотропіну й інших антигенів. Витрішкуватість викликається екзофтальмічним фактором, що має гіпофізарне походження і подібний по ряду ознак з тиротропіном. Ці фактори продовжують діяти і після хірургічного лікування базедової хвороби і можуть стати причиною посттиреотоксичної енцефалоофтальмопатії або гіпертонії.

При надлишку тироксину і трийодтироніну відбувається збільшення числа мітохондрій у клітині, їхнє набрякання (“хвороба мітохондрій”), підвищення активності окисних ферментів (сукцинатдегідрогенази, цитохромоксидази, глицерофосфатдегідрогенази). Точка зору, що підвищення температури тіла в хворих з тиреотоксикозом є наслідком роз’єднання окисного фосфорилювания, не одержала підтвердження. Глибока перебудова метаболізму клітини робить її більш чуттєвої до ефектів катехоламінів.

Негативний азотний баланс при тиреотоксикозі свідчить про переважання катаболізму білків. Унаслідок посиленого розпаду глікогену в печінці і м’язовій тканині відзначається гіперглікемія. Утилізація глюкози тканинами прискорена, активність гексокінази підвищена.

Надлишок тиреоїдних гормонів гальмує перехід вуглеводів у жири, прискорює розпад холестерину і його утилізацію в тканинах, інтенсифікує окислювання жирів у печінці, а також підвищує чутливість жирової тканини до ліполітичної дії адреналіну. Наслідком перерахованих змін є посилена мобілізація жиру з депо, що пояснює похуданню хворих на тиреотоксикоз, гіпохолестеринемія і гіперкетонемія.

Тиреоїдні гормони порушують метаболізм серцевого м’яза. Виявляються дистрофічні зміни в міокарді, порушення передсердно-шлуночкової провідності, перевантаження лівого шлуночка. Порушується енергетичне і пластичне забезпечення серцевої діяльності. “Тиреотоксичне” серце неадекватно реагує на холінергічні і адренергічні впливи.

Основними методими діагностики захворювань щитовидної залози є: визначення рівня тиреоїдних гормонів і тиреотропного гормону у сироватці крові, визначення основного обміну, ультразвукове дослідження щитовидної залози.